引用本文： 張香閨, 宋艷萍, 黃珍, 吳喬偉, 閆明, 葉婭. 康柏西普治療新生血管性老年性黃斑變性中1型黃斑新生血管合并不同類型視網膜色素上皮脫離的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 217-224. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211220-00710 復制
新生血管性老年性黃斑變性（nAMD）主要臨床特征為黃斑新生血管（MNV）形成，因缺乏完整的血視網膜屏障，MNV常可導致滲漏、出血、瘢痕以及嚴重的視力喪失[1-2]。根據光相干斷層掃描（OCT）特征，MNV分為1型、2型和3型[2]。其中，1型MNV最為常見[3]，起源于脈絡膜并位于視網膜色素上皮（RPE）下，常合并RPE脫離（PED）[2]。根據PED的OCT圖像特征，分為漿液性PED（sPED）、纖維血管性（fPED）PED、出血性PED（hPED）[4]。包括康柏西普在內的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是治療MNV的有效方法[5-6]。但因不同類型PED發病的病理生理學基礎不完全相同，其臨床療效存在差異[7-8]。Inoue等[7]前瞻性研究發現，sPED患眼視力及解剖學改善程度較fPED、hPED更大。此外，Chen等[8]研究認為1型MNV伴PED患者抗VEGF藥物治療后視功能及解剖學效果較3型MNV更差。由于1型MNV位于RPE下，藥物治療效果相對較差[8-9]，且不同類型PED何種治療效果較好尚不明確。我們對一組nAMD中1型MNV伴不同類型PED患者行玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療，重點對PED相關指標進行了觀察，以期為探討不同類型PED的發病機制提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號［2018］01013）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診的nAMD中1型MNV伴PED患者42例42只眼納入本研究。其中，息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）23例23只眼，新生血管（NV）19例19只眼。
納入標準：（1）符合nAMD臨床診斷標準[10]、PCV影像診斷標準[11-12]；（2）OCT檢查存在包括PCV在內的1型MNV；（3）OCT檢查存在PED，PED高度（PEDH）≥100 μm；（4）行IVC治療且連續隨訪時間≥12個月。排除標準：（1）2型和3型MNV；（2）無MNV證據的PED；（3）3個月內曾接受過玻璃體腔注射其他藥物，或6個月內接受過激光光凝及光動力療法治療；（4）患有青光眼、糖尿病視網膜病變、孔源性視網膜脫離等潛在影響患眼視力的眼部疾病者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青綠血管造影（ICGA）、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，統計時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。FFA和ICGA檢查采用德國Heidelbery公司眼底血管造影儀HRA2進行；眼底彩色照相檢查采用日本Topcon公司眼底照相機進行。
采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對患眼黃斑中心凹進行掃描。掃描范圍6 mm × 6 mm，深度2 mm，圖像分辨率512×128。設備自帶軟件（版本 8.20.003.04）測量黃斑中心凹厚度（CFT）以及PEDH、PED面積（PEDA）、PED體積（PEDV）。CFT：黃斑中心凹內界膜至Bruch膜的垂直距離；PEDH：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得；PEDA、PEDV：以黃斑中心凹為中心整個掃描區域內PED的面積和體積，均由上述軟件的“drusen analysis”功能測算。需手動測量的結果均由兩名經驗豐富的醫生分別測量2次，取平均值[13]。
IVC治療均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后30 min測量眼壓；左氧氟沙星滴眼液點眼，連續3 d，4次/d。起始負荷劑量為0.5 mg，每月注射1次，連續3個月后，由同一位醫生評估再按需治療（PRN）。再治療標準：（1）眼底彩色照相檢查發現新的黃斑出血；（2）BCVA下降≥0.2 logMAR單位；（3）OCT檢查顯示黃斑區存在視網膜下積液和（或）存在視網膜層間積液；（4）OCT檢查顯示PED惡化；（5）FFA和（或）ICGA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏。滿足以下任何一條標準暫停治療：（1）連續3次隨訪BCVA均穩定，且研究者認為進一步治療無效；（2）患者自愿停止治療[14]。
根據PED的OCT圖像特征，將PED分為sPED、fPED、hPED，并據此分組。兩種及以上PED（混合性PED）以其中面積占比最大的PED類型進行分類。sPED：RPE條帶拱形隆起，條帶變細、光滑，脫離的下方為液性弱反射信號，偶可見完整的Bruch膜（圖1A）；fPED：RPE條帶扁平隆起，條帶可不均勻、光滑，病灶內為中強反射信號（圖1B）；hPED：RPE條帶拱形隆起，條帶變細、光滑，脫離下方為弱反射信號，伴或不伴中強反射信號，Bruch膜不可見[4,7,15]（圖1C）。
圖1
nAMD不同類型PED患眼OCT像。1A示sPED，RPE拱形隆起，其下為弱反射信號；1B示fPED，RPE不規則隆起，其下為強反射信號；1C示hPED，RPE拱形隆起，其下為混合反射信號。nAMD：新生血管性老年性黃斑變性；OCT：光相干斷層掃描；PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED
所有患眼隨訪時間≥12個月。治療后3、6、12個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。對比觀察不同類型PED患眼PEDH、PEDA、PEDV、CFT的變化。記錄隨訪過程中眼壓、眼內炎、RPE撕裂等并發癥發生情況。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。應用Kolmogorov-Smirnov檢驗對資料進行正態性檢驗。多組間的BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CFT比較，若符合正態分布，采用單因素方差分析；若不符合正態分布，采用Kruskal-Wallis單因素方差分析；IVC治療前后BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CFT比較采用重復測量方差分析。所有可信區間（CI）設置為95%，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
42例42只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為16（38.1%，16/42）、14（33.3%，14/42）、12（28.6%，12/42）只眼。3組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、IVC治療次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；CFT、PEDH、PEDA、PEDV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。PCV 23只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為10（43.5%，10/23）、7（30.4%，7/23）、6（26.1%，6/23）只眼；NV 19只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為6（31.6%，6/19）、7（36.8%，7/19），6（31.6%，6/19）只眼。
表1
1型MNV伴不同類型PED患者基線資料比較
與治療前PEDH比較，治療后3個月，sPED組、fPED組、hPED組患眼PEDH差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后6、12個月，PEDH差異均有統計學意義（P＜0.05），其中hPED組患眼PEDH降低幅度較fPED組、sPED組更大（圖2～4）。與治療前比較，治療后3、6、12個月，3組患眼PEDA、PEDV差異均有統計學意義（P＜0.05），其中hPED組PEDA、PEDV較基線改善幅度顯著大于sPED組、fPED組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
圖2
1型MNV伴sPED患眼OCT像。男性，80歲，左眼視力下降4個月。2A～2C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為569、410、399 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
圖3
1型MNV伴fPED患眼OCT像。女性，65歲，右眼視力下降3個月。3A～3C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為231、207、179 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；fPED：纖維血管性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
圖4
1型MNV伴hPED患眼OCT像。女性，60歲，左眼視力下降1個月。4A～4C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為475、171、119 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；hPED：出血性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
表2
不同類型PED組治療前后PED解剖學參數改善情況（
）
與治療前logMAR BCVA比較，治療后3、6、12個月，sPED組患眼logMAR BCVA差異均無統計學意義（F=0.608，P＞0.05）；hPED組患眼logMAR BCVA差異有統計學意義（F=4.608，P=0.023）；fPED組患眼，治療后12個月差異有統計學意義（P＜0.05），3、6個月差異無統計學意義（P＞0.05）（圖5A）。治療后3、6、12個月，3組患眼logMAR BCVA與治療前變化幅度的差值比較，差異無統計學意義（F=0.817、0.741、0.848，P＞0.05）（圖5B）。
圖5
sPED組、fPED組、hPED組（n=16、14、12）患眼治療前后logMAR BCVA變化情況。5A示治療后不同時間logMAR BCVA變化，*與治療前比較，P＜0.05；5B示治療后不同時間logMAR BCVA與治療前差值比較。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
與治療前CFT比較，治療后3、6、12個月，sPED組患眼CFT差異均無統計學意義（F=1.560，P＞0.05）；hPED組患眼顯著降低，差異有統計學意義（F=7.572，P＜0.05）；fPED組患眼治療后6、12個月差異有統計學意義（P＜0.05），治療后3個月差異無統計學意義（P＞0.05）（圖6A）。治療后6、12個月，3組患眼CFT與治療前變化幅度的差值比較，差異有統計學意義（F=1.524、2.463、2.474，P＜0.05）（圖6B）。
圖6
sPED組、fPED組、hPED組（n=16、14、12）患眼治療前后CFT變化情況。6A示治療后不同時間CFT變化，*與治療前比較，P＜0.05；6B示治療后不同時間CFT與治療前差值比較。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED；CFT：黃斑中心凹厚度
42只眼中，治療后出現短暫性眼壓增高2只眼，分別為24、25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未干預逐漸自行恢復正常；無持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂等并發癥發生。
3 討論
既往多項研究表明，不同類型MNV對抗VEGF藥物治療反應不同，其中1型MNV為nAMD中最常見類型，多伴有PED形成[2-3,8]。PED發病機制不明，研究認為MNV在PED形成中起著重要作用，并且不同類型MNV所致的PED對治療反應也不同[4,8]。本研究回顧性納入接受3+PRN IVC治療12個月的42只1型MNV患眼，并根據PED類型分為sPED組、fPED組、hPED組，觀察IVC治療后患眼的視功能及解剖學反應，為PED治療預后提供參考。
本研究納入對象未排除PCV，其原因是：（1）2020年nAMD的國際命名共識中，認定PCV為1型MNV的變異。PCV的位置同1型MNV，有分支新生血管網（BNN），均位于RPE下方，為“隱匿性”病變[2]。（2）2021年PCV的亞太共識中指出：在亞洲人群中，nAMD中的50%以上為PCV[11]。由于1型MNV在OCT的B掃描圖像中不能完全顯示，本組患眼OCT血管成像（OCTA）資料欠完整，因此RPE下NV形態的OCTA檢測結果未納入本研究。抗VEGF藥物治療能使NV消退、滲出吸收，PEDH、PEDA、PEDV可在一定程度上反映NV的變化。
本研究結果顯示，sPED組、fPED組、hPED組患眼IVC治療后BCVA及解剖學結構均得到不同程度的改善或穩定。既往多項研究表明，抗VEGF藥物治療可以穩定nAMD患者的視力，并改善其解剖學特征[16-19]，本研究結果與此一致。另外，本研究還發現，治療前及治療后不同時間3組患眼間BCVA差異無統計學意義；而治療后不同時間CFT、PEDH、PEDA、PEDV均較治療前有不同程度改善，其中治療后12個月，hPED組患眼的CFT、PEDH、PEDA、PEDV較治療前下降程度更大，表明IVC可能對hPED有更好的解剖學療效。其原因可能與hPED的發病機制與sPED、fPED不同，對抗VEGF藥物治療反應不同有關[4,15]；另外，也可能與治療前hPED組的解剖學參數較其他兩組更高有關。
本研究結果顯示，sPED組患眼在治療后12個月的隨訪過程中其視力及CFT形態保持穩定。Hartnett等[20]的研究也發現隨訪期間sPED患眼的平均視力保持不變，解剖學結構保持穩定。本研究結果與此相一致。既往研究認為，sPED的發病機制主要與Bruch膜排水功能下降及NV擴張、滲漏導致的RPE下液體聚集相關[4]，IVC治療可有效抑制VEGF驅動的NV擴張、滲漏，對穩定及改善sPED產生一定的作用。但其他一些因素如脂質沉積等也可能參與了sPED的發生發展，對IVC治療不敏感，導致IVC僅能對sPED發揮有限的治療作用[4]。
本研究結果顯示，治療后12個月時，fPED組患眼視力及CFT均較治療前有顯著改善。Kim等[21]對nAMD伴fPED患者進行為期12個月的前瞻性研究發現，BCVA和CFT在隨訪過程中較基線時均有明顯改善，與本研究結果相似。本研究發現，治療后3個月時，BCVA及解剖學結構較治療前改善幅度較大，后期隨訪過程中變化幅度逐漸趨于平穩。既往研究表明，fPED患眼接受3+PRN抗VEGF藥物治療后3個月時，BCVA及CFT均較基線時有顯著提高，6個月和（或）12個月時其改善程度較前逐漸降低[7,22]。與上述研究不同的是，本研究發現治療后3個月時患眼BCVA與治療前比較，差異無統計學意義，其原因可能與本研究樣本量較少有關。對于抗VEGF藥物治療對fPED的療效出現逐漸降低的現象，我們考慮可能與治療過程中天花板效應、耐藥性及快速抗藥反應的出現有關，導致fPED患眼抗VEGF藥物治療效果隨時間推移而逐漸下降[23-24]。
本研究結果顯示，治療后3、6、12個月，hPED組患眼BCVA和解剖學結構均較治療前顯著改善，且PED解剖學參數及CFT較治療前的降低程度明顯大于sPED組、fPED組。近年有研究結果顯示，抗VEGF藥物對含有液體及血液滲出物的hPED較為敏感，治療后hPED的解剖學結構可得到較大改善[17]，這與本研究結果一致。其原因我們推測可能與hPED的發病機制有關。hPED的形成是由于RPE和Bruch膜之間橫向增生的異常血管網缺乏完整的血視網膜屏障，導致出血、滲出在RPE和Bruch膜之間聚積，其中VEGF介導的MNV是異常血管網的重要組成部分[4]。IVC治療能通過抑制MNV的形成消退異常血管網，進而減少hPED中的出血和滲出。因此，IVC治療對MNV滲漏導致的hPED有較好的療效。然而，Inoue等[7]發現hPED患眼治療后12個月的隨訪期中其視力及解剖學結構進一步惡化，考慮為出血導致光感受器細胞發生不可逆損傷的結果。目前因hPED較低的發病率導致hPED的相關研究較少，因此還需要對hPED的預后及轉歸做進一步的研究。
本研究存在的局限性：（1）單中心回顧性研究且樣本量少，其結果尚需要多中心、大樣本前瞻性研究加以探討和論證。（2）未觀察其他類型MNV伴PED的治療反應，研究結論僅適用于接受IVC治療的nAMD中1型MNV患眼，而不適用于接受其他抗VEGF藥物或激光光凝治療的其他類型的MNV患眼。（3）未觀察OCTA下NV形態變化，但PED指標變化能在一定程度上反應NV的變化，未來還需進一步觀察OCTA上NV的形態學改變，并對比觀察PCV及NV對藥物的治療反應。
新生血管性老年性黃斑變性（nAMD）主要臨床特征為黃斑新生血管（MNV）形成，因缺乏完整的血視網膜屏障，MNV常可導致滲漏、出血、瘢痕以及嚴重的視力喪失[1-2]。根據光相干斷層掃描（OCT）特征，MNV分為1型、2型和3型[2]。其中，1型MNV最為常見[3]，起源于脈絡膜并位于視網膜色素上皮（RPE）下，常合并RPE脫離（PED）[2]。根據PED的OCT圖像特征，分為漿液性PED（sPED）、纖維血管性（fPED）PED、出血性PED（hPED）[4]。包括康柏西普在內的抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是治療MNV的有效方法[5-6]。但因不同類型PED發病的病理生理學基礎不完全相同，其臨床療效存在差異[7-8]。Inoue等[7]前瞻性研究發現，sPED患眼視力及解剖學改善程度較fPED、hPED更大。此外，Chen等[8]研究認為1型MNV伴PED患者抗VEGF藥物治療后視功能及解剖學效果較3型MNV更差。由于1型MNV位于RPE下，藥物治療效果相對較差[8-9]，且不同類型PED何種治療效果較好尚不明確。我們對一組nAMD中1型MNV伴不同類型PED患者行玻璃體腔注射康柏西普（IVC）治療，重點對PED相關指標進行了觀察，以期為探討不同類型PED的發病機制提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號［2018］01013）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診的nAMD中1型MNV伴PED患者42例42只眼納入本研究。其中，息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）23例23只眼，新生血管（NV）19例19只眼。
納入標準：（1）符合nAMD臨床診斷標準[10]、PCV影像診斷標準[11-12]；（2）OCT檢查存在包括PCV在內的1型MNV；（3）OCT檢查存在PED，PED高度（PEDH）≥100 μm；（4）行IVC治療且連續隨訪時間≥12個月。排除標準：（1）2型和3型MNV；（2）無MNV證據的PED；（3）3個月內曾接受過玻璃體腔注射其他藥物，或6個月內接受過激光光凝及光動力療法治療；（4）患有青光眼、糖尿病視網膜病變、孔源性視網膜脫離等潛在影響患眼視力的眼部疾病者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、吲哚青綠血管造影（ICGA）、OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表進行，統計時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。FFA和ICGA檢查采用德國Heidelbery公司眼底血管造影儀HRA2進行；眼底彩色照相檢查采用日本Topcon公司眼底照相機進行。
采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對患眼黃斑中心凹進行掃描。掃描范圍6 mm × 6 mm，深度2 mm，圖像分辨率512×128。設備自帶軟件（版本 8.20.003.04）測量黃斑中心凹厚度（CFT）以及PEDH、PED面積（PEDA）、PED體積（PEDV）。CFT：黃斑中心凹內界膜至Bruch膜的垂直距離；PEDH：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得；PEDA、PEDV：以黃斑中心凹為中心整個掃描區域內PED的面積和體積，均由上述軟件的“drusen analysis”功能測算。需手動測量的結果均由兩名經驗豐富的醫生分別測量2次，取平均值[13]。
IVC治療均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后30 min測量眼壓；左氧氟沙星滴眼液點眼，連續3 d，4次/d。起始負荷劑量為0.5 mg，每月注射1次，連續3個月后，由同一位醫生評估再按需治療（PRN）。再治療標準：（1）眼底彩色照相檢查發現新的黃斑出血；（2）BCVA下降≥0.2 logMAR單位；（3）OCT檢查顯示黃斑區存在視網膜下積液和（或）存在視網膜層間積液；（4）OCT檢查顯示PED惡化；（5）FFA和（或）ICGA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏。滿足以下任何一條標準暫停治療：（1）連續3次隨訪BCVA均穩定，且研究者認為進一步治療無效；（2）患者自愿停止治療[14]。
根據PED的OCT圖像特征，將PED分為sPED、fPED、hPED，并據此分組。兩種及以上PED（混合性PED）以其中面積占比最大的PED類型進行分類。sPED：RPE條帶拱形隆起，條帶變細、光滑，脫離的下方為液性弱反射信號，偶可見完整的Bruch膜（圖1A）；fPED：RPE條帶扁平隆起，條帶可不均勻、光滑，病灶內為中強反射信號（圖1B）；hPED：RPE條帶拱形隆起，條帶變細、光滑，脫離下方為弱反射信號，伴或不伴中強反射信號，Bruch膜不可見[4,7,15]（圖1C）。
圖1
nAMD不同類型PED患眼OCT像。1A示sPED，RPE拱形隆起，其下為弱反射信號；1B示fPED，RPE不規則隆起，其下為強反射信號；1C示hPED，RPE拱形隆起，其下為混合反射信號。nAMD：新生血管性老年性黃斑變性；OCT：光相干斷層掃描；PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED
所有患眼隨訪時間≥12個月。治療后3、6、12個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。對比觀察不同類型PED患眼PEDH、PEDA、PEDV、CFT的變化。記錄隨訪過程中眼壓、眼內炎、RPE撕裂等并發癥發生情況。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示。應用Kolmogorov-Smirnov檢驗對資料進行正態性檢驗。多組間的BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CFT比較，若符合正態分布，采用單因素方差分析；若不符合正態分布，采用Kruskal-Wallis單因素方差分析；IVC治療前后BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CFT比較采用重復測量方差分析。所有可信區間（CI）設置為95%，P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
42例42只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為16（38.1%，16/42）、14（33.3%，14/42）、12（28.6%，12/42）只眼。3組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、IVC治療次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；CFT、PEDH、PEDA、PEDV比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。PCV 23只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為10（43.5%，10/23）、7（30.4%，7/23）、6（26.1%，6/23）只眼；NV 19只眼中，sPED組、fPED組、hPED組分別為6（31.6%，6/19）、7（36.8%，7/19），6（31.6%，6/19）只眼。
表1
1型MNV伴不同類型PED患者基線資料比較
與治療前PEDH比較，治療后3個月，sPED組、fPED組、hPED組患眼PEDH差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后6、12個月，PEDH差異均有統計學意義（P＜0.05），其中hPED組患眼PEDH降低幅度較fPED組、sPED組更大（圖2～4）。與治療前比較，治療后3、6、12個月，3組患眼PEDA、PEDV差異均有統計學意義（P＜0.05），其中hPED組PEDA、PEDV較基線改善幅度顯著大于sPED組、fPED組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
圖2
1型MNV伴sPED患眼OCT像。男性，80歲，左眼視力下降4個月。2A～2C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為569、410、399 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
圖3
1型MNV伴fPED患眼OCT像。女性，65歲，右眼視力下降3個月。3A～3C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為231、207、179 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；fPED：纖維血管性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
圖4
1型MNV伴hPED患眼OCT像。女性，60歲，左眼視力下降1個月。4A～4C分別示治療前和治療后3、12個月，治療后PEDH逐漸降低，分別為475、171、119 μm，視網膜下液逐漸吸收。PED：視網膜色素上皮脫離；hPED：出血性PED；PEDH：PED高度；OCT：光相干斷層掃描
表2
不同類型PED組治療前后PED解剖學參數改善情況（）
與治療前logMAR BCVA比較，治療后3、6、12個月，sPED組患眼logMAR BCVA差異均無統計學意義（F=0.608，P＞0.05）；hPED組患眼logMAR BCVA差異有統計學意義（F=4.608，P=0.023）；fPED組患眼，治療后12個月差異有統計學意義（P＜0.05），3、6個月差異無統計學意義（P＞0.05）（圖5A）。治療后3、6、12個月，3組患眼logMAR BCVA與治療前變化幅度的差值比較，差異無統計學意義（F=0.817、0.741、0.848，P＞0.05）（圖5B）。
圖5
sPED組、fPED組、hPED組（n=16、14、12）患眼治療前后logMAR BCVA變化情況。5A示治療后不同時間logMAR BCVA變化，*與治療前比較，P＜0.05；5B示治療后不同時間logMAR BCVA與治療前差值比較。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
與治療前CFT比較，治療后3、6、12個月，sPED組患眼CFT差異均無統計學意義（F=1.560，P＞0.05）；hPED組患眼顯著降低，差異有統計學意義（F=7.572，P＜0.05）；fPED組患眼治療后6、12個月差異有統計學意義（P＜0.05），治療后3個月差異無統計學意義（P＞0.05）（圖6A）。治療后6、12個月，3組患眼CFT與治療前變化幅度的差值比較，差異有統計學意義（F=1.524、2.463、2.474，P＜0.05）（圖6B）。
圖6
sPED組、fPED組、hPED組（n=16、14、12）患眼治療前后CFT變化情況。6A示治療后不同時間CFT變化，*與治療前比較，P＜0.05；6B示治療后不同時間CFT與治療前差值比較。PED：視網膜色素上皮脫離；sPED：漿液性PED；fPED：纖維血管性PED；hPED：出血性PED；CFT：黃斑中心凹厚度
42只眼中，治療后出現短暫性眼壓增高2只眼，分別為24、25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未干預逐漸自行恢復正常；無持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂等并發癥發生。
3 討論
既往多項研究表明，不同類型MNV對抗VEGF藥物治療反應不同，其中1型MNV為nAMD中最常見類型，多伴有PED形成[2-3,8]。PED發病機制不明，研究認為MNV在PED形成中起著重要作用，并且不同類型MNV所致的PED對治療反應也不同[4,8]。本研究回顧性納入接受3+PRN IVC治療12個月的42只1型MNV患眼，并根據PED類型分為sPED組、fPED組、hPED組，觀察IVC治療后患眼的視功能及解剖學反應，為PED治療預后提供參考。
本研究納入對象未排除PCV，其原因是：（1）2020年nAMD的國際命名共識中，認定PCV為1型MNV的變異。PCV的位置同1型MNV，有分支新生血管網（BNN），均位于RPE下方，為“隱匿性”病變[2]。（2）2021年PCV的亞太共識中指出：在亞洲人群中，nAMD中的50%以上為PCV[11]。由于1型MNV在OCT的B掃描圖像中不能完全顯示，本組患眼OCT血管成像（OCTA）資料欠完整，因此RPE下NV形態的OCTA檢測結果未納入本研究。抗VEGF藥物治療能使NV消退、滲出吸收，PEDH、PEDA、PEDV可在一定程度上反映NV的變化。
本研究結果顯示，sPED組、fPED組、hPED組患眼IVC治療后BCVA及解剖學結構均得到不同程度的改善或穩定。既往多項研究表明，抗VEGF藥物治療可以穩定nAMD患者的視力，并改善其解剖學特征[16-19]，本研究結果與此一致。另外，本研究還發現，治療前及治療后不同時間3組患眼間BCVA差異無統計學意義；而治療后不同時間CFT、PEDH、PEDA、PEDV均較治療前有不同程度改善，其中治療后12個月，hPED組患眼的CFT、PEDH、PEDA、PEDV較治療前下降程度更大，表明IVC可能對hPED有更好的解剖學療效。其原因可能與hPED的發病機制與sPED、fPED不同，對抗VEGF藥物治療反應不同有關[4,15]；另外，也可能與治療前hPED組的解剖學參數較其他兩組更高有關。
本研究結果顯示，sPED組患眼在治療后12個月的隨訪過程中其視力及CFT形態保持穩定。Hartnett等[20]的研究也發現隨訪期間sPED患眼的平均視力保持不變，解剖學結構保持穩定。本研究結果與此相一致。既往研究認為，sPED的發病機制主要與Bruch膜排水功能下降及NV擴張、滲漏導致的RPE下液體聚集相關[4]，IVC治療可有效抑制VEGF驅動的NV擴張、滲漏，對穩定及改善sPED產生一定的作用。但其他一些因素如脂質沉積等也可能參與了sPED的發生發展，對IVC治療不敏感，導致IVC僅能對sPED發揮有限的治療作用[4]。
本研究結果顯示，治療后12個月時，fPED組患眼視力及CFT均較治療前有顯著改善。Kim等[21]對nAMD伴fPED患者進行為期12個月的前瞻性研究發現，BCVA和CFT在隨訪過程中較基線時均有明顯改善，與本研究結果相似。本研究發現，治療后3個月時，BCVA及解剖學結構較治療前改善幅度較大，后期隨訪過程中變化幅度逐漸趨于平穩。既往研究表明，fPED患眼接受3+PRN抗VEGF藥物治療后3個月時，BCVA及CFT均較基線時有顯著提高，6個月和（或）12個月時其改善程度較前逐漸降低[7,22]。與上述研究不同的是，本研究發現治療后3個月時患眼BCVA與治療前比較，差異無統計學意義，其原因可能與本研究樣本量較少有關。對于抗VEGF藥物治療對fPED的療效出現逐漸降低的現象，我們考慮可能與治療過程中天花板效應、耐藥性及快速抗藥反應的出現有關，導致fPED患眼抗VEGF藥物治療效果隨時間推移而逐漸下降[23-24]。
本研究結果顯示，治療后3、6、12個月，hPED組患眼BCVA和解剖學結構均較治療前顯著改善，且PED解剖學參數及CFT較治療前的降低程度明顯大于sPED組、fPED組。近年有研究結果顯示，抗VEGF藥物對含有液體及血液滲出物的hPED較為敏感，治療后hPED的解剖學結構可得到較大改善[17]，這與本研究結果一致。其原因我們推測可能與hPED的發病機制有關。hPED的形成是由于RPE和Bruch膜之間橫向增生的異常血管網缺乏完整的血視網膜屏障，導致出血、滲出在RPE和Bruch膜之間聚積，其中VEGF介導的MNV是異常血管網的重要組成部分[4]。IVC治療能通過抑制MNV的形成消退異常血管網，進而減少hPED中的出血和滲出。因此，IVC治療對MNV滲漏導致的hPED有較好的療效。然而，Inoue等[7]發現hPED患眼治療后12個月的隨訪期中其視力及解剖學結構進一步惡化，考慮為出血導致光感受器細胞發生不可逆損傷的結果。目前因hPED較低的發病率導致hPED的相關研究較少，因此還需要對hPED的預后及轉歸做進一步的研究。
本研究存在的局限性：（1）單中心回顧性研究且樣本量少，其結果尚需要多中心、大樣本前瞻性研究加以探討和論證。（2）未觀察其他類型MNV伴PED的治療反應，研究結論僅適用于接受IVC治療的nAMD中1型MNV患眼，而不適用于接受其他抗VEGF藥物或激光光凝治療的其他類型的MNV患眼。（3）未觀察OCTA下NV形態變化，但PED指標變化能在一定程度上反應NV的變化，未來還需進一步觀察OCTA上NV的形態學改變，并對比觀察PCV及NV對藥物的治療反應。
