腫瘤免疫治療是通過干預機體免疫系統，恢復機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到控制或清除腫瘤細胞的治療效果。阻斷程序性死亡受體-1/程序性死亡受體配體-1/細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4的免疫檢查點抑制劑療法是最常用的腫瘤免疫療法之一，療效好且應用廣泛，但這些藥物會引起葡萄膜炎、自身免疫性視網膜病變和鞏膜炎等免疫相關的眼部并發癥，其成為眼部炎癥的一種新病因。眼科醫師掌握這些疾病的臨床特點有助于及時診斷，同時與腫瘤醫師密切配合，根據患者原發腫瘤情況、生存預后、眼部免疫治療相關不良反應嚴重程度、視力預后來綜合判斷，制定最優治療方案，從而挽救患者的視力，提高生存質量。
引用本文： 陳玲, 馬怡嫻, 王維, 徐格致. 重視腫瘤免疫治療相關眼底并發癥的診斷與治療. 中華眼底病雜志, 2022, 38(5): 341-345. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220311-00130 復制
腫瘤免疫治療是通過干預機體免疫系統，恢復機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到控制或清除腫瘤細胞的治療效果，包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）療法、以嵌合抗原受體T細胞免疫療法為代表的過繼細胞免疫療法和腫瘤疫苗[1]。隨著ICIs的不斷發展以及它們在多種難治性腫瘤中表現出的顯著療效，免疫治療在惡性腫瘤治療領域得到了越來越廣泛的應用。免疫檢查點，即負向免疫調節因子，是表達在免疫細胞上的免疫抑制因子，目前研究較多的包括程序性死亡受體（PD）-1、PD-1配體（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）[2]。這些免疫檢查點通過傳遞抑制性信號，在維持自身耐受、抑制自身免疫以及調節T細胞活化方面發揮著重要作用[2-3]。而腫瘤細胞，則通過高表達免疫檢查點的配體（如非小肺癌細胞高表達PD-L1[4]），異常激活免疫檢查點，抑制免疫系統對腫瘤細胞的監視（immune surveillance），從而實現免疫逃逸[5]。由此可見，免疫檢查點介導的負向調節通路在腫瘤免疫逃逸中發揮了重要的作用。而腫瘤免疫療法，就是利用免疫檢查點的抑制劑來阻斷上述負向調節通路，從而激活T細胞，增強后者的抗腫瘤活性[5]。目前常用的獲美國食品與藥品管理局批準用于惡性腫瘤治療的ICIs包括PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab，商品名Opdivo）、帕姆單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）以及PD-L1抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab，商品名Tecentriq）和CTLA-4抑制劑伊匹單抗（ipilimumab，商品名Yervoy）[6]。基于它們的抗腫瘤效應，這些藥物被越來越多地用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等[7-10]，已成為最重要的腫瘤干預手段之一。
隨著腫瘤免疫治療的廣泛應用，免疫治療相關不良反應（irAEs）也成為了一個研究熱點。這些不良反應涉及全身多種器官，包括肺、肝臟、心臟、消化系統、內分泌系統、皮膚和眼等[3]。雖然發生的具體機制不明，但很可能與免疫系統的過度激活有關。癌癥患者接受ICIs治療后，其激活的免疫系統不僅提高了針對腫瘤抗原的免疫應答，同時也啟動了針對正常器官/組織的免疫攻擊[11]。這也解釋了大部分不良反應可以通過停藥、口服糖皮質激素或加用免疫抑制劑來緩解。另外，雖然同為負向免疫調節因子，CTLA-4和PD-1在免疫反應中發揮作用的位置和時間點不同，因此相關免疫抑制劑引起不良反應的頻次和嚴重程度也有所不同。CTLA-4在免疫反應早期階段抑制T細胞活動，導致Treg細胞功能受損，而PD-1/PD-L1主要在免疫反應效應階段發生作用，也可以產生自身免疫性抗體[12-13]。因此與PD-1/PD-L1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑所致的相關不良反應發生頻次和嚴重程度更高[14-15]。
在ICIs治療相關不良反應中，眼部并發癥需要引起足夠的重視。眾所周知，眼球是一個免疫豁免器官，它的這一特性在保持其正常結構與功能、維持視力方面至關重要。目前認為，眼部免疫豁免的存在基于多種機制，包括缺少淋巴管、主要組織相容性復合體分子的低表達以及一些特殊免疫相關因子的表達（如PD-L1）等[16]。正常情況下，這些機制共同作用，達到保護眼組織使其免受免疫反應損傷的目的。然而，在接受免疫治療的惡性腫瘤患者中，ICIs的應用使眼部的免疫豁免被打破，導致一系列眼部irAEs的發生。報道最多的有干眼、葡萄膜炎、結膜炎和淺層鞏膜炎等[17-19]。眼部irAEs的類型多樣，除了上述疾病外，還有角膜移植排斥反應[20]、眼肌麻痹[21]、眼瞼炎、眼眶炎癥、脈絡膜新生血管及視神經水腫等[22]。眼部irAEs可與其他全身并發癥同時存在[23]。全面了解這些并發癥的類型、臨床表現、治療和預后是抗腫瘤免疫治療重要的一環。這些眼部irAEs雖然不像其他嚴重系統性并發癥那樣直接危及生命，但如果處理不及時，可能嚴重損害視力，進而影響患者的生活質量以及對抗腫瘤藥物的依從性。因此，全面認識免疫相關眼部并發癥對于抗腫瘤免疫治療有重要意義。
1 葡萄膜炎
葡萄膜炎是ICIs引起的最常見的眼部irAEs之一，發生率約為1.0% （0.3%～4.3 %）[3]。CTLA-4單抗引起葡萄膜炎的幾率明顯高于PD-1/PD-L1抑制劑，當兩者聯合治療時抗腫瘤效果更強，但并發葡萄膜炎的發生率可高達6%[24-25]。免疫相關葡萄膜炎一般在免疫治療開始后6個月內（4～380 d，中位數63 d）出現視覺癥狀，包括眼紅、眼痛、閃光感、眼前黑影及視力模糊等。眼部多表現為輕中度的炎癥，其病程也相對較短（5～67 d，中位數20 d），幾乎所有患者雙眼受累[26]。葡萄膜炎的類型大多為前葡萄膜炎或全葡萄膜炎，少部分為后葡萄膜炎，極少單獨表現為中間葡萄膜炎[27]。在表現為全葡萄膜炎的患者中，約35%為類似Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征的表現[27]。值得注意的是，Sun等[26]發現在診斷為免疫治療相關葡萄膜炎的惡性腫瘤患者中，原發病為黑色素瘤的比例遠高于其他腫瘤，這可能與惡性黑色素瘤細胞和脈絡膜黑素細胞上相似抗原位點引起的免疫交叉反應有關[28-29]。
美國國家腫瘤研究所根據irAEs的嚴重程度制定了分級標準（CTCAE）[30]。根據這一標準，腫瘤免疫治療相關葡萄膜炎可分為4級：1級為少量前房細胞的前葡萄膜炎；2級為具有1～2+前房細胞的前葡萄膜炎；3級為具有3+以上前房細胞的前葡萄膜炎或中間/后/全葡萄膜炎；4級為受累眼的視力降到20/200以下。這一標準主要是用來評估免疫治療相關葡萄膜炎的嚴重程度，以及是否需要暫時或永久停用ICIs。在以往所報道的相關病例中，約一半在治療葡萄膜炎的同時停止或暫緩了ICIs治療[27]。
ICIs相關葡萄膜炎的一線治療為皮質類固醇激素治療，給藥方式包括滴眼液、局部注射和全身給藥。對于前葡萄膜炎的患者，皮質類固醇激素滴眼液可作為單一用藥。對于全葡萄膜炎的患者，可全身給藥，最常用的方法為口服醋酸潑尼松片，也可靜脈注射甲潑尼龍。美國臨床腫瘤學會（ASCO）根據irAEs的嚴重程度給出不同的治療指南[31]：當irAEs等級為1級時建議繼續ICIs治療；CTCAE 2級時建議暫停ICIs，盡早轉診到眼科，并給予局部糖皮質激素（以下簡稱為激素）和睫狀肌麻痹劑治療；當炎癥降到1級時可重新開始ICIs治療；CTCAE 3～4級時需停止ICIs治療，緊急轉診到眼科，并給予局部激素治療和系統性激素治療（潑尼松1 mg/kg）。建議系統性激素用藥4～6周后逐漸減量。對于嚴重的并對傳統治療效果欠佳的患者，可以使用生物制劑英夫利西單抗。值得注意的是，ASCO給出的治療指南為腫瘤科醫師治療眼部irAEs提供了依據，但針對該病，眼科學術界并未給出詳細的治療指南。以往的病例報道和我們團隊的治療經驗提示，對于CTCAE 3級的后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者，單純玻璃體腔植入地塞米松緩釋劑可以取得很好的治療效果，且不影響ICIs繼續治療，多數患者并不需要使用系統性激素治療[32]。當然權威的治療指南還需要后續開展前瞻性研究來提供循證醫學的證據。
總體而言，免疫治療相關葡萄膜炎對激素治療反應敏感，包括一些病情較重的患者。大多數免疫治療相關葡萄膜炎患者的視力預后較好，但仍然需要重視并及時治療。Dow等[27]總結了文獻報道的126例免疫治療相關葡萄膜炎患者的臨床資料，發現16.5%的患者在就診時最佳矯正視力（BCVA）為0.1或更低，經治療后，仍有11.5%的患者最終視力≤0.1。另外值得注意的是，一部分患者在重啟抗腫瘤免疫治療后可能出現葡萄膜炎復發[11, 27]。對于復發性后葡萄膜炎，激素治療仍然有效，可以選擇玻璃體腔植入地塞米松緩釋劑治療。
2 自身免疫性視網膜病變（AIR）
抗腫瘤免疫治療也可以引起視網膜的不良反應，即AIR。AIR是機體對視網膜抗原的免疫交叉反應，也可以是副腫瘤綜合征的一種表現，主要包括與肺癌密切相關的腫瘤相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關視網膜病變（MAR）[33-34]。腫瘤免疫治療相關AIR多數在免疫治療開始后短期內出現（1周～2年，中位數7.5周），在大部分患者中可檢測到抗視網膜的抗體，但由于非AIR的患者中也可檢測到抗視網膜的抗體，所以檢測結果需要與臨床表現相結合，對病情進行綜合判斷[35-36]。AIR的臨床表現多樣，有些僅表現為視網膜電圖b波降低或消失，或光相干斷層掃描檢查顯示有光感受器細胞層的破壞，也有些患者表現為嚴重的視野缺失和視神經受累[37]。對于在接受ICIs治療中發生AIR的腫瘤患者，很難與CAR或MAR相鑒別。以下幾點幫助鑒別：（1）視網膜病變進展的快慢。ICIs相關AIR相對起病急，進展快[38]。（2）視網膜病變是否在免疫治療后發生。（3）是否同時存在其他irAEs。（4）停止ICIs治療后，病情是否好轉或穩定。
AIR的早期診斷和治療非常重要，因為免疫反應引起的光感受器細胞損傷是不可逆的，在病變早期進行治療可以防止嚴重的視功能損傷。在腫瘤免疫治療前進行眼部篩查也有利于鑒別和盡早發現AIR。若接受免疫治療的患者出現視力下降等癥狀但無眼前節和眼底改變，需行視網膜電圖和（或）視野檢查以及實驗室檢查以排除AIR的可能。對于腫瘤免疫治療相關AIR的治療方案尚無指南，是否需要全身激素治療以及療效如何都不確定。但我們的經驗和文獻結果均提示早期行玻璃體腔注射地塞米松緩釋劑可有效控制病情的進展，改善部分視功能[39]。AIR的預后取決于疾病的階段，早發現早治療有助于獲得良好的視力預后。在腫瘤免疫治療過程中出現AIR，是繼續腫瘤免疫治療的相對禁忌癥，是否應該停用免疫治療藥物還需要更多的病例和研究來驗證，目前還是要結合患者全身腫瘤情況、AIR嚴重程度和視力損傷程度來綜合判斷。
另外，也有患者在ICIs治療后出現急性滲出性多形性卵黃狀黃斑病變（AEPVM）[40]。AEPVM是機體對視網膜色素上皮細胞抗原的交叉免疫反應，也可以是副腫瘤的一種表現。早期可表現為視網膜神經上皮脫離、光感受器層的強反射帶、Arden比例降低，后期出現卵黃樣病變[41]。AEPVM有自限性，視力預后較好，通常不需要局部或系統激素治療，漿液性視網膜脫離可自行消退，但晚期卵黃樣病變可持續存在[42]。出現在ICIs治療后的AEPVM可能與藥物引起的免疫反應有關，也可能是副腫瘤的一種表現，或者是兩種因素并存。針對出現該并發癥的患者，是否需要停用ICIs治療還沒有足夠的證據支持。
3 鞏膜炎
鞏膜炎（包括表層鞏膜炎）是臨床較少見但十分重要的自身免疫性眼部irAEs，發生率＜1%。表層鞏膜炎一般對人工淚液和激素類滴眼液反應良好[22, 31]。但對于少數患者或合并其他系統嚴重不良反應時，需給予全身激素治療[43]。此外，表層鞏膜炎也可能同時和其他眼部不良反應在同一患者中出現。Henderson和Thomas[44]報道了1例轉移性黑色素瘤患者在接受3次CTLA-4單抗治療后出現了表層鞏膜炎，經局部應用激素型滴眼液后，其結膜充血和水腫消退，但隨后3周內出現了眼肌麻痹、眼球突出和眼眶周圍水腫，診斷為眼眶炎癥綜合征，以上癥狀在給予口服激素并停止CTLA-4單抗治療后消失。鞏膜炎的發生率低，但可危及視力，系統性激素治療可取得較好的療效和預后。
根據CTCAE分級標準，鞏膜炎的嚴重程度分為4級[30]：1級，輕度表層鞏膜病變不伴有視力下降；2級，伴有中度視力下降（BCVA為20/40或更好，或視力下降少于3行）；3級，伴有明顯的視力下降（BCVA低于20/40，或視力下降超過3行，但BCVA在20/200以上）；4級，受累眼視力降到20/200以下。ASCO根據鞏膜炎/表層鞏膜炎的嚴重程度給出不同的治療指南[31]：當irAEs等級為1級時建議繼續ICIs治療，給予人工淚液；CTCAE 2級時建議暫停ICIs，盡早轉診到眼科，并給予局部和系統性激素治療；當炎癥降到1級時可重新開始ICIs治療；CTCAE 3～4級時需停止ICIs治療，緊急轉診到眼科，并給予局部和系統性激素治療。
4 ICIs相關眼底并發癥治療中的問題與挑戰
在治療ICIs相關的眼部并發癥中，存在很多問題和挑戰，如給予系統性激素是否會降低ICIs的療效以及是否會影響腫瘤的整體預后、治療眼部并發癥時是否需要停用ICIs、重新啟動ICIs治療后是否會出現眼部并發癥的復發等等。眼科醫師在處理這些眼部irAEs時需要與腫瘤科醫生密切配合，評估患者的全身腫瘤情況和眼部并發癥的嚴重程度，共同探索最適合的治療方案。
IrAEs的發生與ICIs的抗腫瘤療效之間是否存在正相關性，仍然存在爭議。一般認為，irAEs的發生與否并不能作為預測腫瘤免疫治療療效的依據[45]。但有些不良反應，如皮膚白癜風、VKH綜合征，與機體對免疫治療的強應答顯著相關。所以，與皮膚白癜風一樣，類VKH樣葡萄膜炎可視作機體對免疫治療應答的標志。包括VKH樣葡萄膜炎在內，所有可疑的眼部irAEs都需要由眼科醫生進行專業評估后制定治療方案，根據患者情況及時應用激素治療。大多數irAEs對激素治療反應良好，小部分患者需要加用免疫抑制劑。
全身應用激素和（或）免疫抑制劑是否會減輕ICIs的抗腫瘤效應，目前尚無定論。多數回顧性研究結果顯示，曾使用全身免疫抑制劑治療的腫瘤患者，其預后與未使用免疫抑制劑者無明顯差異，這一結論也與動物實驗結果相一致，即激素對初始CD8+T細胞有顯著抑制作用，但不影響腫瘤特異性CD8+T細胞介導的腫瘤消退[46]。但也有個案報道得到與之相反的結論。不同的結果可能與選用的免疫抑制劑類型、用量以及使用的時間長度有關。
治療眼部irAEs時是否應該停用ICIs也值得探討。Mayo臨床中心評估了10年間經腫瘤免疫治療并發生眼部并發癥的癌癥患者，92%的患者在治療irAEs時不需要停用ICIs[22]。值得注意的是，在接受腫瘤免疫治療并發生眼部并發癥的腫瘤患者中，超過一半同時合并有眼外的藥物副作用，所以是否需要停用ICIs應該首先評估全身副作用的嚴重程度，綜合患者原發病情況以及眼部不良反應與其他全身irAEs嚴重情況，由眼科與腫瘤科醫生協同評估給出是否停藥的建議。
隨著近幾年ICIs在腫瘤患者的應用，其相關的眼部并發癥成為眼部炎癥的一種新病因，掌握這些疾病的臨床特點有助于早診斷、早治療。這類眼部炎癥的治療有其獨特的特點和挑戰，需要眼科醫師和腫瘤醫師的密切配合，根據患者原發腫瘤情況、生存預后、眼部irAEs嚴重程度、視力預后來綜合判斷，制定最優治療方案。
腫瘤免疫治療是通過干預機體免疫系統，恢復機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到控制或清除腫瘤細胞的治療效果，包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）療法、以嵌合抗原受體T細胞免疫療法為代表的過繼細胞免疫療法和腫瘤疫苗[1]。隨著ICIs的不斷發展以及它們在多種難治性腫瘤中表現出的顯著療效，免疫治療在惡性腫瘤治療領域得到了越來越廣泛的應用。免疫檢查點，即負向免疫調節因子，是表達在免疫細胞上的免疫抑制因子，目前研究較多的包括程序性死亡受體（PD）-1、PD-1配體（PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）[2]。這些免疫檢查點通過傳遞抑制性信號，在維持自身耐受、抑制自身免疫以及調節T細胞活化方面發揮著重要作用[2-3]。而腫瘤細胞，則通過高表達免疫檢查點的配體（如非小肺癌細胞高表達PD-L1[4]），異常激活免疫檢查點，抑制免疫系統對腫瘤細胞的監視（immune surveillance），從而實現免疫逃逸[5]。由此可見，免疫檢查點介導的負向調節通路在腫瘤免疫逃逸中發揮了重要的作用。而腫瘤免疫療法，就是利用免疫檢查點的抑制劑來阻斷上述負向調節通路，從而激活T細胞，增強后者的抗腫瘤活性[5]。目前常用的獲美國食品與藥品管理局批準用于惡性腫瘤治療的ICIs包括PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab，商品名Opdivo）、帕姆單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）以及PD-L1抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab，商品名Tecentriq）和CTLA-4抑制劑伊匹單抗（ipilimumab，商品名Yervoy）[6]。基于它們的抗腫瘤效應，這些藥物被越來越多地用于治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等[7-10]，已成為最重要的腫瘤干預手段之一。
隨著腫瘤免疫治療的廣泛應用，免疫治療相關不良反應（irAEs）也成為了一個研究熱點。這些不良反應涉及全身多種器官，包括肺、肝臟、心臟、消化系統、內分泌系統、皮膚和眼等[3]。雖然發生的具體機制不明，但很可能與免疫系統的過度激活有關。癌癥患者接受ICIs治療后，其激活的免疫系統不僅提高了針對腫瘤抗原的免疫應答，同時也啟動了針對正常器官/組織的免疫攻擊[11]。這也解釋了大部分不良反應可以通過停藥、口服糖皮質激素或加用免疫抑制劑來緩解。另外，雖然同為負向免疫調節因子，CTLA-4和PD-1在免疫反應中發揮作用的位置和時間點不同，因此相關免疫抑制劑引起不良反應的頻次和嚴重程度也有所不同。CTLA-4在免疫反應早期階段抑制T細胞活動，導致Treg細胞功能受損，而PD-1/PD-L1主要在免疫反應效應階段發生作用，也可以產生自身免疫性抗體[12-13]。因此與PD-1/PD-L1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑所致的相關不良反應發生頻次和嚴重程度更高[14-15]。
在ICIs治療相關不良反應中，眼部并發癥需要引起足夠的重視。眾所周知，眼球是一個免疫豁免器官，它的這一特性在保持其正常結構與功能、維持視力方面至關重要。目前認為，眼部免疫豁免的存在基于多種機制，包括缺少淋巴管、主要組織相容性復合體分子的低表達以及一些特殊免疫相關因子的表達（如PD-L1）等[16]。正常情況下，這些機制共同作用，達到保護眼組織使其免受免疫反應損傷的目的。然而，在接受免疫治療的惡性腫瘤患者中，ICIs的應用使眼部的免疫豁免被打破，導致一系列眼部irAEs的發生。報道最多的有干眼、葡萄膜炎、結膜炎和淺層鞏膜炎等[17-19]。眼部irAEs的類型多樣，除了上述疾病外，還有角膜移植排斥反應[20]、眼肌麻痹[21]、眼瞼炎、眼眶炎癥、脈絡膜新生血管及視神經水腫等[22]。眼部irAEs可與其他全身并發癥同時存在[23]。全面了解這些并發癥的類型、臨床表現、治療和預后是抗腫瘤免疫治療重要的一環。這些眼部irAEs雖然不像其他嚴重系統性并發癥那樣直接危及生命，但如果處理不及時，可能嚴重損害視力，進而影響患者的生活質量以及對抗腫瘤藥物的依從性。因此，全面認識免疫相關眼部并發癥對于抗腫瘤免疫治療有重要意義。
1 葡萄膜炎
葡萄膜炎是ICIs引起的最常見的眼部irAEs之一，發生率約為1.0% （0.3%～4.3 %）[3]。CTLA-4單抗引起葡萄膜炎的幾率明顯高于PD-1/PD-L1抑制劑，當兩者聯合治療時抗腫瘤效果更強，但并發葡萄膜炎的發生率可高達6%[24-25]。免疫相關葡萄膜炎一般在免疫治療開始后6個月內（4～380 d，中位數63 d）出現視覺癥狀，包括眼紅、眼痛、閃光感、眼前黑影及視力模糊等。眼部多表現為輕中度的炎癥，其病程也相對較短（5～67 d，中位數20 d），幾乎所有患者雙眼受累[26]。葡萄膜炎的類型大多為前葡萄膜炎或全葡萄膜炎，少部分為后葡萄膜炎，極少單獨表現為中間葡萄膜炎[27]。在表現為全葡萄膜炎的患者中，約35%為類似Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征的表現[27]。值得注意的是，Sun等[26]發現在診斷為免疫治療相關葡萄膜炎的惡性腫瘤患者中，原發病為黑色素瘤的比例遠高于其他腫瘤，這可能與惡性黑色素瘤細胞和脈絡膜黑素細胞上相似抗原位點引起的免疫交叉反應有關[28-29]。
美國國家腫瘤研究所根據irAEs的嚴重程度制定了分級標準（CTCAE）[30]。根據這一標準，腫瘤免疫治療相關葡萄膜炎可分為4級：1級為少量前房細胞的前葡萄膜炎；2級為具有1～2+前房細胞的前葡萄膜炎；3級為具有3+以上前房細胞的前葡萄膜炎或中間/后/全葡萄膜炎；4級為受累眼的視力降到20/200以下。這一標準主要是用來評估免疫治療相關葡萄膜炎的嚴重程度，以及是否需要暫時或永久停用ICIs。在以往所報道的相關病例中，約一半在治療葡萄膜炎的同時停止或暫緩了ICIs治療[27]。
ICIs相關葡萄膜炎的一線治療為皮質類固醇激素治療，給藥方式包括滴眼液、局部注射和全身給藥。對于前葡萄膜炎的患者，皮質類固醇激素滴眼液可作為單一用藥。對于全葡萄膜炎的患者，可全身給藥，最常用的方法為口服醋酸潑尼松片，也可靜脈注射甲潑尼龍。美國臨床腫瘤學會（ASCO）根據irAEs的嚴重程度給出不同的治療指南[31]：當irAEs等級為1級時建議繼續ICIs治療；CTCAE 2級時建議暫停ICIs，盡早轉診到眼科，并給予局部糖皮質激素（以下簡稱為激素）和睫狀肌麻痹劑治療；當炎癥降到1級時可重新開始ICIs治療；CTCAE 3～4級時需停止ICIs治療，緊急轉診到眼科，并給予局部激素治療和系統性激素治療（潑尼松1 mg/kg）。建議系統性激素用藥4～6周后逐漸減量。對于嚴重的并對傳統治療效果欠佳的患者，可以使用生物制劑英夫利西單抗。值得注意的是，ASCO給出的治療指南為腫瘤科醫師治療眼部irAEs提供了依據，但針對該病，眼科學術界并未給出詳細的治療指南。以往的病例報道和我們團隊的治療經驗提示，對于CTCAE 3級的后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者，單純玻璃體腔植入地塞米松緩釋劑可以取得很好的治療效果，且不影響ICIs繼續治療，多數患者并不需要使用系統性激素治療[32]。當然權威的治療指南還需要后續開展前瞻性研究來提供循證醫學的證據。
總體而言，免疫治療相關葡萄膜炎對激素治療反應敏感，包括一些病情較重的患者。大多數免疫治療相關葡萄膜炎患者的視力預后較好，但仍然需要重視并及時治療。Dow等[27]總結了文獻報道的126例免疫治療相關葡萄膜炎患者的臨床資料，發現16.5%的患者在就診時最佳矯正視力（BCVA）為0.1或更低，經治療后，仍有11.5%的患者最終視力≤0.1。另外值得注意的是，一部分患者在重啟抗腫瘤免疫治療后可能出現葡萄膜炎復發[11, 27]。對于復發性后葡萄膜炎，激素治療仍然有效，可以選擇玻璃體腔植入地塞米松緩釋劑治療。
2 自身免疫性視網膜病變（AIR）
抗腫瘤免疫治療也可以引起視網膜的不良反應，即AIR。AIR是機體對視網膜抗原的免疫交叉反應，也可以是副腫瘤綜合征的一種表現，主要包括與肺癌密切相關的腫瘤相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關視網膜病變（MAR）[33-34]。腫瘤免疫治療相關AIR多數在免疫治療開始后短期內出現（1周～2年，中位數7.5周），在大部分患者中可檢測到抗視網膜的抗體，但由于非AIR的患者中也可檢測到抗視網膜的抗體，所以檢測結果需要與臨床表現相結合，對病情進行綜合判斷[35-36]。AIR的臨床表現多樣，有些僅表現為視網膜電圖b波降低或消失，或光相干斷層掃描檢查顯示有光感受器細胞層的破壞，也有些患者表現為嚴重的視野缺失和視神經受累[37]。對于在接受ICIs治療中發生AIR的腫瘤患者，很難與CAR或MAR相鑒別。以下幾點幫助鑒別：（1）視網膜病變進展的快慢。ICIs相關AIR相對起病急，進展快[38]。（2）視網膜病變是否在免疫治療后發生。（3）是否同時存在其他irAEs。（4）停止ICIs治療后，病情是否好轉或穩定。
AIR的早期診斷和治療非常重要，因為免疫反應引起的光感受器細胞損傷是不可逆的，在病變早期進行治療可以防止嚴重的視功能損傷。在腫瘤免疫治療前進行眼部篩查也有利于鑒別和盡早發現AIR。若接受免疫治療的患者出現視力下降等癥狀但無眼前節和眼底改變，需行視網膜電圖和（或）視野檢查以及實驗室檢查以排除AIR的可能。對于腫瘤免疫治療相關AIR的治療方案尚無指南，是否需要全身激素治療以及療效如何都不確定。但我們的經驗和文獻結果均提示早期行玻璃體腔注射地塞米松緩釋劑可有效控制病情的進展，改善部分視功能[39]。AIR的預后取決于疾病的階段，早發現早治療有助于獲得良好的視力預后。在腫瘤免疫治療過程中出現AIR，是繼續腫瘤免疫治療的相對禁忌癥，是否應該停用免疫治療藥物還需要更多的病例和研究來驗證，目前還是要結合患者全身腫瘤情況、AIR嚴重程度和視力損傷程度來綜合判斷。
另外，也有患者在ICIs治療后出現急性滲出性多形性卵黃狀黃斑病變（AEPVM）[40]。AEPVM是機體對視網膜色素上皮細胞抗原的交叉免疫反應，也可以是副腫瘤的一種表現。早期可表現為視網膜神經上皮脫離、光感受器層的強反射帶、Arden比例降低，后期出現卵黃樣病變[41]。AEPVM有自限性，視力預后較好，通常不需要局部或系統激素治療，漿液性視網膜脫離可自行消退，但晚期卵黃樣病變可持續存在[42]。出現在ICIs治療后的AEPVM可能與藥物引起的免疫反應有關，也可能是副腫瘤的一種表現，或者是兩種因素并存。針對出現該并發癥的患者，是否需要停用ICIs治療還沒有足夠的證據支持。
3 鞏膜炎
鞏膜炎（包括表層鞏膜炎）是臨床較少見但十分重要的自身免疫性眼部irAEs，發生率＜1%。表層鞏膜炎一般對人工淚液和激素類滴眼液反應良好[22, 31]。但對于少數患者或合并其他系統嚴重不良反應時，需給予全身激素治療[43]。此外，表層鞏膜炎也可能同時和其他眼部不良反應在同一患者中出現。Henderson和Thomas[44]報道了1例轉移性黑色素瘤患者在接受3次CTLA-4單抗治療后出現了表層鞏膜炎，經局部應用激素型滴眼液后，其結膜充血和水腫消退，但隨后3周內出現了眼肌麻痹、眼球突出和眼眶周圍水腫，診斷為眼眶炎癥綜合征，以上癥狀在給予口服激素并停止CTLA-4單抗治療后消失。鞏膜炎的發生率低，但可危及視力，系統性激素治療可取得較好的療效和預后。
根據CTCAE分級標準，鞏膜炎的嚴重程度分為4級[30]：1級，輕度表層鞏膜病變不伴有視力下降；2級，伴有中度視力下降（BCVA為20/40或更好，或視力下降少于3行）；3級，伴有明顯的視力下降（BCVA低于20/40，或視力下降超過3行，但BCVA在20/200以上）；4級，受累眼視力降到20/200以下。ASCO根據鞏膜炎/表層鞏膜炎的嚴重程度給出不同的治療指南[31]：當irAEs等級為1級時建議繼續ICIs治療，給予人工淚液；CTCAE 2級時建議暫停ICIs，盡早轉診到眼科，并給予局部和系統性激素治療；當炎癥降到1級時可重新開始ICIs治療；CTCAE 3～4級時需停止ICIs治療，緊急轉診到眼科，并給予局部和系統性激素治療。
4 ICIs相關眼底并發癥治療中的問題與挑戰
在治療ICIs相關的眼部并發癥中，存在很多問題和挑戰，如給予系統性激素是否會降低ICIs的療效以及是否會影響腫瘤的整體預后、治療眼部并發癥時是否需要停用ICIs、重新啟動ICIs治療后是否會出現眼部并發癥的復發等等。眼科醫師在處理這些眼部irAEs時需要與腫瘤科醫生密切配合，評估患者的全身腫瘤情況和眼部并發癥的嚴重程度，共同探索最適合的治療方案。
IrAEs的發生與ICIs的抗腫瘤療效之間是否存在正相關性，仍然存在爭議。一般認為，irAEs的發生與否并不能作為預測腫瘤免疫治療療效的依據[45]。但有些不良反應，如皮膚白癜風、VKH綜合征，與機體對免疫治療的強應答顯著相關。所以，與皮膚白癜風一樣，類VKH樣葡萄膜炎可視作機體對免疫治療應答的標志。包括VKH樣葡萄膜炎在內，所有可疑的眼部irAEs都需要由眼科醫生進行專業評估后制定治療方案，根據患者情況及時應用激素治療。大多數irAEs對激素治療反應良好，小部分患者需要加用免疫抑制劑。
全身應用激素和（或）免疫抑制劑是否會減輕ICIs的抗腫瘤效應，目前尚無定論。多數回顧性研究結果顯示，曾使用全身免疫抑制劑治療的腫瘤患者，其預后與未使用免疫抑制劑者無明顯差異，這一結論也與動物實驗結果相一致，即激素對初始CD8+T細胞有顯著抑制作用，但不影響腫瘤特異性CD8+T細胞介導的腫瘤消退[46]。但也有個案報道得到與之相反的結論。不同的結果可能與選用的免疫抑制劑類型、用量以及使用的時間長度有關。
治療眼部irAEs時是否應該停用ICIs也值得探討。Mayo臨床中心評估了10年間經腫瘤免疫治療并發生眼部并發癥的癌癥患者，92%的患者在治療irAEs時不需要停用ICIs[22]。值得注意的是，在接受腫瘤免疫治療并發生眼部并發癥的腫瘤患者中，超過一半同時合并有眼外的藥物副作用，所以是否需要停用ICIs應該首先評估全身副作用的嚴重程度，綜合患者原發病情況以及眼部不良反應與其他全身irAEs嚴重情況，由眼科與腫瘤科醫生協同評估給出是否停藥的建議。
隨著近幾年ICIs在腫瘤患者的應用，其相關的眼部并發癥成為眼部炎癥的一種新病因，掌握這些疾病的臨床特點有助于早診斷、早治療。這類眼部炎癥的治療有其獨特的特點和挑戰，需要眼科醫師和腫瘤醫師的密切配合，根據患者原發腫瘤情況、生存預后、眼部irAEs嚴重程度、視力預后來綜合判斷，制定最優治療方案。