葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常見的原發性眼內惡性腫瘤。UM在亞洲地區的發病率低于歐美國家，但亞洲UM患者的發病年齡比歐美國家人群更早。隨著近年來經濟生活水平的提高，UM作為一種罕見的眼內腫瘤，已逐漸被更多人認識。近10年來，我國UM研究呈現出數量多、發展快的特點。其中以非編碼RNA為代表的分子遺傳學方向、UM潛在抗癌藥物的前沿發展和中成藥是我國學者的研究熱點。在過去的10年中，我國對于UM的發病機制、診斷與治療方面均有了較完善的認識與研究進展，但與歐美國家相比，在如免疫治療等前沿研究方面仍有欠缺之處。在我國眼科研究學者、研究團隊的進一步努力下，隨著我國科研水平的進一步發展，相信能夠進一步闡明影響腫瘤的機制，為治療提供更多可能，從而為改善我國UM患者的預后提供幫助。
引用本文： 梁楚翹, 羅婧婷, 李洋, 魏文斌. 2011年至2021年中國葡萄膜黑色素瘤研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 242-247. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220131-00062 復制
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常見的原發性眼內惡性腫瘤[1]。UM起源于眼內的黑色素細胞，包括葡萄膜、虹膜、睫狀體的色素組織。90%以上的UM涉及葡萄膜[2]。與歐美國家相比，UM在亞洲地區的發病率更低，平均發病年齡更早[3]。隨著近年來經濟生活水平的提高，UM作為一種罕見的眼內腫瘤，已逐漸被更多人認識。近10年來，我國在UM領域發表的相關研究呈現出數量多、發展快的特點。現就2011年至2021年我國UM研究現狀及進展作一綜述。
1 流行病學
北京同仁醫院魏文斌團隊的一項基于我國人口的UM研究發現，棕色虹膜與UM發病率無顯著相關性[4]。除種族因素外，UM的危險因素還包括發育不良痣綜合征、非典型皮膚痣、普通黑痣、特定的職業暴露（如電焊、烹飪和礦工）、化學因素和癌癥家族史[5]。在白人群體中，先天性眼皮膚黑變病（ODM）與UM的發病存在密切聯系[6]。魏文斌團隊分析了我國合并ODM的UM患者的預后情況，發現中國UM患者中ODM與UM的轉移和死亡風險無明顯關系[7]。UM的預后受多種病理學特征因素的影響，如位置、形狀和體積、瘤細胞類型和擴散途徑等。年齡、性別、原發腫瘤部位、組織學亞型、腫瘤大小、疾病程度和治療方案是UM患者的獨立預后指標。
2 UM發生機制
2.1 遺傳學
從遺傳學水平出發，可通過闡明UM的發生機制對UM預后進行預測。我國學者Shi等[8]創建了對預后進行分析的交互式在線工具，可以使研究者和臨床醫生快速、方便地探索目標基因的預后價值，并開發出新的潛在的UM分子生物標記物。與之類似，許多研究團隊開發了以預測UM患者生存期為目標的預后分析工具，如OSuvm是一種針對預后生存期的交互式在線預后分析工具[9]。還有研究團隊以競爭風險提名圖的形式，預測UM患者的癌癥特異生存期[10]。
2.1.1 基因突變
多項研究已報道了中國UM患者致癌基因GNAQ、GNA11、SF3B1、EIF1AX、PLCB4和CYSLTR的突變情況[11]。何繼才等[12]發現，GNAQ、GNA11基因在四川地區UM患者中的突變率較高。近年來，我國已有針對本國UM患者的靶向下一代基因測序研究，并報告了除已知GNAQ、GNA11之外的FOXO1、PIK3R1和HIF1A的基因突變，其中HIF1A和FOXO1基因突變與UM的轉移性相關[13]。BAP1基因突變、FOXO3基因表達下調和ITPR2基因表達上調與UM轉移和低生存率顯著相關[14]。基因突變影響特定的蛋白質表達，并對UM的進程起促進或抑制作用。在UM相關的基因中，大部分相關基因表達與促進腫瘤進程有關，較少發現對UM起抑制作用的基因（表1）。
表1
與UM相關的基因表達
2.1.2 非編碼RNA
miRNA和長鏈非編碼RNA（lncRNA）均屬于非編碼RNA，二者在UM的發生發展過程中均起到調控作用。
miRNA是一組內源性miRNA，能夠直接與mRNA結合并調節轉錄后的基因表達。miRNA參與幾乎所有惡性腫瘤的發展進程，包括細胞增生、分化、凋亡和轉移機制。近年來，miRNA在腫瘤研究領域中備受關注。已有中國學者對UM的miRNA表達譜進行了分析，多種miRNA被發現與UM的預后相關。編碼這些miRNA的基因被認為是新的致癌基因和腫瘤抑制基因。
lncRNA在細胞穩態維持中起著至關重要的作用，并參與許多關鍵的細胞通路。在癌癥中，lncRNA與細胞凋亡逃避、增生、侵襲和耐藥性有關，從而具有抑癌或致癌的功能。其中自噬相關的lncRNA在UM患者的預后預測中扮演著重要的作用。近10年來，我國對于非編碼RNA在腫瘤進程中的功能機制研究十分豐富，并以UM為主題發表了大量的高質量科研成果（表2）。miRNA-130a、miRNA26a均在過度表達情況下表現出抑癌特性[21-22]。lncRNA RHPN1-AS1具有致癌作用，可通過敲低其表達來抑制UM細胞增生[23]。
表2
非編碼RNA在UM進程中的機制與作用
3 診斷
UM的臨床表現多樣，缺乏特異性，需結合多種檢查方法進行診斷。目前臨床上，影像學和病理學為常用的診斷手段。
3.1 影像學診斷
目前我國對于診斷UM常用的影像學檢查包括超聲、磁共振成像（MRI）。超聲檢查無輻射、無創傷，是診斷UM的經典檢查手段之一。此外，超聲造影在視網膜及脈絡膜血流信號的檢測和應用上具有優勢，在眼球內占位性病變的診斷中具有重要價值。超聲造影應用造影劑將后散射回聲增強，從而提高了超聲診斷的靈敏度和特異性。楊文利[30]通過超聲造影檢查發現，典型UM腫瘤內部的血管灌注特點是從周邊向中心的灌注。通過對比造影劑在充盈期與消退期的特點，有助于鑒別眼內惡性腫瘤與常見血管性良性腫瘤，以UM為代表的眼內惡性腫瘤的超聲造影特點為快進快出型，而以血管瘤為代表的良性腫瘤則為快進慢出型[31]。超聲彈性成像是近年來興起的一種對組織硬度評估的超聲檢查。陳偉等[32]提出，超聲彈性成像通過量化腫瘤組織的硬度，可作為眼內腫瘤良惡性鑒別的重要輔助檢查手段。超聲檢查作為眼內腫瘤診斷的最方便手段，可作為常規檢查；MRI檢查則可作為定性診斷手段。近年有學者研究發現，以腦灰質為參照物評估腫物的T1WI和T2WI信號優于玻璃體[33]。Su等[34]發現，UM患者MRI的T1WI影像呈現的“暗線征”可作為鑒別UM與視網膜色素上皮腺瘤的新手段。
3.2 病理學特征診斷
病理學檢查是評估腫瘤預后的重要標準。UM的病理組織學類型包括梭形細胞型、上皮細胞型和混合型，其中我國UM患者以梭形細胞型更為常見。UM腫瘤的部分病理學特征已被發現與后續腫瘤進程中其他眼底病變的發生有關。UM腫瘤的高度-基底比值和蕈傘形瘤體切片均與其鄰近視網膜薄變有關，腫瘤的切面形狀和鄰近視網膜組織的受累情況關系緊密[35]。UM的視網膜浸潤率隨著腫瘤浸潤鞏膜深度的增加而呈現下降趨勢[36]。UM組織內的星形膠質細胞活化基因-1的表達與腫瘤高度、累及睫狀體、侵犯鞏膜導管、眼外生長、繼發視網膜脫落及視盤受累等病理特征具有密切聯系，并顯著影響UM轉移風險和預后[37]。
4 治療
4.1 基于傳送系統的前沿研究
由于眼部結構的特殊性，全身性藥物的應用常不理想。眼球的解剖結構包括血視網膜屏障，是針對性藥物治療的一大難題。靶向分子治療和納米藥物的傳送系統是近年來UM治療領域的熱門研究。通過納米技術，可在增強藥物滲透性的同時維持一定的穩定釋放率，并將藥物靶向送入特定的組織。氧化亞銅納米顆粒和絲裂霉素C石墨烯均為我國學者報道的潛在候選納米藥物[38-39]。基于病毒轉染發展出的靶向分子治療包括腺病毒和慢病毒研究。目前溶瘤腺病毒H101已被批準應用于臨床治療[40]，由慢病毒介導的自殺基因系統則能在不同水平上抑制UM細胞增生[41]。
4.2 免疫治療
近年來，隨著免疫治療的快速發展，腫瘤微環境在癌癥進展和治療反應中起著舉足輕重的作用。一項基于公共數據庫的UM腫瘤微環境的研究發現，UM高危風險評分人群對抗程序性死亡受體1的免疫治療更敏感[42]。前列腺素內過氧化物合酶可作為UM的免疫治療靶點，應用其抑制劑塞來昔布可有效抑制UM細胞生長，并促進腫瘤細胞凋亡[43]。
4.3 藥物
近年來，我國學者關于UM藥物的研究如火如荼，許多藥物被視為未來的潛在UM治療新方案（表3）。
表3
UM的潛在藥物及其機制
近年來，我國中成藥領域在UM治療上的應用得到了很大的發展。華蟾素是傳統中藥，由中華大蟾蜍皮制取而成，廣泛應用于惡性腫瘤的治療。近年來，華蟾素被發現能夠誘導UM細胞凋亡通路的發生[45]。扁蒴藤素作為傳統抗腫瘤藥物，是從南蛇藤中分離提取制成，其在UM方面具有誘導細胞凋亡和減少UM細胞增生的抗癌特性[47]。木犀草素和白楊素都屬于天然黃酮類化合物，前者能夠通過磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3信號通路抑制眼脈絡黑色素瘤細胞的增生、黏附、遷移和侵襲[46]，后者通過線粒體凋亡途徑誘導UM細胞凋亡，從而干預腫瘤進展[48]。從中藥丹參中提取的有效成分丹參酮具有心血管藥理和殺菌消炎的作用，早年已在臨床非腫瘤領域得到廣泛應用。其中丹參酮ⅡA具有光敏特性，可在被激發的狀態下穿透細胞膜，選擇性地作用于細胞核上，從而誘導腫瘤細胞的凋亡與壞死[50]。
4.4 放射治療（放療）
放療是UM治療中最常見的保眼手段。其中鞏膜外敷貼放療是我國常用治療手段，能夠有效控制腫瘤生長，保眼率高且能保存患者部分有用視力，可以作為控制中等大小UM的主要治療方式。然而放療會伴隨相關的放射性并發癥，如放射性視網膜病變、放射性黃斑病變和放射性視神經病變等。研究發現，玻璃體內注射康柏西普能夠有效減輕敷貼放療早期的視網膜微血管破壞[53]。魏文斌團隊的一項前瞻性隊列研究在對尚未發生放射性視網膜病變的UM患者接受鞏膜外敷貼放療前后視網膜及葡萄膜的血流動態變化情況進行觀察之后發現，敷貼放療后，隨著時間延長，淺層視網膜血流密度逐漸降低[54]。該團隊的另外一項針對125I鞏膜敷貼放療后的研究發現，腫瘤最大基底直徑和腫瘤厚度對腫瘤消退率有預測價值，且最大基底直徑與轉移呈正相關[55]。
4.5 手術治療
UM常用的手術治療包括局部切除和眼球摘除。局部切除可以使患者保留眼睛和部分視覺功能，但存在較大的復發可能性，因此在我國較少被使用。一項臨床觀察研究顯示，局部切除患者的生存率與眼球摘除的患者相當[56]。另一項針對眼球摘除手術后的UM患者進行的長期隨訪研究表明，眼球摘除手術后中國患者的5年和10年生存率分別為80%、70%[57]。根據腫瘤大小、位置采取眼內或眼外局部完整剝除聯合微創玻璃體切割手術是治療UM的有效方法，能夠保留眼球和部分視力，但該方法對患者腫瘤大小、位置等要求較高，在臨床實踐中個性化程度較高。
4.6 肝轉移的治療
對于UM，大部分的轉移發生在肝臟。目前已有許多有前景的藥物被證明具有抑制肝轉移的特性。利用靶向微環境轉化生長因子β1-膠原蛋白Ⅰ環路來靶向癌細胞，可抑制小鼠UM肝臟微轉移[58]。SNS-032抑制細胞周期蛋白依賴激酶7/9的轉錄，通過消除肝臟微環境中負責UM細胞定植、干細胞和細胞運動的癌基因，減少肝轉移[59]。通過小分子抑制劑GSK126靶向Zeste同源物增強子2可降低癌癥干細胞樣細胞的運動性，減少UM的肝轉移[60]。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人中最常見的原發性眼內惡性腫瘤[1]。UM起源于眼內的黑色素細胞，包括葡萄膜、虹膜、睫狀體的色素組織。90%以上的UM涉及葡萄膜[2]。與歐美國家相比，UM在亞洲地區的發病率更低，平均發病年齡更早[3]。隨著近年來經濟生活水平的提高，UM作為一種罕見的眼內腫瘤，已逐漸被更多人認識。近10年來，我國在UM領域發表的相關研究呈現出數量多、發展快的特點。現就2011年至2021年我國UM研究現狀及進展作一綜述。
1 流行病學
北京同仁醫院魏文斌團隊的一項基于我國人口的UM研究發現，棕色虹膜與UM發病率無顯著相關性[4]。除種族因素外，UM的危險因素還包括發育不良痣綜合征、非典型皮膚痣、普通黑痣、特定的職業暴露（如電焊、烹飪和礦工）、化學因素和癌癥家族史[5]。在白人群體中，先天性眼皮膚黑變病（ODM）與UM的發病存在密切聯系[6]。魏文斌團隊分析了我國合并ODM的UM患者的預后情況，發現中國UM患者中ODM與UM的轉移和死亡風險無明顯關系[7]。UM的預后受多種病理學特征因素的影響，如位置、形狀和體積、瘤細胞類型和擴散途徑等。年齡、性別、原發腫瘤部位、組織學亞型、腫瘤大小、疾病程度和治療方案是UM患者的獨立預后指標。
2 UM發生機制
2.1 遺傳學
從遺傳學水平出發，可通過闡明UM的發生機制對UM預后進行預測。我國學者Shi等[8]創建了對預后進行分析的交互式在線工具，可以使研究者和臨床醫生快速、方便地探索目標基因的預后價值，并開發出新的潛在的UM分子生物標記物。與之類似，許多研究團隊開發了以預測UM患者生存期為目標的預后分析工具，如OSuvm是一種針對預后生存期的交互式在線預后分析工具[9]。還有研究團隊以競爭風險提名圖的形式，預測UM患者的癌癥特異生存期[10]。
2.1.1 基因突變
多項研究已報道了中國UM患者致癌基因GNAQ、GNA11、SF3B1、EIF1AX、PLCB4和CYSLTR的突變情況[11]。何繼才等[12]發現，GNAQ、GNA11基因在四川地區UM患者中的突變率較高。近年來，我國已有針對本國UM患者的靶向下一代基因測序研究，并報告了除已知GNAQ、GNA11之外的FOXO1、PIK3R1和HIF1A的基因突變，其中HIF1A和FOXO1基因突變與UM的轉移性相關[13]。BAP1基因突變、FOXO3基因表達下調和ITPR2基因表達上調與UM轉移和低生存率顯著相關[14]。基因突變影響特定的蛋白質表達，并對UM的進程起促進或抑制作用。在UM相關的基因中，大部分相關基因表達與促進腫瘤進程有關，較少發現對UM起抑制作用的基因（表1）。
表1
與UM相關的基因表達
2.1.2 非編碼RNA
miRNA和長鏈非編碼RNA（lncRNA）均屬于非編碼RNA，二者在UM的發生發展過程中均起到調控作用。
miRNA是一組內源性miRNA，能夠直接與mRNA結合并調節轉錄后的基因表達。miRNA參與幾乎所有惡性腫瘤的發展進程，包括細胞增生、分化、凋亡和轉移機制。近年來，miRNA在腫瘤研究領域中備受關注。已有中國學者對UM的miRNA表達譜進行了分析，多種miRNA被發現與UM的預后相關。編碼這些miRNA的基因被認為是新的致癌基因和腫瘤抑制基因。
lncRNA在細胞穩態維持中起著至關重要的作用，并參與許多關鍵的細胞通路。在癌癥中，lncRNA與細胞凋亡逃避、增生、侵襲和耐藥性有關，從而具有抑癌或致癌的功能。其中自噬相關的lncRNA在UM患者的預后預測中扮演著重要的作用。近10年來，我國對于非編碼RNA在腫瘤進程中的功能機制研究十分豐富，并以UM為主題發表了大量的高質量科研成果（表2）。miRNA-130a、miRNA26a均在過度表達情況下表現出抑癌特性[21-22]。lncRNA RHPN1-AS1具有致癌作用，可通過敲低其表達來抑制UM細胞增生[23]。
表2
非編碼RNA在UM進程中的機制與作用
3 診斷
UM的臨床表現多樣，缺乏特異性，需結合多種檢查方法進行診斷。目前臨床上，影像學和病理學為常用的診斷手段。
3.1 影像學診斷
目前我國對于診斷UM常用的影像學檢查包括超聲、磁共振成像（MRI）。超聲檢查無輻射、無創傷，是診斷UM的經典檢查手段之一。此外，超聲造影在視網膜及脈絡膜血流信號的檢測和應用上具有優勢，在眼球內占位性病變的診斷中具有重要價值。超聲造影應用造影劑將后散射回聲增強，從而提高了超聲診斷的靈敏度和特異性。楊文利[30]通過超聲造影檢查發現，典型UM腫瘤內部的血管灌注特點是從周邊向中心的灌注。通過對比造影劑在充盈期與消退期的特點，有助于鑒別眼內惡性腫瘤與常見血管性良性腫瘤，以UM為代表的眼內惡性腫瘤的超聲造影特點為快進快出型，而以血管瘤為代表的良性腫瘤則為快進慢出型[31]。超聲彈性成像是近年來興起的一種對組織硬度評估的超聲檢查。陳偉等[32]提出，超聲彈性成像通過量化腫瘤組織的硬度，可作為眼內腫瘤良惡性鑒別的重要輔助檢查手段。超聲檢查作為眼內腫瘤診斷的最方便手段，可作為常規檢查；MRI檢查則可作為定性診斷手段。近年有學者研究發現，以腦灰質為參照物評估腫物的T1WI和T2WI信號優于玻璃體[33]。Su等[34]發現，UM患者MRI的T1WI影像呈現的“暗線征”可作為鑒別UM與視網膜色素上皮腺瘤的新手段。
3.2 病理學特征診斷
病理學檢查是評估腫瘤預后的重要標準。UM的病理組織學類型包括梭形細胞型、上皮細胞型和混合型，其中我國UM患者以梭形細胞型更為常見。UM腫瘤的部分病理學特征已被發現與后續腫瘤進程中其他眼底病變的發生有關。UM腫瘤的高度-基底比值和蕈傘形瘤體切片均與其鄰近視網膜薄變有關，腫瘤的切面形狀和鄰近視網膜組織的受累情況關系緊密[35]。UM的視網膜浸潤率隨著腫瘤浸潤鞏膜深度的增加而呈現下降趨勢[36]。UM組織內的星形膠質細胞活化基因-1的表達與腫瘤高度、累及睫狀體、侵犯鞏膜導管、眼外生長、繼發視網膜脫落及視盤受累等病理特征具有密切聯系，并顯著影響UM轉移風險和預后[37]。
4 治療
4.1 基于傳送系統的前沿研究
由于眼部結構的特殊性，全身性藥物的應用常不理想。眼球的解剖結構包括血視網膜屏障，是針對性藥物治療的一大難題。靶向分子治療和納米藥物的傳送系統是近年來UM治療領域的熱門研究。通過納米技術，可在增強藥物滲透性的同時維持一定的穩定釋放率，并將藥物靶向送入特定的組織。氧化亞銅納米顆粒和絲裂霉素C石墨烯均為我國學者報道的潛在候選納米藥物[38-39]。基于病毒轉染發展出的靶向分子治療包括腺病毒和慢病毒研究。目前溶瘤腺病毒H101已被批準應用于臨床治療[40]，由慢病毒介導的自殺基因系統則能在不同水平上抑制UM細胞增生[41]。
4.2 免疫治療
近年來，隨著免疫治療的快速發展，腫瘤微環境在癌癥進展和治療反應中起著舉足輕重的作用。一項基于公共數據庫的UM腫瘤微環境的研究發現，UM高危風險評分人群對抗程序性死亡受體1的免疫治療更敏感[42]。前列腺素內過氧化物合酶可作為UM的免疫治療靶點，應用其抑制劑塞來昔布可有效抑制UM細胞生長，并促進腫瘤細胞凋亡[43]。
4.3 藥物
近年來，我國學者關于UM藥物的研究如火如荼，許多藥物被視為未來的潛在UM治療新方案（表3）。
表3
UM的潛在藥物及其機制
近年來，我國中成藥領域在UM治療上的應用得到了很大的發展。華蟾素是傳統中藥，由中華大蟾蜍皮制取而成，廣泛應用于惡性腫瘤的治療。近年來，華蟾素被發現能夠誘導UM細胞凋亡通路的發生[45]。扁蒴藤素作為傳統抗腫瘤藥物，是從南蛇藤中分離提取制成，其在UM方面具有誘導細胞凋亡和減少UM細胞增生的抗癌特性[47]。木犀草素和白楊素都屬于天然黃酮類化合物，前者能夠通過磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶3信號通路抑制眼脈絡黑色素瘤細胞的增生、黏附、遷移和侵襲[46]，后者通過線粒體凋亡途徑誘導UM細胞凋亡，從而干預腫瘤進展[48]。從中藥丹參中提取的有效成分丹參酮具有心血管藥理和殺菌消炎的作用，早年已在臨床非腫瘤領域得到廣泛應用。其中丹參酮ⅡA具有光敏特性，可在被激發的狀態下穿透細胞膜，選擇性地作用于細胞核上，從而誘導腫瘤細胞的凋亡與壞死[50]。
4.4 放射治療（放療）
放療是UM治療中最常見的保眼手段。其中鞏膜外敷貼放療是我國常用治療手段，能夠有效控制腫瘤生長，保眼率高且能保存患者部分有用視力，可以作為控制中等大小UM的主要治療方式。然而放療會伴隨相關的放射性并發癥，如放射性視網膜病變、放射性黃斑病變和放射性視神經病變等。研究發現，玻璃體內注射康柏西普能夠有效減輕敷貼放療早期的視網膜微血管破壞[53]。魏文斌團隊的一項前瞻性隊列研究在對尚未發生放射性視網膜病變的UM患者接受鞏膜外敷貼放療前后視網膜及葡萄膜的血流動態變化情況進行觀察之后發現，敷貼放療后，隨著時間延長，淺層視網膜血流密度逐漸降低[54]。該團隊的另外一項針對125I鞏膜敷貼放療后的研究發現，腫瘤最大基底直徑和腫瘤厚度對腫瘤消退率有預測價值，且最大基底直徑與轉移呈正相關[55]。
4.5 手術治療
UM常用的手術治療包括局部切除和眼球摘除。局部切除可以使患者保留眼睛和部分視覺功能，但存在較大的復發可能性，因此在我國較少被使用。一項臨床觀察研究顯示，局部切除患者的生存率與眼球摘除的患者相當[56]。另一項針對眼球摘除手術后的UM患者進行的長期隨訪研究表明，眼球摘除手術后中國患者的5年和10年生存率分別為80%、70%[57]。根據腫瘤大小、位置采取眼內或眼外局部完整剝除聯合微創玻璃體切割手術是治療UM的有效方法，能夠保留眼球和部分視力，但該方法對患者腫瘤大小、位置等要求較高，在臨床實踐中個性化程度較高。
4.6 肝轉移的治療
對于UM，大部分的轉移發生在肝臟。目前已有許多有前景的藥物被證明具有抑制肝轉移的特性。利用靶向微環境轉化生長因子β1-膠原蛋白Ⅰ環路來靶向癌細胞，可抑制小鼠UM肝臟微轉移[58]。SNS-032抑制細胞周期蛋白依賴激酶7/9的轉錄，通過消除肝臟微環境中負責UM細胞定植、干細胞和細胞運動的癌基因，減少肝轉移[59]。通過小分子抑制劑GSK126靶向Zeste同源物增強子2可降低癌癥干細胞樣細胞的運動性，減少UM的肝轉移[60]。
