引用本文： 郭思彤, 江漢秋, 姜利斌. 神經梅毒合并Miller-Fisher綜合征1例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 238-240. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210601-00283 復制
患者男，40歲。因無明顯誘因出現雙側瞳孔散大10 d，雙眼復視8 d，伴眼痛、頭暈、頭痛于2020年11月16日到北京同仁醫院神經眼科門診就診。否認全身疾病史，否認家族史。患者7 d前就診于當地醫院，甲狀腺功能檢測及頭顱磁共振成像（MRI）聯合磁共振血管成像檢查均無明顯異常。5 d前出現雙側手足麻木感，呈“手套襪套”樣，無進行性加重。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為1.0、0.9。右眼、左眼眼壓分別為13、18 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼上瞼輕度下垂，遮擋瞳孔約1/4；雙眼第一眼位正位，眼球各向運動受限，雙側對稱可過中線，外側注視時可見水平性眼球震顫；雙側瞳孔等大等圓，直徑約6 mm，對光反射及近反射消失；其余眼前節及眼底檢查未見明顯異常。全身檢查：四肢肌力、肌張力正常；雙側針刺覺及音叉震動覺對稱；雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（+）；指鼻、跟膝脛試驗及輪替動作穩準；Romberg征（－）；病理征（－）。增強頭顱MRI檢查，眼眶、海綿竇及顱神經未見明顯異常。血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），梅毒過篩試驗（TRUST）1∶64（+）。血常規、動態紅細胞沉降率、肝腎功能、血液糖化血紅蛋白均正常，GM1、GD1a、GQ1b抗體陰性。腦脊液檢查，白細胞計數升高10×106個/L，總蛋白升高81.8 mg/dl，白蛋白升高48.80 mg/dl，潘氏試驗（+），梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），TRUST（－），病毒（－），隱球菌抗原（－）。肌電圖檢查，雙正中神經感覺傳導波幅降低，刺激雙脛后神經H反射波形未引出。診斷：（1）神經梅毒；（2）Miller-Fisher綜合征（MFS）。
給予患者靜脈注射人免疫球蛋白22.5 g/d，持續3 d；靜脈注射青霉素600萬IU，4次/d，持續14 d；肌肉注射芐星青霉素240萬IU，1次/周，持續3周。治療3個月后復查，患者自述復視癥狀消失；雙眼眼球各向運動正常；瞳孔直徑3 mm，對光反射及近反射正常。雙下肢腱反射（++）。血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），TRUST 1∶32（+）。腦脊液檢查，潘氏試驗（－），白細胞計數（－），總蛋白24.8 mg/dl。梅毒螺旋體明膠凝集試驗弱陽性，TRUST（－）。
討論 本例患者為中年男性，亞急性起病，表現為對稱性眼肌麻痹、上瞼下垂、瞳孔散大、手足麻木和下肢腱反射減弱，肌電圖提示周圍感覺神經損傷，腦脊液呈蛋白-細胞分離趨勢，符合MFS的診斷標準[1-2]。患者血清及腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性，腦脊液白細胞計數≥10×106個/L，蛋白量＞50 mg/dl，符合神經梅毒的診斷標準[3-4]。
復視、眼肌麻痹是神經眼科的常見癥狀和體征，既往文獻報道以復視為首發癥狀的眼肌麻痹，多單側發生，僅10.7%的患者呈雙側發病，病因分別為糖尿病（3.3%）、重癥肌無力（40.0%）、甲狀腺相關眼病（57.1%）、吉蘭-巴雷綜合征（GBS）（2/3）和Wernike 腦病（1/1）[5-7]。
神經梅毒累及眼部，常以視力下降為首發癥狀，較少出現眼肌麻痹或瞳孔散大的表現。目前僅有9例以復視及眼肌麻痹為突出表現的神經梅毒的病例報道[8-15]。其中，雙側眼球運動受限4例，包括累及動眼神經3例，累及雙側外展神經及右側動眼神經1例；其余5例為單側眼球運動受限，包括累及動眼神經2例，累及外展神經3例。在這些病例報道中神經梅毒引起的眼肌麻痹均呈現不對稱發病。神經梅毒引起的瞳孔異常主要表現為瞳孔縮小、光-近反射分離，稱為阿羅瞳孔，是神經梅毒的特異性表現[9-10]。也有少部分神經梅毒患者會表現為強直性瞳孔，目前查閱到以強制性瞳孔為突出表現的神經梅毒病例報道僅有6例[16-18]，其雙側瞳孔均表現為不等大，并且在規范的驅梅治療后，即使其他癥狀緩解，瞳孔改變也沒有恢復。本例患者眼肌麻痹及瞳孔散大呈雙側對稱性，在免疫球蛋白及青霉素治療后，腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗仍呈弱陽性，癥狀已完全好轉，這些臨床特征與神經梅毒引起不對稱性的眼肌麻痹和瞳孔散大以及在驅梅治療后瞳孔無恢復的疾病發展趨勢不相符，因此考慮該患者的癥狀和體征并非僅由神經梅毒引起，而是因為梅毒感染的同時合并MFS導致。
MFS是一種以顱神經受累為主的急性脫髓鞘性周圍神經疾病，是GBS的一種特殊類型。其呈急性或亞急性起病，以男性多見，發病年齡在40歲左右，以對稱性眼肌麻痹、共濟失調及腱反射消失為典型臨床表現[1-2]。最新的MFS診斷分類[1]提出，部分患者可以僅表現為眼肌麻痹而不伴有共濟失調或腱反射消失，稱為非典型MFS或急性眼肌麻痹。前驅感染史（上呼吸道感染或腹瀉多見）、腦脊液蛋白-細胞分離以及GQ1b抗體陽性為吉蘭-巴雷譜系疾病的支持特征，病程呈自限性，多數預后良好[1-2]。本例患者雙側對稱性的發病特點以及在發病1周內達峰，3個月后癥狀和體征完全消失，更符合MFS的臨床特征與病情轉歸。既往文獻報道，部分MFS患者可以出現上瞼下垂、瞳孔散大以及眼痛的表現[19-21]。
MFS的病因及發病機制尚不十分清楚，在早期實驗性自身免疫性神經炎動物模型中已經得到證實，T細胞免疫介導的周圍神經炎性脫髓鞘是MFS發生和發展的重要環節[22-23]。另外，分子模擬假說認為某些病原體組分（如空腸彎曲菌表面上的脂寡糖）與周圍神經的某些成分結構（如神經節苷酯）相同，機體免疫系統發生錯誤識別，對正常的神經組分進行攻擊，造成神經髓鞘脫失和軸突病變。細菌、病毒和疫苗等多種免疫刺激因子都可能導致GBS譜系疾病的發生。梅毒螺旋體感染可引起機體復雜的免疫反應，其中細胞免疫在梅毒患者的免疫反應中占主導地位，梅毒螺旋體感染可使機體外周血T細胞亞群發生明顯變化[24-25]。目前國內外發表GBS合并梅毒的病例僅有4例，MFS合并梅毒感染的病例僅2例[18,26-27]。梅毒螺旋體可能通過T細胞亞群的變化或其他復雜的免疫反應直接引起髓鞘的脫失和軸突的損傷，或如上述分子模擬假說中的感染后自身免疫機制誘導MFS發病。但由于這些猜想缺乏直接病理證據，仍有待進一步驗證。
本文報道了1例罕見的合并有神經梅毒的MFS患者，雖然神經梅毒被稱作是“萬能模仿者”，可以模仿神經系統疾病的各種臨床表現和體征，但它的模仿仍然具有其自身的特點，需要今后仔細觀察，不斷學習，加以鑒別。
患者男，40歲。因無明顯誘因出現雙側瞳孔散大10 d，雙眼復視8 d，伴眼痛、頭暈、頭痛于2020年11月16日到北京同仁醫院神經眼科門診就診。否認全身疾病史，否認家族史。患者7 d前就診于當地醫院，甲狀腺功能檢測及頭顱磁共振成像（MRI）聯合磁共振血管成像檢查均無明顯異常。5 d前出現雙側手足麻木感，呈“手套襪套”樣，無進行性加重。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為1.0、0.9。右眼、左眼眼壓分別為13、18 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼上瞼輕度下垂，遮擋瞳孔約1/4；雙眼第一眼位正位，眼球各向運動受限，雙側對稱可過中線，外側注視時可見水平性眼球震顫；雙側瞳孔等大等圓，直徑約6 mm，對光反射及近反射消失；其余眼前節及眼底檢查未見明顯異常。全身檢查：四肢肌力、肌張力正常；雙側針刺覺及音叉震動覺對稱；雙上肢腱反射（++），雙下肢腱反射（+）；指鼻、跟膝脛試驗及輪替動作穩準；Romberg征（－）；病理征（－）。增強頭顱MRI檢查，眼眶、海綿竇及顱神經未見明顯異常。血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），梅毒過篩試驗（TRUST）1∶64（+）。血常規、動態紅細胞沉降率、肝腎功能、血液糖化血紅蛋白均正常，GM1、GD1a、GQ1b抗體陰性。腦脊液檢查，白細胞計數升高10×106個/L，總蛋白升高81.8 mg/dl，白蛋白升高48.80 mg/dl，潘氏試驗（+），梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），TRUST（－），病毒（－），隱球菌抗原（－）。肌電圖檢查，雙正中神經感覺傳導波幅降低，刺激雙脛后神經H反射波形未引出。診斷：（1）神經梅毒；（2）Miller-Fisher綜合征（MFS）。
給予患者靜脈注射人免疫球蛋白22.5 g/d，持續3 d；靜脈注射青霉素600萬IU，4次/d，持續14 d；肌肉注射芐星青霉素240萬IU，1次/周，持續3周。治療3個月后復查，患者自述復視癥狀消失；雙眼眼球各向運動正常；瞳孔直徑3 mm，對光反射及近反射正常。雙下肢腱反射（++）。血清梅毒螺旋體明膠凝集試驗（+），TRUST 1∶32（+）。腦脊液檢查，潘氏試驗（－），白細胞計數（－），總蛋白24.8 mg/dl。梅毒螺旋體明膠凝集試驗弱陽性，TRUST（－）。
討論 本例患者為中年男性，亞急性起病，表現為對稱性眼肌麻痹、上瞼下垂、瞳孔散大、手足麻木和下肢腱反射減弱，肌電圖提示周圍感覺神經損傷，腦脊液呈蛋白-細胞分離趨勢，符合MFS的診斷標準[1-2]。患者血清及腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗陽性，腦脊液白細胞計數≥10×106個/L，蛋白量＞50 mg/dl，符合神經梅毒的診斷標準[3-4]。
復視、眼肌麻痹是神經眼科的常見癥狀和體征，既往文獻報道以復視為首發癥狀的眼肌麻痹，多單側發生，僅10.7%的患者呈雙側發病，病因分別為糖尿病（3.3%）、重癥肌無力（40.0%）、甲狀腺相關眼病（57.1%）、吉蘭-巴雷綜合征（GBS）（2/3）和Wernike 腦病（1/1）[5-7]。
神經梅毒累及眼部，常以視力下降為首發癥狀，較少出現眼肌麻痹或瞳孔散大的表現。目前僅有9例以復視及眼肌麻痹為突出表現的神經梅毒的病例報道[8-15]。其中，雙側眼球運動受限4例，包括累及動眼神經3例，累及雙側外展神經及右側動眼神經1例；其余5例為單側眼球運動受限，包括累及動眼神經2例，累及外展神經3例。在這些病例報道中神經梅毒引起的眼肌麻痹均呈現不對稱發病。神經梅毒引起的瞳孔異常主要表現為瞳孔縮小、光-近反射分離，稱為阿羅瞳孔，是神經梅毒的特異性表現[9-10]。也有少部分神經梅毒患者會表現為強直性瞳孔，目前查閱到以強制性瞳孔為突出表現的神經梅毒病例報道僅有6例[16-18]，其雙側瞳孔均表現為不等大，并且在規范的驅梅治療后，即使其他癥狀緩解，瞳孔改變也沒有恢復。本例患者眼肌麻痹及瞳孔散大呈雙側對稱性，在免疫球蛋白及青霉素治療后，腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗仍呈弱陽性，癥狀已完全好轉，這些臨床特征與神經梅毒引起不對稱性的眼肌麻痹和瞳孔散大以及在驅梅治療后瞳孔無恢復的疾病發展趨勢不相符，因此考慮該患者的癥狀和體征并非僅由神經梅毒引起，而是因為梅毒感染的同時合并MFS導致。
MFS是一種以顱神經受累為主的急性脫髓鞘性周圍神經疾病，是GBS的一種特殊類型。其呈急性或亞急性起病，以男性多見，發病年齡在40歲左右，以對稱性眼肌麻痹、共濟失調及腱反射消失為典型臨床表現[1-2]。最新的MFS診斷分類[1]提出，部分患者可以僅表現為眼肌麻痹而不伴有共濟失調或腱反射消失，稱為非典型MFS或急性眼肌麻痹。前驅感染史（上呼吸道感染或腹瀉多見）、腦脊液蛋白-細胞分離以及GQ1b抗體陽性為吉蘭-巴雷譜系疾病的支持特征，病程呈自限性，多數預后良好[1-2]。本例患者雙側對稱性的發病特點以及在發病1周內達峰，3個月后癥狀和體征完全消失，更符合MFS的臨床特征與病情轉歸。既往文獻報道，部分MFS患者可以出現上瞼下垂、瞳孔散大以及眼痛的表現[19-21]。
MFS的病因及發病機制尚不十分清楚，在早期實驗性自身免疫性神經炎動物模型中已經得到證實，T細胞免疫介導的周圍神經炎性脫髓鞘是MFS發生和發展的重要環節[22-23]。另外，分子模擬假說認為某些病原體組分（如空腸彎曲菌表面上的脂寡糖）與周圍神經的某些成分結構（如神經節苷酯）相同，機體免疫系統發生錯誤識別，對正常的神經組分進行攻擊，造成神經髓鞘脫失和軸突病變。細菌、病毒和疫苗等多種免疫刺激因子都可能導致GBS譜系疾病的發生。梅毒螺旋體感染可引起機體復雜的免疫反應，其中細胞免疫在梅毒患者的免疫反應中占主導地位，梅毒螺旋體感染可使機體外周血T細胞亞群發生明顯變化[24-25]。目前國內外發表GBS合并梅毒的病例僅有4例，MFS合并梅毒感染的病例僅2例[18,26-27]。梅毒螺旋體可能通過T細胞亞群的變化或其他復雜的免疫反應直接引起髓鞘的脫失和軸突的損傷，或如上述分子模擬假說中的感染后自身免疫機制誘導MFS發病。但由于這些猜想缺乏直接病理證據，仍有待進一步驗證。
本文報道了1例罕見的合并有神經梅毒的MFS患者，雖然神經梅毒被稱作是“萬能模仿者”，可以模仿神經系統疾病的各種臨床表現和體征，但它的模仿仍然具有其自身的特點，需要今后仔細觀察，不斷學習，加以鑒別。