始于2019年末的新型冠狀病毒病（COVID-19）目前仍在世界范圍內廣泛流行，對全球的公共衛生造成巨大威脅。該病主要累及呼吸系統，還存在眼部及神經系統等肺外表現。由于神經眼科學表現的報道較少，尤其早期以眼部及神經眼科學癥狀為首發癥狀時，容易造成誤診并延誤治療。臨床一線醫生在初次接診患者時，不僅需要詢問發熱、咳嗽、咽痛等呼吸系統表現，還需要問及復視、視力減退、眼球轉動痛、步態異常或其他神經功能缺損的癥狀，因為這些肺外表現往往是嚴重感染的征象。了解COVID-19眼部癥狀、視覺傳入障礙、視覺傳出障礙及其可能的病因，對臨床醫生及早辨別和有效治療COVID-19有著重要的臨床價值。未來仍需更廣泛的研究以證實COVID-19與神經眼科學疾病的因果關系，為全面了解COVID-19提供充分的依據。
引用本文： 劉佩, 宋沉生, 吳松笛. 新型冠狀病毒病神經眼科表現的研究現狀. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 812-817. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210513-00252 復制
2019年12月以來嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒病（COVID-19）對全球公共衛生造成巨大威脅。截止2021年5月，全球累計COVID-19確診病例超過1.5億例，死亡病例超過300萬例[1]。由于引發COVID-19的病毒與引發SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，且均以血管緊張素轉換酶2（ACE2）為受體，因此世界衛生組織將該病毒命名為SARS-CoV-2。COVID-19的臨床表現多樣，主要累及呼吸系統，多數患者表現為病毒性肺炎的呼吸道癥狀，如發熱、咳嗽、乏力及肌肉疼痛等；還存在其他器官損害的表現，包括心臟、消化系統、神經系統和眼部損害[2-7]。其中神經眼科學表現的報道較少，尤其關于早期以眼部及神經眼科學癥狀為首發癥狀的病例。由于患者感染COVID-19初期受隔離條件及設備限制，往往造成誤診并延誤治療[4]。現就COVID-19的神經眼科學表現及可能的病因作一綜述，以期為臨床醫生及早辨別并有效治療COVID-19提供依據。
1 COVID-19相關的眼部表現
1.1 眼痛或眼周痛
Tostmann等[8]對90名醫療保健工作者進行問卷調查，發現34.4%（31/90）的SARS-CoV-2檢測陽性者存在眼部或眼周疼痛癥狀，其原因可能是病毒激活促炎因子導致三叉神經功能障礙。同時，眼痛或眼周痛常常伴隨顳頂部頭痛、味覺消失、嗅覺消失、肌痛、精神萎靡不振、乏力和發熱等臨床癥狀。張慧等[9]調查28例確診COVID-19的眼科醫務人員的眼部癥狀，發現約40%（11/28）的患者存在眼部癥狀，包括眼紅、眼癢、流淚、異物感及視物模糊；其中1例患者的結膜囊SARS-CoV-2檢測呈陽性。
1.2 結膜炎及角結膜炎
COVID-19的眼部受累可出現發癢、異物感、干眼、飛蚊、結膜出血及偽膜形成等臨床表現[2,9]。Wu等[10]通過總結COVID-19相關的眼部表現，發現31.6%（12/38）的患者存在結膜水腫、溢淚、結膜充血和大量分泌物，但其中僅有1例患者的結膜囊SARS-CoV-2檢測結果為陽性。該研究發現存在眼部表現的患者病情一般較重，其炎性指標（白細胞計數、中性粒細胞比例、C-反應蛋白及降鈣素原）也較高。Xia等[11]通過檢測30例患者淚液和結膜分泌物中的新冠病毒，發現3.3%（1/30）的患者在發病后3 d出現結膜炎，無發熱、咳嗽癥狀，其淚液和結膜分泌物標本的SARS-CoV-2檢測為陽性。Chen等[12]報道了1例患者在COVID-19發病后13 d出現濾泡性結膜炎，伴隨明顯的耳前淋巴結腫大。結膜炎也可以為COVID-19患者的首發或唯一臨床癥狀。李雪杰等[13]報道92例COVID-19患者，發現5.4%（5/92）的患者合并有結膜炎，其中1例以結膜炎為首發癥狀；其提出眼部傳播有可能是SARS-CoV-2的1種傳播途徑，建議篩查患者的淚液或結膜囊拭子中是否存在SARS-CoV-2，提早做好眼部防護。Cheema等[14]報道了1例以角結膜炎為首發癥狀的COVID-19患者，其出現結膜濾泡反應和角膜上皮下浸潤。葉婭等[15]報道30例COVID-19患者，發現10%（3/30）的患者合并結膜炎，其中1例以雙眼結膜炎為首發癥狀。
1.3 COVID-19相關的視網膜微血管病變
一項橫斷面研究納入108例COVID-19患者進行雙眼眼底檢查，發現11.6% （25/216）的受檢眼存在視網膜病變，其中32.0%（8/25）的受檢眼眼底微出血，24.0%（6/25）的受檢眼出現視網膜血管紆曲，8.0%（2/25）的受檢眼出現棉絨斑；光相干斷層掃描檢查發現44.0%（11/25）的受檢眼節細胞內叢狀層存在強反射性病變[16]。乳頭狀靜脈炎是視網膜中央靜脈阻塞的變異亞型，可能是由于視盤毛細血管的非特異性炎癥導致[17]。Insausti-García等[18]報道了1例COVID-19患者在出現呼吸系統癥狀后2 d左眼發生輕度的無痛性視力下降；眼底檢查可見視盤水腫、充血及靜脈紆曲擴張；熒光素眼底血管造影可見靜脈不連續充盈及熒光素滲漏；實驗室檢測發現C-反應蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原指標升高。該患者診斷為視盤靜脈炎，給予靜脈注射地塞米松后視網膜水腫明顯減輕，視力顯著提升。Ortiz-Seller等[19]報道了1例51歲女性COVID-19患者，出現發熱、咳嗽、頭痛、眼后疼痛，伴隨視網膜異常病變及強直性瞳孔，該患者診斷為COVID-19相關的炎性視網膜脈絡膜病變合并艾迪綜合征，給予醋酸潑尼松治療后患者臨床癥狀明顯好轉。
COVID-19相關的眼部表現報道較少，其原因一方面可能是出于安全因素的考慮，臨床醫生不能為患者進行詳細的眼科檢查；另一方面可能是由于多數患者病情較重阻礙了眼科檢查，眼科醫生不能親臨重癥患者的床旁為他們進行相應的眼科檢查[5]。
2 COVID-19相關的傳入障礙
視覺傳入系統是指視覺信息最初由視網膜上的光感受器細胞捕獲，通過視神經傳遞，行至視交叉分為交叉和不交叉纖維進入視束，終止于外側膝狀核（LGN）形成突觸，在此換神經元后再發出纖維，經內囊后肢后部形成視放射；從LGN，視輻射攜帶信息到枕葉的初級視覺皮層進行初始視覺加工，然后再到腦干及多個紋狀皮層進行高級加工[17]。因此，視路上任何結構受損均可出現視覺傳入障礙。COVID-19相關的傳入障礙主要包括視神經及枕葉病變等。
2.1 COVID-19相關的視神經炎
COVID-19患者可出現視力損害，并伴隨味覺喪失、嗅覺喪失、眼球轉動痛及頭痛等臨床癥狀，但其發病機制、發病形式、潛伏期、疾病發展、并發癥等疾病特征尚無明確闡述[20]。這類視力損害的原因包括特發性視神經炎和自身免疫疾病相關性視神經炎。Parvez等[21]報道了1例以左眼視力減退為首發癥狀的兒童COVID-19患者，眼眶磁共振成像檢查（MRI）提示左側視神經增粗，該患者為COVID-19無肺部癥狀的感染者，中樞神經系統脫髓鞘抗體譜均為陰性，給予甲潑尼龍沖擊治療3 d后視力明顯好轉。Fran?ois等[22]報道了1例以視力下降、結膜充血、顳部疼痛為首發癥狀的COVID-19患者，早期眼底檢查可見視盤水腫、視盤周圍出血、玻璃體炎、視盤血管擁擠等征象，后期熒光素眼底血管造影可見前部視網膜血管炎、輕度視盤水腫等征象，該患者最終被診斷為SARS-CoV2感染繼發的視神經炎伴視網膜血管炎及全葡萄膜炎，雖給予糖皮質激素治療，但癥狀改善不佳。
目前已報道4例COVID-19感染后出現中樞神經系統脫髓鞘疾病相關視神經炎的病例。Zhou等[23]首次報道了1例青年患者存在SARS-CoV2和血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）IgG抗體均為陽性的病例。該例患者感染SARS-CoV2數天后出現雙側視神經炎及長節段脊髓炎損害癥狀，靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療及口服醋酸潑尼松序貫治療3周后患者雙眼視力顯著改善。該研究解釋此例MOG抗體相關疾病為有前驅病毒感染史的中樞神經系統脫髓鞘疾病，但目前尚不明確COVID-19流行是否會導致神經系統脫髓鞘疾病的發病率增加。Sawalha等[24]報道了另1例MOG抗體與冠狀病毒均為陽性的病例，其認為COVID-19感染可能會誘發MOG抗體相關疾病。Novi等[25]報道了1例64歲的女性患者在經歷數周流行性感冒樣癥狀后出現雙側視神經炎、右下肢感覺障礙、精神行為異常、頭痛及病理征陽性。結合腦脊液化驗結果及顱腦MRI病變特征，考慮診斷為急性播散性腦脊髓炎，給予糖皮質激素和丙種球蛋白沖擊治療后視力明顯好轉。Palao等[26]報道了1例COVID-19患者出現多發性硬化相關的視神經炎，表現為右眼視力下降，右側相對性瞳孔傳入障礙陽性，右側視神經MRI有強化效應，腦脊液寡克隆帶陽性；顱腦MRI提示顱內存在多發性硬化特征性的幕上病灶，符合MacDonald的診斷標準，雖部分病灶為既往的非活動期病灶、無強化效應，但患者先前無臨床表現，提示感染SARS-CoV2可能加速了多發性硬化病情的進展。
2.2 COVID-19相關的枕葉梗死
COVID-19患者可發生缺血性腦血管事件。Cyr等[27]報道了2例繼發于COVID-19患者出現枕葉梗死。1例為61歲的老年男性，既往2型糖尿病病史，入院前7 d出現咳嗽、發熱和肌肉疼痛，最終確診為COVID-19。入院后2 d突發雙側無痛性視力下降（僅為光感），顱腦CT提示雙側枕極細胞毒性水腫，該患者診斷為急性雙側枕葉梗死，病情進展迅速。另1例為34歲女性患者，既往有系統性紅斑狼瘡、高血壓病、腎病終末期及慢性阻塞性肺疾病病史，平時規律口服羥氯喹、醋酸潑尼松和阿司匹林。入院前被診斷為COVID-19，入院后1周突發雙側無痛性視力下降（僅為光感），顱腦MRI提示右側額葉、左側顳枕葉急性腦梗死，顱腦磁共振血管成像檢查提示右側大腦中動脈閉塞。
2.3 COVID-19相關的顱內靜脈竇血栓形成
部分COVID-19患者可出現顱內壓升高、視盤水腫、視神經受損。Ramesh等[28]報道了1例SARS-COV-2感染的患者出現顱內靜脈竇血栓形成事件，該患者表現為發熱、頭痛、復視和發作性視力喪失；結合輔助檢查和實驗室結果，給予積極治療后患者癥狀減輕；其指出該患者并發顱內靜脈竇血栓，病因可能與SARS-COV-2感染造成的血液高凝狀態有關。Verkuil等[29]報道了1例被診斷為SARS-COV-2感染繼發的兒童多系統炎癥綜合征的14歲女性患者，住院期間出現復視、外展神經麻痹、視盤水腫及左眼視盤出血，腰穿壓力為360 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa），顱腦磁共振靜脈成像顯示眼球扁平、視神經鞘擴張、輕度垂體變平和橫竇變窄，提示可能的顱內靜脈竇血栓形成，但其顱內壓升高的機制尚不清楚。Tisdale和Chwalisz[4]認為，脈絡膜、腦膜、顱內脈管系統的ACE2和跨絲氨酸蛋白酶2表達較多，對SARS-COV-2具有易感性，因此可能出現腦脊液流體動力學改變。Yang等[30]對比了14例對照者（包括1名流感患者）和8例COVID-19患者的30個額葉皮層和脈絡膜叢樣本的65 309個單核轉錄組，推測SARS-CoV-2可感染大腦皮層脈管系統、腦膜和脈絡膜叢，刺激進入大腦的炎癥信號增加出現炎性反應。
3 COVID-19相關的傳出障礙
視覺傳出系統是指視覺相關的眼球活動及瞳孔縮小過程。其中眼球活動分為隨意性和非隨意性眼球活動，前者包括眼球隨意活動、會聚、掃視、平滑追隨、前庭-眼-反射及視動性眼球震顫，后者包括掃視侵擾和眼震等。其中任一功能受損可出現眼球運動障礙、水平共軛凝視受損、凝視障礙、掃視障礙、平滑追隨障礙及眼球震顫[17]。COVID-19相關的傳出障礙主要包括孤立性眼動神經麻痹、眼球震顫、瞳孔功能障礙及周圍神經病變等。
3.1 COVID-19相關的孤立性外展神經麻痹
Greer等[31]報道了2例COVID-19相關的孤立性第6對顱神經麻痹患者。1例為43歲女性，患者出現發熱、咳嗽、乏力、頭重腳輕癥狀之后3 d出現孤立性外展神經麻痹。該患者的咽拭子檢查SARS-COV-2陽性，顱腦和眼眶MRI未見明顯異常，患者拒絕進一步行腰椎穿刺檢查。另1例患者為52歲男性，表現為發熱、嗅覺障礙、味覺減退、肌肉疼痛、頭痛、乏力且伴隨雙眼水平活動障礙。因疫情嚴重，患者未行進一步診治，在出院后第6天隨訪時，患者復視、發熱、肌肉疼痛和乏力癥狀減輕，但味覺和嗅覺喪失未能緩解。Falcone等[32]報道了1例32歲的男性COVID-19患者在出現Ⅰ型呼吸衰竭后3 d出現左側孤立性外展神經麻痹，眼眶MRI T2加權序列上左側外展神經為強信號，呈萎縮征象。
3.2 COVID-19相關的眼球震顫
Gutiérrez-Ortiz等[33]報道了2例COVID-19相關的Miller Fisher綜合征合并多顱神經炎的患者存在眼球震顫的病例。其中1例患者存在右側核間性眼肌麻痹、右側動眼神經麻痹，伴隨左眼水平眼球震顫。另1例患者存在雙側外展神經麻痹伴隨固視性眼球震顫。Pellitero和Ferrer-Bergua[34]報道了1例COVID-19患者出現嗅覺和味覺喪失后3周突發惡心、嘔吐及行走不穩癥狀，并伴隨向右的水平眼球震顫，雙眼及顱腦影像學檢查為陰性，患者最終診斷為COVID-19繼發的前庭神經功能障礙。
3.3 COVID-19相關的瞳孔功能障礙
COVID-19可出現瞳孔功能障礙，包括瞳孔大小變化或對光反射障礙。Dinkin等[35]報道患者出現COVID-19相關的動眼神經麻痹時可出現瞳孔增大；Ortiz-Seller等[19]報道COVID-19相關的艾迪綜合征患者可出現強直性瞳孔。
3.4 COVID-19相關的周圍神經病
Miller-Fisher綜合征是吉蘭-巴雷綜合征的少見變異型，是以急性發作的眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射減弱或消失為典型特征，可伴有眼內肌麻痹、面神經麻痹及味覺減退等顱神經損害表現，以及頭痛、頭暈、四肢麻木無力等非典型癥狀[2,34]。自COVID-19盛行以來，有報道指出少數患者（5例）在感染COVID-19后出現Miller-Fisher綜合征。部分患者血清抗GQ1b抗體呈陽性。Gutiérrez-Ortiz等[33]報道了1例39歲的男性患者在口咽拭子SARS-CoV2檢測陽性后出現Miller-Fisher綜合征。該患者在出現咳嗽、發熱、頭痛、背部疼痛、嗅覺減退、味覺減退后5 d出現眼肌麻痹、眼球震顫、共濟失調、腱反射消失，且血清抗GD1b抗體陽性。給予丙種球蛋白沖擊治療后患者臨床癥狀明顯好轉。Dinkin等[35]報道了1例36歲的男性患者表現為發熱、咳嗽和肌痛，鼻拭子檢測SARS-CoV2陽性，4 d后患者出現雙側動眼神經、外展神經麻痹癥狀、左側瞳孔增大，眼眶MRI T2加權序列顯示左側動眼神經為強信號，呈增粗征象。結合患者存在共濟失調、腱反射減退，該患者最終診斷為Miller-Fisher綜合征，給予丙種球蛋白治療后患者癥狀部分緩解。
3.5 COVID-19相關的重癥肌無力
Restivo等[36]通過3例病例報道指出COVID-19感染可能誘發重癥肌無力發病，可出現雙眼瞼下垂、吞咽困難、呼吸衰竭癥狀，其重復頻率電刺激及乙酰膽堿抗體均為陽性，胸部影像學均無胸腺瘤依據，治療上對于輕癥患者采用溴吡斯的明及醋酸潑尼松，重癥患者采用丙種球蛋白及血漿置換治療后癥狀均有所減輕。Muhammed等[37]報道了1例24歲女性患者在感染SARS-CoV-2后2周出現雙眼瞼下垂、復視、言語不清、吞咽困難、四肢乏力的癥狀，該患者的血清MuSK抗體陽性，診斷為重癥肌無力；給予溴吡斯的明、醋酸潑尼松及丙種球蛋白沖擊治療后效果欠佳，該患者擬應用利妥昔單抗治療。Assini等[38]報道了1例77歲的男性患者，在確診COVID-19后8周出現球麻痹癥狀，該患者的MuSK抗體陽性，診斷為重癥肌無力，給予患者溴吡斯的明治療后癥狀改善不佳，隨后給予硫唑嘌呤治療2個月后癥狀減輕。
4 COVID-19相關神經眼科學的發病機制
COVID-19相關的神經眼科學表現的發病機制尚不清楚。COVID-19感染可能介導了直接的病毒嗜神經作用、間接的神經免疫作用和神經血管作用[2]。ACE2是SARS-CoV-2的關鍵細胞表面受體，與病毒刺突蛋白結合，在疾病的發生發展中起重要作用[39]。ACE2的表達部位主要包括肺臟、腎臟、心臟、大腦、血管內皮、結膜上皮、嗅神經元支持細胞和基底細胞等，不同部位的表達數量不同，導致相應部位的病毒載量也存在差異[18,39-40]。
COVID-19相關的結膜炎發生機制尚不明確，其機制可能是COVID-19可以直接與結膜最淺層上皮的ACE2受體結合導致眼部感染，但這一假說仍存在爭議。Qu等[41]通過回顧文獻指出，眼表細胞同時表達ACE2受體和跨膜絲氨酸蛋白酶2，為眼部對SARS-CoV-2的易感性提供分子基礎。無論COVID-19患者是否表現出眼部癥狀，SARS-CoV-2檢測結果都可呈陽性。SARS-CoV-2可通過手-眼接觸和氣溶膠傳播途徑進入眼表，并可通過鼻淚系統或血行轉移到其他系統。然而，Wu等[10]通過總結38例COVID-19患者的相關眼部表現，發現31.6%（12例）的患者存在結膜水腫、溢淚、結膜充血和大量分泌物，但其中僅有1例患者的結膜囊拭子檢測結果為陽性，提示結膜的SARS-CoV-2并非是導致所有結膜炎發生的因素。
COVID-19相關神經免疫疾病的發生可能與分子模擬機制有關。該假說認為某些微生物抗原與宿主自身抗原結構相似，故針對微生物抗原的特異性抗體或效應性T細胞可與相應宿主抗原產生免疫反應，導致宿主細胞裂解，釋放特異性抗體，從而引起自身免疫性疾病[42]。總結COVID-19相關的神經眼科病例不難發現，多數神經眼科學表現出現在SARS-CoV-2感染后3～5 d，提示SARS-CoV-2感染可能繼發神經免疫疾病。以COVID-19相關的MOG抗體相關疾病和Miller-Fisher綜合征為例進行以下推測。由于SARS-CoV-2可能與宿主神經節苷脂或MOG的構象相似，故宿主在針對外源性SARS-CoV-2產生的抗體亦攻擊神經節苷脂或髓鞘，導致相應神經免疫疾病的發生。針對傳入障礙的MOG抗體相關疾病，Burrer等[43]通過動物實驗證實，體內存在MOG抗體的鼠在感染小鼠肝炎病毒 A59的情況下腦和脊髓的病理性損害較對照組更重，提示感染可能加重自身免疫反應。針對于傳出障礙的吉蘭-巴雷綜合征而言，據報道有2/3的患者有前驅感染史，與常見的病原體（包括空腸彎曲桿菌、巨細胞病毒、支原體、艾滋病毒及寨卡病毒等）的發病形式一致，SARS-CoV-2感染之后亦可出現急性炎癥性脫髓鞘性神經病，提示這些病原體感染誘導機體啟動了病原體感染后介導的免疫反應機制，最終導致自身免疫性疾病[44]。
研究表明，COVID-19與缺血性腦血管事件的發生有關，其發生機制的可能原因有兩方面。一方面，Insausti-García等[18]提出假設，即COVID-19相關的微血管病變可能是由于病毒的直接作用造成，作者認為血管內皮高表達的ACE2受體與SARS-CoV-2結合，造成血管內皮改變及血管內皮炎，直接導致血管收縮、缺血、組織水腫以及促凝功能激活；患者可出現凝血功能異常，如D-二聚體升高。另一方面，COVID-19患者的炎性指標（如C-反應蛋白、紅細胞沉降率、白細胞介素-6和降鈣素原等）升高，可能激發細胞因子風暴，進一步激活凝血級聯反應造成高凝狀態，此過程可導致局部或系統性炎性反應，造成高凝狀態[19,44-45]。因此臨床醫生需要在關注COVID-19早期（約感染后10 d左右）炎癥指標的同時關注凝血功能，評估患者發生腦血管事件的風險，及早識別及治療COVID-19相關的缺血性腦血管疾病。
5 小結與展望
目前，人類對COVID-19及其并發癥的機制、臨床特征及診治的認識還是有限的。本文針對已報道的COVID-19相關的神經眼科學表現作以綜述，包括眼部表現、視神經炎、眼外肌麻痹、周圍神經病及缺血性腦血管事件，旨在為臨床醫生及早辨別、有效治療COVID-19提供依據。臨床一線醫生在初次接診患者時，不僅需要詢問發熱、咳嗽、咽痛等呼吸系統表現，還需要問及復視、視力減退、眼球轉動痛、步態異常或其他神經功能缺損的癥狀，因為這些肺外表現往往是嚴重感染的征象。當發現COVID-19相關的眼部表現時，醫護人員需要積極采取相應的疫情防控措施和防護建議，推動多學科醫師更好地投入到這場疫情防控工作。隨著臨床醫生對COVID-19相關的神經眼科學認識的提高，其他相關的神經眼科學診斷可能會逐漸增加。未來仍需更廣泛的研究以證實COVID-19感染與神經眼科學疾病的因果關系，為全面了解COVID-19提供充分的依據。
2019年12月以來嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒病（COVID-19）對全球公共衛生造成巨大威脅。截止2021年5月，全球累計COVID-19確診病例超過1.5億例，死亡病例超過300萬例[1]。由于引發COVID-19的病毒與引發SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，且均以血管緊張素轉換酶2（ACE2）為受體，因此世界衛生組織將該病毒命名為SARS-CoV-2。COVID-19的臨床表現多樣，主要累及呼吸系統，多數患者表現為病毒性肺炎的呼吸道癥狀，如發熱、咳嗽、乏力及肌肉疼痛等；還存在其他器官損害的表現，包括心臟、消化系統、神經系統和眼部損害[2-7]。其中神經眼科學表現的報道較少，尤其關于早期以眼部及神經眼科學癥狀為首發癥狀的病例。由于患者感染COVID-19初期受隔離條件及設備限制，往往造成誤診并延誤治療[4]。現就COVID-19的神經眼科學表現及可能的病因作一綜述，以期為臨床醫生及早辨別并有效治療COVID-19提供依據。
1 COVID-19相關的眼部表現
1.1 眼痛或眼周痛
Tostmann等[8]對90名醫療保健工作者進行問卷調查，發現34.4%（31/90）的SARS-CoV-2檢測陽性者存在眼部或眼周疼痛癥狀，其原因可能是病毒激活促炎因子導致三叉神經功能障礙。同時，眼痛或眼周痛常常伴隨顳頂部頭痛、味覺消失、嗅覺消失、肌痛、精神萎靡不振、乏力和發熱等臨床癥狀。張慧等[9]調查28例確診COVID-19的眼科醫務人員的眼部癥狀，發現約40%（11/28）的患者存在眼部癥狀，包括眼紅、眼癢、流淚、異物感及視物模糊；其中1例患者的結膜囊SARS-CoV-2檢測呈陽性。
1.2 結膜炎及角結膜炎
COVID-19的眼部受累可出現發癢、異物感、干眼、飛蚊、結膜出血及偽膜形成等臨床表現[2,9]。Wu等[10]通過總結COVID-19相關的眼部表現，發現31.6%（12/38）的患者存在結膜水腫、溢淚、結膜充血和大量分泌物，但其中僅有1例患者的結膜囊SARS-CoV-2檢測結果為陽性。該研究發現存在眼部表現的患者病情一般較重，其炎性指標（白細胞計數、中性粒細胞比例、C-反應蛋白及降鈣素原）也較高。Xia等[11]通過檢測30例患者淚液和結膜分泌物中的新冠病毒，發現3.3%（1/30）的患者在發病后3 d出現結膜炎，無發熱、咳嗽癥狀，其淚液和結膜分泌物標本的SARS-CoV-2檢測為陽性。Chen等[12]報道了1例患者在COVID-19發病后13 d出現濾泡性結膜炎，伴隨明顯的耳前淋巴結腫大。結膜炎也可以為COVID-19患者的首發或唯一臨床癥狀。李雪杰等[13]報道92例COVID-19患者，發現5.4%（5/92）的患者合并有結膜炎，其中1例以結膜炎為首發癥狀；其提出眼部傳播有可能是SARS-CoV-2的1種傳播途徑，建議篩查患者的淚液或結膜囊拭子中是否存在SARS-CoV-2，提早做好眼部防護。Cheema等[14]報道了1例以角結膜炎為首發癥狀的COVID-19患者，其出現結膜濾泡反應和角膜上皮下浸潤。葉婭等[15]報道30例COVID-19患者，發現10%（3/30）的患者合并結膜炎，其中1例以雙眼結膜炎為首發癥狀。
1.3 COVID-19相關的視網膜微血管病變
一項橫斷面研究納入108例COVID-19患者進行雙眼眼底檢查，發現11.6% （25/216）的受檢眼存在視網膜病變，其中32.0%（8/25）的受檢眼眼底微出血，24.0%（6/25）的受檢眼出現視網膜血管紆曲，8.0%（2/25）的受檢眼出現棉絨斑；光相干斷層掃描檢查發現44.0%（11/25）的受檢眼節細胞內叢狀層存在強反射性病變[16]。乳頭狀靜脈炎是視網膜中央靜脈阻塞的變異亞型，可能是由于視盤毛細血管的非特異性炎癥導致[17]。Insausti-García等[18]報道了1例COVID-19患者在出現呼吸系統癥狀后2 d左眼發生輕度的無痛性視力下降；眼底檢查可見視盤水腫、充血及靜脈紆曲擴張；熒光素眼底血管造影可見靜脈不連續充盈及熒光素滲漏；實驗室檢測發現C-反應蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原指標升高。該患者診斷為視盤靜脈炎，給予靜脈注射地塞米松后視網膜水腫明顯減輕，視力顯著提升。Ortiz-Seller等[19]報道了1例51歲女性COVID-19患者，出現發熱、咳嗽、頭痛、眼后疼痛，伴隨視網膜異常病變及強直性瞳孔，該患者診斷為COVID-19相關的炎性視網膜脈絡膜病變合并艾迪綜合征，給予醋酸潑尼松治療后患者臨床癥狀明顯好轉。
COVID-19相關的眼部表現報道較少，其原因一方面可能是出于安全因素的考慮，臨床醫生不能為患者進行詳細的眼科檢查；另一方面可能是由于多數患者病情較重阻礙了眼科檢查，眼科醫生不能親臨重癥患者的床旁為他們進行相應的眼科檢查[5]。
2 COVID-19相關的傳入障礙
視覺傳入系統是指視覺信息最初由視網膜上的光感受器細胞捕獲，通過視神經傳遞，行至視交叉分為交叉和不交叉纖維進入視束，終止于外側膝狀核（LGN）形成突觸，在此換神經元后再發出纖維，經內囊后肢后部形成視放射；從LGN，視輻射攜帶信息到枕葉的初級視覺皮層進行初始視覺加工，然后再到腦干及多個紋狀皮層進行高級加工[17]。因此，視路上任何結構受損均可出現視覺傳入障礙。COVID-19相關的傳入障礙主要包括視神經及枕葉病變等。
2.1 COVID-19相關的視神經炎
COVID-19患者可出現視力損害，并伴隨味覺喪失、嗅覺喪失、眼球轉動痛及頭痛等臨床癥狀，但其發病機制、發病形式、潛伏期、疾病發展、并發癥等疾病特征尚無明確闡述[20]。這類視力損害的原因包括特發性視神經炎和自身免疫疾病相關性視神經炎。Parvez等[21]報道了1例以左眼視力減退為首發癥狀的兒童COVID-19患者，眼眶磁共振成像檢查（MRI）提示左側視神經增粗，該患者為COVID-19無肺部癥狀的感染者，中樞神經系統脫髓鞘抗體譜均為陰性，給予甲潑尼龍沖擊治療3 d后視力明顯好轉。Fran?ois等[22]報道了1例以視力下降、結膜充血、顳部疼痛為首發癥狀的COVID-19患者，早期眼底檢查可見視盤水腫、視盤周圍出血、玻璃體炎、視盤血管擁擠等征象，后期熒光素眼底血管造影可見前部視網膜血管炎、輕度視盤水腫等征象，該患者最終被診斷為SARS-CoV2感染繼發的視神經炎伴視網膜血管炎及全葡萄膜炎，雖給予糖皮質激素治療，但癥狀改善不佳。
目前已報道4例COVID-19感染后出現中樞神經系統脫髓鞘疾病相關視神經炎的病例。Zhou等[23]首次報道了1例青年患者存在SARS-CoV2和血清髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）IgG抗體均為陽性的病例。該例患者感染SARS-CoV2數天后出現雙側視神經炎及長節段脊髓炎損害癥狀，靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療及口服醋酸潑尼松序貫治療3周后患者雙眼視力顯著改善。該研究解釋此例MOG抗體相關疾病為有前驅病毒感染史的中樞神經系統脫髓鞘疾病，但目前尚不明確COVID-19流行是否會導致神經系統脫髓鞘疾病的發病率增加。Sawalha等[24]報道了另1例MOG抗體與冠狀病毒均為陽性的病例，其認為COVID-19感染可能會誘發MOG抗體相關疾病。Novi等[25]報道了1例64歲的女性患者在經歷數周流行性感冒樣癥狀后出現雙側視神經炎、右下肢感覺障礙、精神行為異常、頭痛及病理征陽性。結合腦脊液化驗結果及顱腦MRI病變特征，考慮診斷為急性播散性腦脊髓炎，給予糖皮質激素和丙種球蛋白沖擊治療后視力明顯好轉。Palao等[26]報道了1例COVID-19患者出現多發性硬化相關的視神經炎，表現為右眼視力下降，右側相對性瞳孔傳入障礙陽性，右側視神經MRI有強化效應，腦脊液寡克隆帶陽性；顱腦MRI提示顱內存在多發性硬化特征性的幕上病灶，符合MacDonald的診斷標準，雖部分病灶為既往的非活動期病灶、無強化效應，但患者先前無臨床表現，提示感染SARS-CoV2可能加速了多發性硬化病情的進展。
2.2 COVID-19相關的枕葉梗死
COVID-19患者可發生缺血性腦血管事件。Cyr等[27]報道了2例繼發于COVID-19患者出現枕葉梗死。1例為61歲的老年男性，既往2型糖尿病病史，入院前7 d出現咳嗽、發熱和肌肉疼痛，最終確診為COVID-19。入院后2 d突發雙側無痛性視力下降（僅為光感），顱腦CT提示雙側枕極細胞毒性水腫，該患者診斷為急性雙側枕葉梗死，病情進展迅速。另1例為34歲女性患者，既往有系統性紅斑狼瘡、高血壓病、腎病終末期及慢性阻塞性肺疾病病史，平時規律口服羥氯喹、醋酸潑尼松和阿司匹林。入院前被診斷為COVID-19，入院后1周突發雙側無痛性視力下降（僅為光感），顱腦MRI提示右側額葉、左側顳枕葉急性腦梗死，顱腦磁共振血管成像檢查提示右側大腦中動脈閉塞。
2.3 COVID-19相關的顱內靜脈竇血栓形成
部分COVID-19患者可出現顱內壓升高、視盤水腫、視神經受損。Ramesh等[28]報道了1例SARS-COV-2感染的患者出現顱內靜脈竇血栓形成事件，該患者表現為發熱、頭痛、復視和發作性視力喪失；結合輔助檢查和實驗室結果，給予積極治療后患者癥狀減輕；其指出該患者并發顱內靜脈竇血栓，病因可能與SARS-COV-2感染造成的血液高凝狀態有關。Verkuil等[29]報道了1例被診斷為SARS-COV-2感染繼發的兒童多系統炎癥綜合征的14歲女性患者，住院期間出現復視、外展神經麻痹、視盤水腫及左眼視盤出血，腰穿壓力為360 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa），顱腦磁共振靜脈成像顯示眼球扁平、視神經鞘擴張、輕度垂體變平和橫竇變窄，提示可能的顱內靜脈竇血栓形成，但其顱內壓升高的機制尚不清楚。Tisdale和Chwalisz[4]認為，脈絡膜、腦膜、顱內脈管系統的ACE2和跨絲氨酸蛋白酶2表達較多，對SARS-COV-2具有易感性，因此可能出現腦脊液流體動力學改變。Yang等[30]對比了14例對照者（包括1名流感患者）和8例COVID-19患者的30個額葉皮層和脈絡膜叢樣本的65 309個單核轉錄組，推測SARS-CoV-2可感染大腦皮層脈管系統、腦膜和脈絡膜叢，刺激進入大腦的炎癥信號增加出現炎性反應。
3 COVID-19相關的傳出障礙
視覺傳出系統是指視覺相關的眼球活動及瞳孔縮小過程。其中眼球活動分為隨意性和非隨意性眼球活動，前者包括眼球隨意活動、會聚、掃視、平滑追隨、前庭-眼-反射及視動性眼球震顫，后者包括掃視侵擾和眼震等。其中任一功能受損可出現眼球運動障礙、水平共軛凝視受損、凝視障礙、掃視障礙、平滑追隨障礙及眼球震顫[17]。COVID-19相關的傳出障礙主要包括孤立性眼動神經麻痹、眼球震顫、瞳孔功能障礙及周圍神經病變等。
3.1 COVID-19相關的孤立性外展神經麻痹
Greer等[31]報道了2例COVID-19相關的孤立性第6對顱神經麻痹患者。1例為43歲女性，患者出現發熱、咳嗽、乏力、頭重腳輕癥狀之后3 d出現孤立性外展神經麻痹。該患者的咽拭子檢查SARS-COV-2陽性，顱腦和眼眶MRI未見明顯異常，患者拒絕進一步行腰椎穿刺檢查。另1例患者為52歲男性，表現為發熱、嗅覺障礙、味覺減退、肌肉疼痛、頭痛、乏力且伴隨雙眼水平活動障礙。因疫情嚴重，患者未行進一步診治，在出院后第6天隨訪時，患者復視、發熱、肌肉疼痛和乏力癥狀減輕，但味覺和嗅覺喪失未能緩解。Falcone等[32]報道了1例32歲的男性COVID-19患者在出現Ⅰ型呼吸衰竭后3 d出現左側孤立性外展神經麻痹，眼眶MRI T2加權序列上左側外展神經為強信號，呈萎縮征象。
3.2 COVID-19相關的眼球震顫
Gutiérrez-Ortiz等[33]報道了2例COVID-19相關的Miller Fisher綜合征合并多顱神經炎的患者存在眼球震顫的病例。其中1例患者存在右側核間性眼肌麻痹、右側動眼神經麻痹，伴隨左眼水平眼球震顫。另1例患者存在雙側外展神經麻痹伴隨固視性眼球震顫。Pellitero和Ferrer-Bergua[34]報道了1例COVID-19患者出現嗅覺和味覺喪失后3周突發惡心、嘔吐及行走不穩癥狀，并伴隨向右的水平眼球震顫，雙眼及顱腦影像學檢查為陰性，患者最終診斷為COVID-19繼發的前庭神經功能障礙。
3.3 COVID-19相關的瞳孔功能障礙
COVID-19可出現瞳孔功能障礙，包括瞳孔大小變化或對光反射障礙。Dinkin等[35]報道患者出現COVID-19相關的動眼神經麻痹時可出現瞳孔增大；Ortiz-Seller等[19]報道COVID-19相關的艾迪綜合征患者可出現強直性瞳孔。
3.4 COVID-19相關的周圍神經病
Miller-Fisher綜合征是吉蘭-巴雷綜合征的少見變異型，是以急性發作的眼外肌麻痹、共濟失調、腱反射減弱或消失為典型特征，可伴有眼內肌麻痹、面神經麻痹及味覺減退等顱神經損害表現，以及頭痛、頭暈、四肢麻木無力等非典型癥狀[2,34]。自COVID-19盛行以來，有報道指出少數患者（5例）在感染COVID-19后出現Miller-Fisher綜合征。部分患者血清抗GQ1b抗體呈陽性。Gutiérrez-Ortiz等[33]報道了1例39歲的男性患者在口咽拭子SARS-CoV2檢測陽性后出現Miller-Fisher綜合征。該患者在出現咳嗽、發熱、頭痛、背部疼痛、嗅覺減退、味覺減退后5 d出現眼肌麻痹、眼球震顫、共濟失調、腱反射消失，且血清抗GD1b抗體陽性。給予丙種球蛋白沖擊治療后患者臨床癥狀明顯好轉。Dinkin等[35]報道了1例36歲的男性患者表現為發熱、咳嗽和肌痛，鼻拭子檢測SARS-CoV2陽性，4 d后患者出現雙側動眼神經、外展神經麻痹癥狀、左側瞳孔增大，眼眶MRI T2加權序列顯示左側動眼神經為強信號，呈增粗征象。結合患者存在共濟失調、腱反射減退，該患者最終診斷為Miller-Fisher綜合征，給予丙種球蛋白治療后患者癥狀部分緩解。
3.5 COVID-19相關的重癥肌無力
Restivo等[36]通過3例病例報道指出COVID-19感染可能誘發重癥肌無力發病，可出現雙眼瞼下垂、吞咽困難、呼吸衰竭癥狀，其重復頻率電刺激及乙酰膽堿抗體均為陽性，胸部影像學均無胸腺瘤依據，治療上對于輕癥患者采用溴吡斯的明及醋酸潑尼松，重癥患者采用丙種球蛋白及血漿置換治療后癥狀均有所減輕。Muhammed等[37]報道了1例24歲女性患者在感染SARS-CoV-2后2周出現雙眼瞼下垂、復視、言語不清、吞咽困難、四肢乏力的癥狀，該患者的血清MuSK抗體陽性，診斷為重癥肌無力；給予溴吡斯的明、醋酸潑尼松及丙種球蛋白沖擊治療后效果欠佳，該患者擬應用利妥昔單抗治療。Assini等[38]報道了1例77歲的男性患者，在確診COVID-19后8周出現球麻痹癥狀，該患者的MuSK抗體陽性，診斷為重癥肌無力，給予患者溴吡斯的明治療后癥狀改善不佳，隨后給予硫唑嘌呤治療2個月后癥狀減輕。
4 COVID-19相關神經眼科學的發病機制
COVID-19相關的神經眼科學表現的發病機制尚不清楚。COVID-19感染可能介導了直接的病毒嗜神經作用、間接的神經免疫作用和神經血管作用[2]。ACE2是SARS-CoV-2的關鍵細胞表面受體，與病毒刺突蛋白結合，在疾病的發生發展中起重要作用[39]。ACE2的表達部位主要包括肺臟、腎臟、心臟、大腦、血管內皮、結膜上皮、嗅神經元支持細胞和基底細胞等，不同部位的表達數量不同，導致相應部位的病毒載量也存在差異[18,39-40]。
COVID-19相關的結膜炎發生機制尚不明確，其機制可能是COVID-19可以直接與結膜最淺層上皮的ACE2受體結合導致眼部感染，但這一假說仍存在爭議。Qu等[41]通過回顧文獻指出，眼表細胞同時表達ACE2受體和跨膜絲氨酸蛋白酶2，為眼部對SARS-CoV-2的易感性提供分子基礎。無論COVID-19患者是否表現出眼部癥狀，SARS-CoV-2檢測結果都可呈陽性。SARS-CoV-2可通過手-眼接觸和氣溶膠傳播途徑進入眼表，并可通過鼻淚系統或血行轉移到其他系統。然而，Wu等[10]通過總結38例COVID-19患者的相關眼部表現，發現31.6%（12例）的患者存在結膜水腫、溢淚、結膜充血和大量分泌物，但其中僅有1例患者的結膜囊拭子檢測結果為陽性，提示結膜的SARS-CoV-2并非是導致所有結膜炎發生的因素。
COVID-19相關神經免疫疾病的發生可能與分子模擬機制有關。該假說認為某些微生物抗原與宿主自身抗原結構相似，故針對微生物抗原的特異性抗體或效應性T細胞可與相應宿主抗原產生免疫反應，導致宿主細胞裂解，釋放特異性抗體，從而引起自身免疫性疾病[42]。總結COVID-19相關的神經眼科病例不難發現，多數神經眼科學表現出現在SARS-CoV-2感染后3～5 d，提示SARS-CoV-2感染可能繼發神經免疫疾病。以COVID-19相關的MOG抗體相關疾病和Miller-Fisher綜合征為例進行以下推測。由于SARS-CoV-2可能與宿主神經節苷脂或MOG的構象相似，故宿主在針對外源性SARS-CoV-2產生的抗體亦攻擊神經節苷脂或髓鞘，導致相應神經免疫疾病的發生。針對傳入障礙的MOG抗體相關疾病，Burrer等[43]通過動物實驗證實，體內存在MOG抗體的鼠在感染小鼠肝炎病毒 A59的情況下腦和脊髓的病理性損害較對照組更重，提示感染可能加重自身免疫反應。針對于傳出障礙的吉蘭-巴雷綜合征而言，據報道有2/3的患者有前驅感染史，與常見的病原體（包括空腸彎曲桿菌、巨細胞病毒、支原體、艾滋病毒及寨卡病毒等）的發病形式一致，SARS-CoV-2感染之后亦可出現急性炎癥性脫髓鞘性神經病，提示這些病原體感染誘導機體啟動了病原體感染后介導的免疫反應機制，最終導致自身免疫性疾病[44]。
研究表明，COVID-19與缺血性腦血管事件的發生有關，其發生機制的可能原因有兩方面。一方面，Insausti-García等[18]提出假設，即COVID-19相關的微血管病變可能是由于病毒的直接作用造成，作者認為血管內皮高表達的ACE2受體與SARS-CoV-2結合，造成血管內皮改變及血管內皮炎，直接導致血管收縮、缺血、組織水腫以及促凝功能激活；患者可出現凝血功能異常，如D-二聚體升高。另一方面，COVID-19患者的炎性指標（如C-反應蛋白、紅細胞沉降率、白細胞介素-6和降鈣素原等）升高，可能激發細胞因子風暴，進一步激活凝血級聯反應造成高凝狀態，此過程可導致局部或系統性炎性反應，造成高凝狀態[19,44-45]。因此臨床醫生需要在關注COVID-19早期（約感染后10 d左右）炎癥指標的同時關注凝血功能，評估患者發生腦血管事件的風險，及早識別及治療COVID-19相關的缺血性腦血管疾病。
5 小結與展望
目前，人類對COVID-19及其并發癥的機制、臨床特征及診治的認識還是有限的。本文針對已報道的COVID-19相關的神經眼科學表現作以綜述，包括眼部表現、視神經炎、眼外肌麻痹、周圍神經病及缺血性腦血管事件，旨在為臨床醫生及早辨別、有效治療COVID-19提供依據。臨床一線醫生在初次接診患者時，不僅需要詢問發熱、咳嗽、咽痛等呼吸系統表現，還需要問及復視、視力減退、眼球轉動痛、步態異常或其他神經功能缺損的癥狀，因為這些肺外表現往往是嚴重感染的征象。當發現COVID-19相關的眼部表現時，醫護人員需要積極采取相應的疫情防控措施和防護建議，推動多學科醫師更好地投入到這場疫情防控工作。隨著臨床醫生對COVID-19相關的神經眼科學認識的提高，其他相關的神經眼科學診斷可能會逐漸增加。未來仍需更廣泛的研究以證實COVID-19感染與神經眼科學疾病的因果關系，為全面了解COVID-19提供充分的依據。