引用本文： 唐青青, 郭英, 張廣棟, 李娜, 劉建偉, 李聰伶, 李秀云. 葡萄糖目標范圍內時間和糖化血紅蛋白水平與糖尿病視網膜病變風險的相關性研究. 中華眼底病雜志, 2022, 38(1): 20-26. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211018-00589 復制
糖尿病主要因胰島功能降低和（或）胰島素抵抗等因素引起體內葡萄糖水平失衡，從而導致糖代謝紊亂和高血糖及一系列并發癥[1]。糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者常見的微血管并發癥，也是目前致盲的主要眼病之一[2-4]。DR發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明，但有大量研究表明患者血糖控制情況與DR發病密切相關[5-6]。糖化血紅蛋白（HbA1c）被認為是評價血糖控制的“金標準”，也是DR發生的重要因素[7-9]，但也逐漸暴露出其局限性[10]。近年來，持續葡萄糖監測（CGM）技術在臨床中應用日益廣泛。越來越多的研究表明，使用CGM可以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制[11-13]。葡萄糖目標范圍內時間（TIR）是CGM的重要指標之一，因簡單、直觀顯示血糖水平的特點而備受醫患青睞，成為重要的血糖檢測指標[14]。目前有關TIR與DR的相關性研究也逐漸增多[15-17]。本研究旨在觀察T2DM患者TIR、HbA1c水平及其與DR發生風險的相關性，以期為DR防治提供臨床借鑒。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經濰坊醫學院附屬醫院倫理委員會審批（批準號：wyfy-2021-ky-079）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年3月至2021年8月于濰坊醫學院附屬醫院內分泌代謝病科住院治療的T2DM患者91例納入本研究。其中，男性52例（57.1%，52/91），女性39例（42.9%，39/91）；年齡（58.08±11.82）歲。既往接受過視網膜激光光凝治療13例，均未接受過玻璃體切割手術及其他眼部手術治療。納入標準：（1）18歲≤年齡≤80歲；（2）符合T2DM診斷標準[18]，且在既往3個月內有穩定的降糖方案；（3）病歷資料完整。排除標準：（1）1型或其他類型糖尿病；（2）糖尿病酮癥酸中毒等嚴重并發癥；（3）既往3個月內出現高血糖高滲狀態或嚴重反復低血糖事件；（4）伴有嚴重心腦血管疾病及肝臟或腎臟功能障礙疾病；（5）惡性腫瘤或精神障礙。
詳細記錄所有患者糖尿病病程及吸煙史，測量其身高、體重，計算體重指數（BMI），并行HbA1c、血脂、血壓及CGM檢測。HbA1c檢測采用全自動HbA1c分析儀（HLC-723 G11，日本東曹公司）并應用高效液相色譜法進行。采用全自動生化分析儀（7600 Series，日本東京日立公司）標準酶法檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。CGM監測前1 d，患者夜間禁食10 h后于次日清晨6:00抽取靜脈血樣。患者糖尿病病程（9.45±8.18）年；既往有吸煙史29例（31.9%，29/91）。患者BMI為（25.75±4.02）kg/m2；收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）分別為（129.12±13.28）、（79.83±8.34）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；TC、TG、HDL-C、LDL-C值分別為（4.34±1.27）、（1.85±1.86）、（1.13±0.33）、（2.49±1.00）mmol/L；C肽為（1.82±1.28）ng/ml。
所有患眼均行直接檢眼鏡檢查，并采用英國歐堡公司Daytona（P200T）行免散瞳超廣角激光掃描檢眼鏡檢查，采集200°眼底后極部彩色像。同時采用德國海德堡公司HRAplusⅡ行熒光素眼底血管造影檢查。所有檢查及閱片由同一名專業眼底病醫師完成，對不確定診斷者由多名經驗豐富的醫師共同作出診斷。以2002年國際臨床DR嚴重程度分級標準[19]為診斷依據，評估有無DR，并據此將T2DM患者分為無DR組（NDR組）、DR組，分別為50、41例。NDR組、DR組患者年齡、糖尿病病程、SBP、TG比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、吸煙率、DBP、BMI、TC、HDL-C、LDL-C、C肽比較，差異均無統計意義（P＞0.05）（表1）。
表1
NDR組、DR組患者基線資料比較
采用美國美敦力公司回顧性CGM系統行連續7～14 d皮下組織間液葡萄糖監測，每15 min記錄1次，每天記錄96個連續血糖值。監測結束后計算TIR、血糖低于目標范圍時間（TBR）、血糖高于目標范圍時間（TAR）、平均葡萄糖值（MG）。TIR定義為24 h內血糖水平3.9～10.0 mmol/L的時間百分比；TBR定義為24 h內血糖水平＜3.9 mmol/L的時間百分比；TAR定義為24 h內血糖水平＞10.0 mmol/L的時間百分比。患者CGM監測期間均維持原治療方案，并接受標準化飲食。標準化飲食定義為攝入總熱量為25 kcal/kg·d（1 kcal=4.184 kJ），其中碳水化合物、蛋白質、脂肪能量占比分別約為55%、17%、28%[20]；三餐時間固定，熱量占比分別為20%、40%、40%。
對比觀察NDR組、DR組患者HbA1c和CGM參數特征；分析TIR、HbAlc與DR發生風險的相關性，TIR、HbAlc和預測概率值（PRE_1）預測發生DR風險的價值以及TIR與HbAlc的線性相關性。
采用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8.0、MedCalc20.0軟件行統計學分析。SPSS 25.0軟件中，所有數據均進行S-W正態分布檢驗和方差齊性檢驗。正態分布連續變量以均數±標準差（
）表示；分類變量以例數和百分比（%）表示。兩組間正態分布連續變量比較采用獨立樣本t檢驗；分類變量比較采用χ2檢驗。TIR、HbAlc與DR的相關性行二元logistic回歸分析；TIR與HbAlc的相關性行一元線性回歸分析。應用GraphPad Prism 8.0軟件繪制TIR、HbA1c和DR的森林圖以及TIR與HbAlc之間關系的散點圖。應用MedCalc20.0軟件分析TIR、HbA1c和PRE_1預測DR發生的價值。根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定TIR、HbAlc和PRE_1預測DR發生的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異度－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）比較相關因素對DR發生的預測價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.7為預測價值較低；＞0.7為預測價值較好。均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
所有患者HbA1c為（8.47±2.14）%，CGM監測時間為（182.86±22.4）h；MG為（7.88±1.73）mmol/L，TIR、TBR、TAR分別為（75.13±19.98）%、（3.20±5.72）%、（21.70±20.30）%。與NDR組比較，DR組患者HbA1c、TAR較高，TIR較低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
NDR組、DR組患者HbAlc、CGM參數比較（
）
校正協變量（年齡、糖尿病病程、SBP、TG）后，以患者患病情況（NDR與DR）作為因變量，TIR、TIR四分位數與HbA1c、HbA1c分組作為協變量，其中TIR四分位數與HbA1c分組作為分類協變量，二元logistic回歸分析結果顯示，TIR、HbA1c與DR呈顯著相關（P=0.002、0.036）。與TIR≤51%比較，51%＜TIR≤71%、71%＜TIR≤86%、TIR＞86%發生DR的風險分別下降了25.0%、79.2%、84.7%（表3）；TIR值越高，發生DR的風險越低。與HbA1c＜6.5%比較，HbA1c 6.5%～7.4%、7.5%～8.4%、＞8.4%發生DR的風險分別增加8.308%、20.571%及12.667%（表3）；HbA1c水平越低，發生DR的風險越低。TIR和HbA1c水平與DR發生風險的森林圖顯示，TIR的比值比（OR）值＜1、HbA1c的OR值＞1（圖1）。
表3
TIR、HbAlc與DR發生風險的相關性分析
圖1
TIR和HbA1c與DR發生風險的森林圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白；DR：糖尿病視網膜病變；OR：比值比；CI：可信區間
ROC曲線分析結果顯示，TIR預測發生DR風險的AUC為0.704（95%CI 0.597～0.812，P=0.001），約登指數為0.39；TIR預測發生DR的最佳臨界值為65.00%，靈敏度、特異性分別為48.8%、90.0%。HbAlc預測發生DR風險的AUC為0.668（95%CI 0.558～0.778，P=0.006），約登指數為0.33；HbAlc預測發生DR的最佳臨界值為7.95%，靈敏度、特異性分別為73.2%、60.0%。PRE_1預測發生DR風險的AUC為0.707（95%CI 0.602～0.798，P=0.001），約登指數為0.29；PRE_1預測發生DR的最佳臨界值為0.39，靈敏度、特異性分別為58.0%、71.0%（圖2）。
圖2
TIR、HbAlc和PRE_1預測發生DR風險的ROC曲線圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白；PRE_1：預測概率值；DR：糖尿病視網膜病變；ROC：受試者工作特征
TIR、HbA1c和PRE_1繪制的AUC結果顯示，三者之間兩兩比較的AUC值差異均無統計學意義（TIR與HbA1c：Z=0.595，P=0.552；TIR與PRE_1：Z=0.159，P=0.874；HbA1c與PRE_1：Z=0.784，P=0.433）。
一元線性回歸分析結果顯示，HbAlc與TIR之間的線性方程為：HbAlc（%）=11.37－0.04×TIR（%）（圖3）。
圖3
HbAlc與TIR的相關性散點圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白
3 討論
HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖反應的產物，反映的是患者既往2~3個月的血糖控制情況，被認為是評價血糖控制以及預測DR的“金標準”。有研究表明，HbA1c及其變異性可以作為DR發生的重要預測指標[21-22]。與血糖控制良好患者相比，血糖控制不良（HbA1c＞7%）患者發生DR的風險增加；當HbA1c作為一個連續變量進行分析時，較高的HbA1c水平會明顯增加患者發生DR的風險[23]。本研究結果顯示，與NDR患者相比，DR患者的HbA1c水平更高，且HbA1c水平與患者發生DR的風險明顯相關，與上述研究結果一致。但由于樣本例數受限，未能進一步分析HbA1c水平與DR嚴重程度的相關性。Maa和Sullivan[24]發現，DR和NDR患者之間HbA1c水平有統計學差異，但患者的DR嚴重程度與HbA1c水平無相關性，認為HbA1c水平可能對DR的嚴重程度沒有預測價值。目前臨床上關于HbA1c的應用也逐漸暴露出其局限性：如HbA1c不能提供短期血糖波動值及高血糖、低血糖等信息，也不能確定日內和日間葡萄糖變化的幅度和頻率，且易受到某些疾病的影響[10,25-26]。為了進一步提高血糖監測手段的可靠性和全面性，HbA1c需要與其他血糖評估指標互為補充。因此，在這種情況下，TIR應運而生。
TIR是持續葡萄糖監測技術的短期血糖控制新指標，是指24 h內葡萄糖水平落在目標范圍內（通常是3.9~10.0 mmol/L，偶爾是3.9~7.8 mmol/L）的時間百分比或時間長度（通常用min表示）[14,27]。TIR提供了有關低血糖或高血糖的頻率和持續時間是否隨著時間的推移而改善的有價值的信息，在一定程度上反映了血糖波動情況，其未來極有可能與HbA1c互為補充，聯合使用。目前關于TIR與DR發生風險及其嚴重程度相關性的報道逐漸增多。Lu等[16]在一項橫斷面研究中對T2DM患者進行為期3 d的CGM監測，發現TIR可以預測DR病變風險。Sheng等[17]發現，DR與非DR患者的TIR值有顯著差異，且TIR＜50%是DR的危險因素。Lu等[15]在一項橫斷面研究通過CGM檢測發現，DR嚴重程度越高，TIR越低，即DR的嚴重程度與TIR呈顯著負相關。本研究結果顯示，T2DM患者TIR、HbA1c水平均與DR的發生風險有明確相關性，且TIR水平越高，HbA1c水平越低，DR的發生風險越低；TIR和HbA1c水平與DR發生風險的森林圖顯示，TIR的OR值＜1、HbA1c的OR值＞1。這表明TIR是DR的保護因素，而HbA1c是DR的危險因素。我們通過繪制ROC曲線發現，TIR預測糖尿病患者發生DR風險的AUC值較高，雖然與HbA1c預測發生DR的風險值無顯著性差異，但在一定程度上提示我們可能監測患者TIR值比HbA1c值能更好地對DR發生風險進行預測。此外，兩者聯合預測指標PRE_1預測發生DR的AUC值與TIR、HbA1c單獨預測發生DR的AUC值無顯著性差異，表明兩者聯合對DR的預測價值并無提高。
Lu等[28]納入2 559例T2DM患者以評估TIR與HbA1c的關系，發現TIR與HbA1c之間存在著線性關系。Beck等[29]利用來自4個隨機試驗的數據集進行分析，在基線時和第6個月兩個時間點評估了TIR和HbA1c之間的關系，結果顯示，基線時HbA1c（%）=10.31－0.048×TIR（%）；第6個月時HbA1c（%）=9.65－0.041×TIR（%）。Fabris等[30]發現，T2DM患者第6、9個月時TIR和HbA1c之間的線性方程分別為HbA1c（%）=10.12－0.04×TIR（%）、HbA1c（%）=10.05－0.04×TIR（%）。本研究結果顯示，HbA1c與TIR之間的線性方程為HbA1c（%）=11.37－0.04×TIR（%），與上述研究結果相似。這提示臨床，可以根據TIR水平大體估計HbA1c水平，反之亦然。
本研究存在以下不足：（1）總體樣本量較小，未對DR患者進行進一步的分級，尤其是未按照最新的DR嚴重程度量表分級[31]進行分析，在以后研究中需要多中心大樣本的數據來進一步確認TIR、HbA1c對DR發生風險的預測價值。（2）非前瞻性研究，無法確定TIR、HbA1c水平與DR的因果關系。（3）有研究顯示，CGM監測14 d左右可較好地反映過去3個月的血糖水平情況[32]。在本研究中，研究對象佩戴CGM的監測時間平均為（182.86±22.4）h，與14 d的監測時間有一定差距。（4）CGM監測是在研究對象堅持標準飲食的情況下進行的，這可能無法反映現實世界中參與者的飲食模式，我們無法確定是否低估了這些受控的飲食條件對TIR的影響。因此，雖然本研究結果表明，對T2DM患者進行TIR和HbA1c水平監測可能對患者發生DR的風險進行預測，但需要進行進一步的大樣本前瞻性研究以明確TIR在DR發病、進展和防治中的作用，為DR的防控提供有益借鑒。
糖尿病主要因胰島功能降低和（或）胰島素抵抗等因素引起體內葡萄糖水平失衡，從而導致糖代謝紊亂和高血糖及一系列并發癥[1]。糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者常見的微血管并發癥，也是目前致盲的主要眼病之一[2-4]。DR發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明，但有大量研究表明患者血糖控制情況與DR發病密切相關[5-6]。糖化血紅蛋白（HbA1c）被認為是評價血糖控制的“金標準”，也是DR發生的重要因素[7-9]，但也逐漸暴露出其局限性[10]。近年來，持續葡萄糖監測（CGM）技術在臨床中應用日益廣泛。越來越多的研究表明，使用CGM可以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制[11-13]。葡萄糖目標范圍內時間（TIR）是CGM的重要指標之一，因簡單、直觀顯示血糖水平的特點而備受醫患青睞，成為重要的血糖檢測指標[14]。目前有關TIR與DR的相關性研究也逐漸增多[15-17]。本研究旨在觀察T2DM患者TIR、HbA1c水平及其與DR發生風險的相關性，以期為DR防治提供臨床借鑒。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經濰坊醫學院附屬醫院倫理委員會審批（批準號：wyfy-2021-ky-079）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年3月至2021年8月于濰坊醫學院附屬醫院內分泌代謝病科住院治療的T2DM患者91例納入本研究。其中，男性52例（57.1%，52/91），女性39例（42.9%，39/91）；年齡（58.08±11.82）歲。既往接受過視網膜激光光凝治療13例，均未接受過玻璃體切割手術及其他眼部手術治療。納入標準：（1）18歲≤年齡≤80歲；（2）符合T2DM診斷標準[18]，且在既往3個月內有穩定的降糖方案；（3）病歷資料完整。排除標準：（1）1型或其他類型糖尿病；（2）糖尿病酮癥酸中毒等嚴重并發癥；（3）既往3個月內出現高血糖高滲狀態或嚴重反復低血糖事件；（4）伴有嚴重心腦血管疾病及肝臟或腎臟功能障礙疾病；（5）惡性腫瘤或精神障礙。
詳細記錄所有患者糖尿病病程及吸煙史，測量其身高、體重，計算體重指數（BMI），并行HbA1c、血脂、血壓及CGM檢測。HbA1c檢測采用全自動HbA1c分析儀（HLC-723 G11，日本東曹公司）并應用高效液相色譜法進行。采用全自動生化分析儀（7600 Series，日本東京日立公司）標準酶法檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。CGM監測前1 d，患者夜間禁食10 h后于次日清晨6:00抽取靜脈血樣。患者糖尿病病程（9.45±8.18）年；既往有吸煙史29例（31.9%，29/91）。患者BMI為（25.75±4.02）kg/m2；收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）分別為（129.12±13.28）、（79.83±8.34）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；TC、TG、HDL-C、LDL-C值分別為（4.34±1.27）、（1.85±1.86）、（1.13±0.33）、（2.49±1.00）mmol/L；C肽為（1.82±1.28）ng/ml。
所有患眼均行直接檢眼鏡檢查，并采用英國歐堡公司Daytona（P200T）行免散瞳超廣角激光掃描檢眼鏡檢查，采集200°眼底后極部彩色像。同時采用德國海德堡公司HRAplusⅡ行熒光素眼底血管造影檢查。所有檢查及閱片由同一名專業眼底病醫師完成，對不確定診斷者由多名經驗豐富的醫師共同作出診斷。以2002年國際臨床DR嚴重程度分級標準[19]為診斷依據，評估有無DR，并據此將T2DM患者分為無DR組（NDR組）、DR組，分別為50、41例。NDR組、DR組患者年齡、糖尿病病程、SBP、TG比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；性別構成比、吸煙率、DBP、BMI、TC、HDL-C、LDL-C、C肽比較，差異均無統計意義（P＞0.05）（表1）。
表1
NDR組、DR組患者基線資料比較
采用美國美敦力公司回顧性CGM系統行連續7～14 d皮下組織間液葡萄糖監測，每15 min記錄1次，每天記錄96個連續血糖值。監測結束后計算TIR、血糖低于目標范圍時間（TBR）、血糖高于目標范圍時間（TAR）、平均葡萄糖值（MG）。TIR定義為24 h內血糖水平3.9～10.0 mmol/L的時間百分比；TBR定義為24 h內血糖水平＜3.9 mmol/L的時間百分比；TAR定義為24 h內血糖水平＞10.0 mmol/L的時間百分比。患者CGM監測期間均維持原治療方案，并接受標準化飲食。標準化飲食定義為攝入總熱量為25 kcal/kg·d（1 kcal=4.184 kJ），其中碳水化合物、蛋白質、脂肪能量占比分別約為55%、17%、28%[20]；三餐時間固定，熱量占比分別為20%、40%、40%。
對比觀察NDR組、DR組患者HbA1c和CGM參數特征；分析TIR、HbAlc與DR發生風險的相關性，TIR、HbAlc和預測概率值（PRE_1）預測發生DR風險的價值以及TIR與HbAlc的線性相關性。
采用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8.0、MedCalc20.0軟件行統計學分析。SPSS 25.0軟件中，所有數據均進行S-W正態分布檢驗和方差齊性檢驗。正態分布連續變量以均數±標準差（）表示；分類變量以例數和百分比（%）表示。兩組間正態分布連續變量比較采用獨立樣本t檢驗；分類變量比較采用χ2檢驗。TIR、HbAlc與DR的相關性行二元logistic回歸分析；TIR與HbAlc的相關性行一元線性回歸分析。應用GraphPad Prism 8.0軟件繪制TIR、HbA1c和DR的森林圖以及TIR與HbAlc之間關系的散點圖。應用MedCalc20.0軟件分析TIR、HbA1c和PRE_1預測DR發生的價值。根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定TIR、HbAlc和PRE_1預測DR發生的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異度－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）比較相關因素對DR發生的預測價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.7為預測價值較低；＞0.7為預測價值較好。均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
所有患者HbA1c為（8.47±2.14）%，CGM監測時間為（182.86±22.4）h；MG為（7.88±1.73）mmol/L，TIR、TBR、TAR分別為（75.13±19.98）%、（3.20±5.72）%、（21.70±20.30）%。與NDR組比較，DR組患者HbA1c、TAR較高，TIR較低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
NDR組、DR組患者HbAlc、CGM參數比較（）
校正協變量（年齡、糖尿病病程、SBP、TG）后，以患者患病情況（NDR與DR）作為因變量，TIR、TIR四分位數與HbA1c、HbA1c分組作為協變量，其中TIR四分位數與HbA1c分組作為分類協變量，二元logistic回歸分析結果顯示，TIR、HbA1c與DR呈顯著相關（P=0.002、0.036）。與TIR≤51%比較，51%＜TIR≤71%、71%＜TIR≤86%、TIR＞86%發生DR的風險分別下降了25.0%、79.2%、84.7%（表3）；TIR值越高，發生DR的風險越低。與HbA1c＜6.5%比較，HbA1c 6.5%～7.4%、7.5%～8.4%、＞8.4%發生DR的風險分別增加8.308%、20.571%及12.667%（表3）；HbA1c水平越低，發生DR的風險越低。TIR和HbA1c水平與DR發生風險的森林圖顯示，TIR的比值比（OR）值＜1、HbA1c的OR值＞1（圖1）。
表3
TIR、HbAlc與DR發生風險的相關性分析
圖1
TIR和HbA1c與DR發生風險的森林圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白；DR：糖尿病視網膜病變；OR：比值比；CI：可信區間
ROC曲線分析結果顯示，TIR預測發生DR風險的AUC為0.704（95%CI 0.597～0.812，P=0.001），約登指數為0.39；TIR預測發生DR的最佳臨界值為65.00%，靈敏度、特異性分別為48.8%、90.0%。HbAlc預測發生DR風險的AUC為0.668（95%CI 0.558～0.778，P=0.006），約登指數為0.33；HbAlc預測發生DR的最佳臨界值為7.95%，靈敏度、特異性分別為73.2%、60.0%。PRE_1預測發生DR風險的AUC為0.707（95%CI 0.602～0.798，P=0.001），約登指數為0.29；PRE_1預測發生DR的最佳臨界值為0.39，靈敏度、特異性分別為58.0%、71.0%（圖2）。
圖2
TIR、HbAlc和PRE_1預測發生DR風險的ROC曲線圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白；PRE_1：預測概率值；DR：糖尿病視網膜病變；ROC：受試者工作特征
TIR、HbA1c和PRE_1繪制的AUC結果顯示，三者之間兩兩比較的AUC值差異均無統計學意義（TIR與HbA1c：Z=0.595，P=0.552；TIR與PRE_1：Z=0.159，P=0.874；HbA1c與PRE_1：Z=0.784，P=0.433）。
一元線性回歸分析結果顯示，HbAlc與TIR之間的線性方程為：HbAlc（%）=11.37－0.04×TIR（%）（圖3）。
圖3
HbAlc與TIR的相關性散點圖。TIR：葡萄糖目標范圍內時間；HbAlc：糖化血紅蛋白
3 討論
HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖反應的產物，反映的是患者既往2~3個月的血糖控制情況，被認為是評價血糖控制以及預測DR的“金標準”。有研究表明，HbA1c及其變異性可以作為DR發生的重要預測指標[21-22]。與血糖控制良好患者相比，血糖控制不良（HbA1c＞7%）患者發生DR的風險增加；當HbA1c作為一個連續變量進行分析時，較高的HbA1c水平會明顯增加患者發生DR的風險[23]。本研究結果顯示，與NDR患者相比，DR患者的HbA1c水平更高，且HbA1c水平與患者發生DR的風險明顯相關，與上述研究結果一致。但由于樣本例數受限，未能進一步分析HbA1c水平與DR嚴重程度的相關性。Maa和Sullivan[24]發現，DR和NDR患者之間HbA1c水平有統計學差異，但患者的DR嚴重程度與HbA1c水平無相關性，認為HbA1c水平可能對DR的嚴重程度沒有預測價值。目前臨床上關于HbA1c的應用也逐漸暴露出其局限性：如HbA1c不能提供短期血糖波動值及高血糖、低血糖等信息，也不能確定日內和日間葡萄糖變化的幅度和頻率，且易受到某些疾病的影響[10,25-26]。為了進一步提高血糖監測手段的可靠性和全面性，HbA1c需要與其他血糖評估指標互為補充。因此，在這種情況下，TIR應運而生。
TIR是持續葡萄糖監測技術的短期血糖控制新指標，是指24 h內葡萄糖水平落在目標范圍內（通常是3.9~10.0 mmol/L，偶爾是3.9~7.8 mmol/L）的時間百分比或時間長度（通常用min表示）[14,27]。TIR提供了有關低血糖或高血糖的頻率和持續時間是否隨著時間的推移而改善的有價值的信息，在一定程度上反映了血糖波動情況，其未來極有可能與HbA1c互為補充，聯合使用。目前關于TIR與DR發生風險及其嚴重程度相關性的報道逐漸增多。Lu等[16]在一項橫斷面研究中對T2DM患者進行為期3 d的CGM監測，發現TIR可以預測DR病變風險。Sheng等[17]發現，DR與非DR患者的TIR值有顯著差異，且TIR＜50%是DR的危險因素。Lu等[15]在一項橫斷面研究通過CGM檢測發現，DR嚴重程度越高，TIR越低，即DR的嚴重程度與TIR呈顯著負相關。本研究結果顯示，T2DM患者TIR、HbA1c水平均與DR的發生風險有明確相關性，且TIR水平越高，HbA1c水平越低，DR的發生風險越低；TIR和HbA1c水平與DR發生風險的森林圖顯示，TIR的OR值＜1、HbA1c的OR值＞1。這表明TIR是DR的保護因素，而HbA1c是DR的危險因素。我們通過繪制ROC曲線發現，TIR預測糖尿病患者發生DR風險的AUC值較高，雖然與HbA1c預測發生DR的風險值無顯著性差異，但在一定程度上提示我們可能監測患者TIR值比HbA1c值能更好地對DR發生風險進行預測。此外，兩者聯合預測指標PRE_1預測發生DR的AUC值與TIR、HbA1c單獨預測發生DR的AUC值無顯著性差異，表明兩者聯合對DR的預測價值并無提高。
Lu等[28]納入2 559例T2DM患者以評估TIR與HbA1c的關系，發現TIR與HbA1c之間存在著線性關系。Beck等[29]利用來自4個隨機試驗的數據集進行分析，在基線時和第6個月兩個時間點評估了TIR和HbA1c之間的關系，結果顯示，基線時HbA1c（%）=10.31－0.048×TIR（%）；第6個月時HbA1c（%）=9.65－0.041×TIR（%）。Fabris等[30]發現，T2DM患者第6、9個月時TIR和HbA1c之間的線性方程分別為HbA1c（%）=10.12－0.04×TIR（%）、HbA1c（%）=10.05－0.04×TIR（%）。本研究結果顯示，HbA1c與TIR之間的線性方程為HbA1c（%）=11.37－0.04×TIR（%），與上述研究結果相似。這提示臨床，可以根據TIR水平大體估計HbA1c水平，反之亦然。
本研究存在以下不足：（1）總體樣本量較小，未對DR患者進行進一步的分級，尤其是未按照最新的DR嚴重程度量表分級[31]進行分析，在以后研究中需要多中心大樣本的數據來進一步確認TIR、HbA1c對DR發生風險的預測價值。（2）非前瞻性研究，無法確定TIR、HbA1c水平與DR的因果關系。（3）有研究顯示，CGM監測14 d左右可較好地反映過去3個月的血糖水平情況[32]。在本研究中，研究對象佩戴CGM的監測時間平均為（182.86±22.4）h，與14 d的監測時間有一定差距。（4）CGM監測是在研究對象堅持標準飲食的情況下進行的，這可能無法反映現實世界中參與者的飲食模式，我們無法確定是否低估了這些受控的飲食條件對TIR的影響。因此，雖然本研究結果表明，對T2DM患者進行TIR和HbA1c水平監測可能對患者發生DR的風險進行預測，但需要進行進一步的大樣本前瞻性研究以明確TIR在DR發病、進展和防治中的作用，為DR的防控提供有益借鑒。
