患兒男，2歲5個月。因白瞳癥在外院診斷為“疑似視網膜母細胞瘤”，為求進一步診治于2020年5月26日到上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科就診。患兒為第一胎，第一產，出生史正常。無家族遺傳病史及近親結婚史。患兒6個月時于外院診斷為“智力及運動發育落后”，并接受康復治療。2歲時于外院診斷為“肝豆狀核變性（WD）”，并給予口服葡萄糖酸鋅35 mg（2次/d）排銅治療。眼科檢查：視力、眼壓檢查患兒不配合。左眼眼前節及眼底檢查未見明顯異常。右眼角膜輕度水腫，Kayser-Fleischer（K-F）環（?），前房清，可見虹膜新生血管，晶狀體透明；眼底見黃白色病灶，占據大部分玻璃體腔，伴視網膜脫離（圖1A）。眼眶磁共振成像（MRI）檢查，右眼球內異常信號灶，大小約1.9 cm×2.1 cm，呈T1WI略強T2WI不均勻稍弱信號，DWI明顯強信號，增強后明顯不均勻強化，視盤受累，視神經近段增粗伴強化，受累長度約9.8 mm（圖1B）。輔助檢查：谷丙轉氨酶值237 μ/L（正常值范圍：21～72 μ/L），天門冬氨酸氨基轉移酶值118 μ/L（正常值范圍：17～59 μ/L），堿性磷酸酶值301 μ/L（正常值范圍：38～126 μ/L），血銅藍蛋白值0.03 g/L（正常值范圍：0.2～0.6 g/L）。診斷：（1）右眼視網膜母細胞瘤（RB）國際眼內RB分期E期；（2）WD；（3）運動發育遲緩。

圖1 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒眼部檢查像。1A示右眼彩色眼底像，可見黃白色病灶占據大部分玻璃體腔，伴視網膜脫離；1B示磁共振成像檢查T1增強像，右眼眼球內異常信號灶，增強后明顯不均勻強化，視盤受累

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將患兒收入院行右眼眼球摘除手術。冰凍切片病理檢查，患眼腫瘤組織廣泛變性、壞死和鈣化，侵犯并穿透篩板9 mm（圖2）；免疫組織化學染色觀察發現，膠質纖維酸性蛋白（部分+），Ki67（病灶70%+），增生細胞核抗原（+），Survinin（散在+），VIM（部分+），SYN（+），CD56（+），INI-1（+）；視神經斷端未見腫瘤。手術后建議患兒接受預防性化學藥物治療（以下簡稱為化療），但其家屬因擔心化療后不良反應而拒絕；故手術治療后，每3個月定期隨訪，觀察患兒手術眼眼眶MRI及對側眼眼底情況。一直隨訪至手術后9個月，未見患兒腫瘤復發或全身轉移，對側眼未見明顯異常。獲得患兒家屬知情同意后，抽取患兒及其父母5 ml靜脈血送至基因檢測公司（北京邁基諾醫學檢驗所）行二代測序基因檢測。全外顯子基因檢測結果顯示，患兒存在ATP7B基因位點純合突變：chr13:52532469（NM_00053;exon8），c.2333G＞T（p.R778L）（圖3）。該突變在正常人中的頻率為0.011 4，3種生物信息學軟件SIFT、PolyPhen_2、REVEL均預測該基因突變為有害。患兒父親該基因位點無變異。患兒母親該基因位點有雜合變異：chr13:52532469 (NM_00053;exon8), c.2333G＞T, p.R778L，初步判定為致病性變異。全基因組基因拷貝數變異檢查發現，患兒基因13q13.1-q21.1片段（chr13:33561561-59357251）缺失（圖4），其中包括RB1、ATP7B等多個基因，目前染色體多態性數據庫不覆蓋該區域，Decipher致病數據庫中未報道過該基因突變，dbvar病例數據庫已有該基因區域缺失的病例報道；患兒父母該基因位點變異檢測結果為陰性，初步判定為疑似致病性變異。

圖2 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒右眼冰凍切片光學顯微鏡像。視網膜母細胞瘤已侵犯并穿過篩板 蘇木精-伊紅 ×20

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圖3 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒基因測序圖。3A示患兒，ATP7B基因chr13:52532469（NM_00053;exon8），c.2333G＞T（p.R778L）純合突變；3B示患兒父親，ATP7B基因位點無變異；3C示患兒母親，ATP7B基因chr13:52532469 (NM_00053;exon8), c.2333G＞T, p.R778L雜合突變

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圖4 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒全基因組基因拷貝數變異分析圖。RB1、ATP7B等多個基因，13q13.1-q21.1片段（chr13:33561561-59357251）缺失

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討論 人類13號染色體長臂包括RB1、ATP7B、BRCA2等多個重要基因，其部分片段缺失可導致各種出生缺陷，包括發育遲緩、腫瘤發生等，稱為13號染色體缺失綜合征^[1]。本例患兒出生后智力及運動發育落后，且伴有RB，符合該綜合征表現。此外，本例患兒同時合并WD。WD是一種罕見的代謝性疾病，由于患者體內銅沉積導致肝功能受損、神經系統受累、K-F環陽性等一系列臨床表現。不同分型的WD患者K-F環陽性率差異較大，神經型和成人肝型患者較多見，兒童肝型患者則常常難以發現^[2]。本例患兒亦未發現K-F環陽性。

WD為ATP7B基因突變導致的常染色體隱性遺傳病^[3]。RB主要為RB1基因突變導致的常染色體顯性遺傳病^[4]。ATP7B基因和RB1基因均位于13號染色體長臂上且位置相近，使得兩種疾病可能同時發生。臨床上，同時出現RB合并WD的病例十分罕見。Riley等^[5]曾報道1例患兒4歲時確診為左眼RB，11歲時確診為WD。而本例患兒2歲時確診為WD，半年后因白瞳癥確診為RB。二者基因檢測均提示攜帶13號染色體長臂大片段缺失及ATP7B等位基因突變。

RB的治療方法目前主要包括冷凍、激光光凝、玻璃體腔化療、靜脈化療、眼動脈介入化療和眼球摘除等，其目的是在保證患者生命的前提下保存眼球和視功能^[6]。本例患兒首診時已處于RB晚期，影像學檢查顯示患眼視盤近端受累，符合眼球摘除的手術指征。手術后病理檢查顯示其腫瘤已侵犯并穿透篩板，具有組織病理學高危因素，原則上應予以預防性化療，以預防復發或病灶全身轉移。但由于家屬不能接受化療后不良反應，遂每3個月定期隨訪患兒手術眼MRI和對側眼眼底情況，至手術后9個月，未見腫瘤復發或全身轉移，對側眼也未見明顯異常。

對于RB，基因診斷和早期篩查對其早期診治具有重要意義。對于檢測到攜帶RB1基因突變的先證者，基因診斷可指導其規律隨訪并關注第二腫瘤的發生^[7]。所有可能攜帶突變基因的家族成員均應進行基因檢測^[6]。對于未發病的RB1基因突變攜帶者，基因診斷可指導其規律隨訪及指導其優生優育^[7]。

患兒男，2歲5個月。因白瞳癥在外院診斷為“疑似視網膜母細胞瘤”，為求進一步診治于2020年5月26日到上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科就診。患兒為第一胎，第一產，出生史正常。無家族遺傳病史及近親結婚史。患兒6個月時于外院診斷為“智力及運動發育落后”，并接受康復治療。2歲時于外院診斷為“肝豆狀核變性（WD）”，并給予口服葡萄糖酸鋅35 mg（2次/d）排銅治療。眼科檢查：視力、眼壓檢查患兒不配合。左眼眼前節及眼底檢查未見明顯異常。右眼角膜輕度水腫，Kayser-Fleischer（K-F）環（?），前房清，可見虹膜新生血管，晶狀體透明；眼底見黃白色病灶，占據大部分玻璃體腔，伴視網膜脫離（圖1A）。眼眶磁共振成像（MRI）檢查，右眼球內異常信號灶，大小約1.9 cm×2.1 cm，呈T1WI略強T2WI不均勻稍弱信號，DWI明顯強信號，增強后明顯不均勻強化，視盤受累，視神經近段增粗伴強化，受累長度約9.8 mm（圖1B）。輔助檢查：谷丙轉氨酶值237 μ/L（正常值范圍：21～72 μ/L），天門冬氨酸氨基轉移酶值118 μ/L（正常值范圍：17～59 μ/L），堿性磷酸酶值301 μ/L（正常值范圍：38～126 μ/L），血銅藍蛋白值0.03 g/L（正常值范圍：0.2～0.6 g/L）。診斷：（1）右眼視網膜母細胞瘤（RB）國際眼內RB分期E期；（2）WD；（3）運動發育遲緩。

圖1 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒眼部檢查像。1A示右眼彩色眼底像，可見黃白色病灶占據大部分玻璃體腔，伴視網膜脫離；1B示磁共振成像檢查T1增強像，右眼眼球內異常信號灶，增強后明顯不均勻強化，視盤受累

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將患兒收入院行右眼眼球摘除手術。冰凍切片病理檢查，患眼腫瘤組織廣泛變性、壞死和鈣化，侵犯并穿透篩板9 mm（圖2）；免疫組織化學染色觀察發現，膠質纖維酸性蛋白（部分+），Ki67（病灶70%+），增生細胞核抗原（+），Survinin（散在+），VIM（部分+），SYN（+），CD56（+），INI-1（+）；視神經斷端未見腫瘤。手術后建議患兒接受預防性化學藥物治療（以下簡稱為化療），但其家屬因擔心化療后不良反應而拒絕；故手術治療后，每3個月定期隨訪，觀察患兒手術眼眼眶MRI及對側眼眼底情況。一直隨訪至手術后9個月，未見患兒腫瘤復發或全身轉移，對側眼未見明顯異常。獲得患兒家屬知情同意后，抽取患兒及其父母5 ml靜脈血送至基因檢測公司（北京邁基諾醫學檢驗所）行二代測序基因檢測。全外顯子基因檢測結果顯示，患兒存在ATP7B基因位點純合突變：chr13:52532469（NM_00053;exon8），c.2333G＞T（p.R778L）（圖3）。該突變在正常人中的頻率為0.011 4，3種生物信息學軟件SIFT、PolyPhen_2、REVEL均預測該基因突變為有害。患兒父親該基因位點無變異。患兒母親該基因位點有雜合變異：chr13:52532469 (NM_00053;exon8), c.2333G＞T, p.R778L，初步判定為致病性變異。全基因組基因拷貝數變異檢查發現，患兒基因13q13.1-q21.1片段（chr13:33561561-59357251）缺失（圖4），其中包括RB1、ATP7B等多個基因，目前染色體多態性數據庫不覆蓋該區域，Decipher致病數據庫中未報道過該基因突變，dbvar病例數據庫已有該基因區域缺失的病例報道；患兒父母該基因位點變異檢測結果為陰性，初步判定為疑似致病性變異。

圖2 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒右眼冰凍切片光學顯微鏡像。視網膜母細胞瘤已侵犯并穿過篩板 蘇木精-伊紅 ×20

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圖3 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒基因測序圖。3A示患兒，ATP7B基因chr13:52532469（NM_00053;exon8），c.2333G＞T（p.R778L）純合突變；3B示患兒父親，ATP7B基因位點無變異；3C示患兒母親，ATP7B基因chr13:52532469 (NM_00053;exon8), c.2333G＞T, p.R778L雜合突變

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圖4 視網膜母細胞瘤合并肝豆狀核變性患兒全基因組基因拷貝數變異分析圖。RB1、ATP7B等多個基因，13q13.1-q21.1片段（chr13:33561561-59357251）缺失

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討論 人類13號染色體長臂包括RB1、ATP7B、BRCA2等多個重要基因，其部分片段缺失可導致各種出生缺陷，包括發育遲緩、腫瘤發生等，稱為13號染色體缺失綜合征^[1]。本例患兒出生后智力及運動發育落后，且伴有RB，符合該綜合征表現。此外，本例患兒同時合并WD。WD是一種罕見的代謝性疾病，由于患者體內銅沉積導致肝功能受損、神經系統受累、K-F環陽性等一系列臨床表現。不同分型的WD患者K-F環陽性率差異較大，神經型和成人肝型患者較多見，兒童肝型患者則常常難以發現^[2]。本例患兒亦未發現K-F環陽性。

WD為ATP7B基因突變導致的常染色體隱性遺傳病^[3]。RB主要為RB1基因突變導致的常染色體顯性遺傳病^[4]。ATP7B基因和RB1基因均位于13號染色體長臂上且位置相近，使得兩種疾病可能同時發生。臨床上，同時出現RB合并WD的病例十分罕見。Riley等^[5]曾報道1例患兒4歲時確診為左眼RB，11歲時確診為WD。而本例患兒2歲時確診為WD，半年后因白瞳癥確診為RB。二者基因檢測均提示攜帶13號染色體長臂大片段缺失及ATP7B等位基因突變。

RB的治療方法目前主要包括冷凍、激光光凝、玻璃體腔化療、靜脈化療、眼動脈介入化療和眼球摘除等，其目的是在保證患者生命的前提下保存眼球和視功能^[6]。本例患兒首診時已處于RB晚期，影像學檢查顯示患眼視盤近端受累，符合眼球摘除的手術指征。手術后病理檢查顯示其腫瘤已侵犯并穿透篩板，具有組織病理學高危因素，原則上應予以預防性化療，以預防復發或病灶全身轉移。但由于家屬不能接受化療后不良反應，遂每3個月定期隨訪患兒手術眼MRI和對側眼眼底情況，至手術后9個月，未見腫瘤復發或全身轉移，對側眼也未見明顯異常。

對于RB，基因診斷和早期篩查對其早期診治具有重要意義。對于檢測到攜帶RB1基因突變的先證者，基因診斷可指導其規律隨訪并關注第二腫瘤的發生^[7]。所有可能攜帶突變基因的家族成員均應進行基因檢測^[6]。對于未發病的RB1基因突變攜帶者，基因診斷可指導其規律隨訪及指導其優生優育^[7]。