引用本文： 尉慧, 樊玉, 孫岳, 張明喜, 成瓊, 李林娜, 吳嵐, 陳中山. 16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征1例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(5): 403-404. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210813-00437 復制
患者女，15歲。因雙眼視物模糊，于2020年7月26日到泰康同濟（武漢）醫院眼科就診。患者先天左右手均為六指，于2007年10月行手指畸形切除手術矯正。患者智力發育正常，無語言、認知和運動障礙。3歲時家長發現其雙眼視力差，伴夜盲，矯正不能提高。否認外傷史、輸血史和藥物過敏史。患者父母身體健康，否認近親婚配。眼部檢查：右眼視力數指/1 m；左眼視力0.05，矯正不能提高。右眼、左眼眼壓分別為15、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查：雙眼視盤邊界清楚、顏色淡，視網膜血管纖細，視網膜平復，顏色污濁，可見骨細胞樣色素沉著，黃斑中心凹反光未見（圖1）。光相干斷層掃描檢查，雙眼視網膜層次結構欠清，中心凹處視網膜變薄（圖2）。體格檢查：身高160 cm，體重90 kg，體重指數35.2，重度肥胖，血壓102/60 mm Hg。實驗室檢查，血清尿酸、堿性磷酸酶、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇均升高。餐后1、2、3 h血糖均升高，空腹胰島素升高。游離甲狀腺素、總三碘甲狀腺原氨酸和總甲狀腺素均降低，皮質醇降低，孕酮降低；其他實驗室檢查未見明顯異常。
圖1
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼。雙眼可見骨細胞樣色素沉著，黃斑中心凹反光未見
圖2
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者雙眼光相干斷層掃描像。2A、2B分別示右眼、左眼。雙眼視網膜層次結構欠清，中心凹處視網膜變薄
對患者及父母外周血進行全外顯子測序檢查，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者16號染色體存在雜合性缺失現象（圖3），但是基因的拷貝數和染色體長度沒有改變；同時在16號染色體上還發現一處純合變異：BBS2（NM_031885.3）:c.534+1G>T。通過Sanger測序發現，其父親是該位點的雜合攜帶者，而母親未見該突變（圖4），推斷16號染色體存在父源單親二倍體（UPD）現象。患者父親為雜合型（W/c.534+1G>T），母親為野生型（W/W），患者為純合型（c.534+1G>T/c.534+1G>T）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該位點為致病位點。綜合患者臨床表現和基因檢查結果，診斷：Bardet-Biedl綜合征（BBS）。給予患者球后注射復方樟柳堿、鼠神經生長因子、自體血清、甲鈷胺和曲安奈德等營養眼底治療后，其視功能有所改善；后續經4個療程治療后，左眼矯正視力提高至0.2。
圖3
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者的染色體拷貝數及BAF值。患者16號染色體log2 ratio值為0，代表拷貝數為2，BAF值為1，呈現出雜合性缺失現象。BAF：等位基因頻率
圖4
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者Sanger測序圖。4A示患者；4B示患者父親；4C示患者母親。患者16號染色體上存在純合變異BBS2（NM_031885.3）:c.534+1G>T，其父親是該位點的雜合攜帶者，而母親未見該突變
討論 BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，臨床表現復雜，涉及多器官多系統，主要有肥胖、視網膜色素變性、智力低下、多指（趾），并伴有性腺發育不全和腎功能異常等，其預后差，具有較高致殘率[1-2]。視網膜色素變性是BBS患者眼部的主要臨床表現，超過90%的患者有此病變；肥胖是其第二大特征；而多指（趾）是先天性的臨床體征，部分患者累及四肢，也可僅累及上肢或下肢[3-4]。患者的眼部初始臨床癥狀常表現為夜盲，進而周邊視野發生缺損，視力進行性下降，眼底可見骨細胞樣色素沉著。該病通常發病較早，兒童期或青少年期開始發病，青春期加重，進而影響黃斑，嚴重者可導致失明[5]。本例患者的臨床表型有肥胖、多指和視網膜色素變性及肝腎功能異常，但智力正常、發育良好。
BBS的發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明。有研究發現，BBS的發生與21個基因突變相關[6-7]，但是不同基因的突變導致的發病率是不同的，而本例患者相關的BBS2基因突變占BBS人群的8.1%[8]。本例患者的致病原因是BBS2基因c.534+1G>T純合突變，其父親是該位點的雜合攜帶者，母親為野生型；按照孟德爾遺傳法則，子代可能是雜合攜帶者或者野生型。然而，由于患者的16號染色體發生了父源UPD，即兩條染色體均攜帶來自父親的致病變異基因，成為純合子，從而發病。
BBS基因主要編碼纖毛蛋白，因此BBS也被稱為纖毛病。纖毛作為一種特殊細胞器，幾乎存在于所有真核細胞中，BBS基因突變或缺失導致機體纖毛的形成和信號傳導功能的障礙，從而引發各器官系統的異常[5]。BBS的一些臨床表型，如肥胖、認知障礙及激素代謝異常可能是由于纖毛損傷導致神經元信號缺陷引起的[9]。本例患者的致病基因BBS2定位于16q21，編碼一種近似卷曲螺旋結構的蛋白質，與其他BBS基因編碼的蛋白質共同構成BBS蛋白質復合體，參與蛋白質的運輸[10]。BBS2基因的突變，影響了BBS蛋白質復合體的結構和功能，干擾了纖毛的組裝和維持，進而導致相關信號通路和器官的功能障礙。
BBS致病基因明確，臨床表型具有很大的共性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。目前的治療只能盡可能改善患者的臨床癥狀，無法徹底治愈。此外，BBS可引起失明、腎衰竭等嚴重并發癥，需引起足夠重視并做好早發現早治療，以減少并發癥的產生。
患者女，15歲。因雙眼視物模糊，于2020年7月26日到泰康同濟（武漢）醫院眼科就診。患者先天左右手均為六指，于2007年10月行手指畸形切除手術矯正。患者智力發育正常，無語言、認知和運動障礙。3歲時家長發現其雙眼視力差，伴夜盲，矯正不能提高。否認外傷史、輸血史和藥物過敏史。患者父母身體健康，否認近親婚配。眼部檢查：右眼視力數指/1 m；左眼視力0.05，矯正不能提高。右眼、左眼眼壓分別為15、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查：雙眼視盤邊界清楚、顏色淡，視網膜血管纖細，視網膜平復，顏色污濁，可見骨細胞樣色素沉著，黃斑中心凹反光未見（圖1）。光相干斷層掃描檢查，雙眼視網膜層次結構欠清，中心凹處視網膜變薄（圖2）。體格檢查：身高160 cm，體重90 kg，體重指數35.2，重度肥胖，血壓102/60 mm Hg。實驗室檢查，血清尿酸、堿性磷酸酶、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇均升高。餐后1、2、3 h血糖均升高，空腹胰島素升高。游離甲狀腺素、總三碘甲狀腺原氨酸和總甲狀腺素均降低，皮質醇降低，孕酮降低；其他實驗室檢查未見明顯異常。
圖1
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼。雙眼可見骨細胞樣色素沉著，黃斑中心凹反光未見
圖2
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者雙眼光相干斷層掃描像。2A、2B分別示右眼、左眼。雙眼視網膜層次結構欠清，中心凹處視網膜變薄
對患者及父母外周血進行全外顯子測序檢查，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者16號染色體存在雜合性缺失現象（圖3），但是基因的拷貝數和染色體長度沒有改變；同時在16號染色體上還發現一處純合變異：BBS2（NM_031885.3）:c.534+1G>T。通過Sanger測序發現，其父親是該位點的雜合攜帶者，而母親未見該突變（圖4），推斷16號染色體存在父源單親二倍體（UPD）現象。患者父親為雜合型（W/c.534+1G>T），母親為野生型（W/W），患者為純合型（c.534+1G>T/c.534+1G>T）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該位點為致病位點。綜合患者臨床表現和基因檢查結果，診斷：Bardet-Biedl綜合征（BBS）。給予患者球后注射復方樟柳堿、鼠神經生長因子、自體血清、甲鈷胺和曲安奈德等營養眼底治療后，其視功能有所改善；后續經4個療程治療后，左眼矯正視力提高至0.2。
圖3
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者的染色體拷貝數及BAF值。患者16號染色體log2 ratio值為0，代表拷貝數為2，BAF值為1，呈現出雜合性缺失現象。BAF：等位基因頻率
圖4
16號染色體父源單親二倍體致Bardet-Biedl綜合征患者Sanger測序圖。4A示患者；4B示患者父親；4C示患者母親。患者16號染色體上存在純合變異BBS2（NM_031885.3）:c.534+1G>T，其父親是該位點的雜合攜帶者，而母親未見該突變
討論 BBS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，臨床表現復雜，涉及多器官多系統，主要有肥胖、視網膜色素變性、智力低下、多指（趾），并伴有性腺發育不全和腎功能異常等，其預后差，具有較高致殘率[1-2]。視網膜色素變性是BBS患者眼部的主要臨床表現，超過90%的患者有此病變；肥胖是其第二大特征；而多指（趾）是先天性的臨床體征，部分患者累及四肢，也可僅累及上肢或下肢[3-4]。患者的眼部初始臨床癥狀常表現為夜盲，進而周邊視野發生缺損，視力進行性下降，眼底可見骨細胞樣色素沉著。該病通常發病較早，兒童期或青少年期開始發病，青春期加重，進而影響黃斑，嚴重者可導致失明[5]。本例患者的臨床表型有肥胖、多指和視網膜色素變性及肝腎功能異常，但智力正常、發育良好。
BBS的發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明。有研究發現，BBS的發生與21個基因突變相關[6-7]，但是不同基因的突變導致的發病率是不同的，而本例患者相關的BBS2基因突變占BBS人群的8.1%[8]。本例患者的致病原因是BBS2基因c.534+1G>T純合突變，其父親是該位點的雜合攜帶者，母親為野生型；按照孟德爾遺傳法則，子代可能是雜合攜帶者或者野生型。然而，由于患者的16號染色體發生了父源UPD，即兩條染色體均攜帶來自父親的致病變異基因，成為純合子，從而發病。
BBS基因主要編碼纖毛蛋白，因此BBS也被稱為纖毛病。纖毛作為一種特殊細胞器，幾乎存在于所有真核細胞中，BBS基因突變或缺失導致機體纖毛的形成和信號傳導功能的障礙，從而引發各器官系統的異常[5]。BBS的一些臨床表型，如肥胖、認知障礙及激素代謝異常可能是由于纖毛損傷導致神經元信號缺陷引起的[9]。本例患者的致病基因BBS2定位于16q21，編碼一種近似卷曲螺旋結構的蛋白質，與其他BBS基因編碼的蛋白質共同構成BBS蛋白質復合體，參與蛋白質的運輸[10]。BBS2基因的突變，影響了BBS蛋白質復合體的結構和功能，干擾了纖毛的組裝和維持，進而導致相關信號通路和器官的功能障礙。
BBS致病基因明確，臨床表型具有很大的共性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。目前的治療只能盡可能改善患者的臨床癥狀，無法徹底治愈。此外，BBS可引起失明、腎衰竭等嚴重并發癥，需引起足夠重視并做好早發現早治療，以減少并發癥的產生。
