非感染性葡萄膜炎黃斑水腫（NIU-ME）是引起葡萄膜炎患者視力損害的嚴重并發癥之一。玻璃體腔藥物注射途徑能夠以相對較低的藥物劑量，快速控制患者眼部炎癥，減輕水腫并改善視力。目前已有多種玻璃體腔注射藥物可用于治療NIU-ME，但白內障和眼壓升高為其主要并發癥。由于良好的功效和安全性，玻璃體腔注藥治療NIU-ME逐漸成為全身治療的有效替代選擇，尤其是單眼患病患者。但臨床實踐中藥物選擇、注藥時機和聯合治療等問題仍需更多研究。NIU-ME的治療方法多樣，最終治療應根據疾病的嚴重程度、每種療法的風險/獲益比、患者的耐受性進行個體化的選擇。
引用本文： 宋佳憶, 陳婷, 艾明. 玻璃體腔注藥治療非感染性葡萄膜炎黃斑水腫的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(5): 410-414. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210428-00214 復制
非感染性葡萄膜炎（NIU）是一組由于免疫反應激活異常而引起的多系統眼內炎癥性疾病[1-2]，是引起勞動年齡人口視力喪失的主要原因之一。黃斑水腫（ME）是NIU最常見的并發癥，發病率約8.3%[3-4]。NIU-ME的主要治療方式為局部或全身使用糖皮質激素聯合免疫調節療法，但治療副作用較多，且部分患者治療后ME仍持續存在甚至反復發作，形成慢性ME，導致永久性視力損害。玻璃體腔注射能實現相對較低的藥物劑量在靶區達到較高濃度的同時避免全身副作用，被認為是NIU-ME高效的治療選擇[5]。但在臨床治療中如何選擇玻璃體腔注射藥物仍有待探討，現就NIU-ME的形成機制及玻璃體腔注射藥物的研究現狀和進展作一綜述。
1 NIU-ME的形成機制及治療方式
NIU-ME主要是由于嚴重或長期的眼內炎癥導致血視網膜屏障（BRB）破壞，物質進出平衡受損，黃斑內液體積聚[4, 6]。炎癥介質的釋放和擴散、視網膜血管功能不全、視網膜色素上皮（RPE）泵功能障礙都參與該平衡受損的過程[7]。在炎癥條件下，活化的Müller細胞和小膠質細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和前列腺素等，使毛細血管內皮細胞與RPE細胞之間的橋梁丟失，導致BRB完整性破壞。另外，視網膜血管固有功能也會影響BRB的滲漏[7]，合并心血管疾病、高血壓、糖尿病和高脂血癥的患者發展為ME的風險增加，且更難恢復。慢性水腫將導致黃斑區光感受器細胞受損，視網膜缺血、萎縮和纖維化，最終威脅患者的視力[6]。
NIU-ME治療的給藥方式主要為局部使用滴眼液、球周注射、玻璃體腔注射和全身用藥。鼻淚管引流和角膜滲透性低使得局部使用滴眼液后，藥物無法在眼后節達到有效濃度。而鞏膜、結膜淋巴管、脈絡膜和RPE層等物理屏障的阻擋，使球周注射后藥物進入眼內濃度不確定，且藥物治療維持時間短[8]。同樣，全身用藥則因BRB的生理特性而可能無法在玻璃體腔達有效濃度，但使用高劑量的藥物會增加藥物的毒副作用[8]。玻璃體腔注射能繞過上述屏障，使藥物直接以有效濃度快速進入眼內，并避免全身副作用。對于單側或全身用藥效果差的NIU-ME，玻璃體腔注射與全身用藥聯合可更快降低炎癥滲漏和視網膜水腫，并減少全身藥物使用[9]。甚至慢性難治性ME在注射后仍可誘導完整解剖學和部分功能的恢復[10]。
2 玻璃體腔注射藥物
2.1 糖皮質激素
糖皮質激素是治療NIU-ME的主要藥物[11-12]。其通過阻止白細胞遷移，減少纖維蛋白沉積，穩定內皮細胞緊密連接，抑制VEGF和促炎細胞因子的合成，從而減輕黃斑水腫。
2.1.1 曲安奈德
玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA）可以快速控制眼部炎癥，減輕ME并改善患者的視力。視力改善平均維持4周，60歲以下或ME持續小于12個月的患者臨床癥狀改善明顯[13]。Sallam等[14]納入接受反復IVTA治療的35例NIU-ME患者41只眼，首次注射后，88%的患眼水腫消退，所有患眼均復發，但重復注射不會降低療效。眼壓升高和白內障進展是主要不良反應。單劑IVTA后，約30%～64%的患者眼壓升高，年輕和兒童患者升高更為明顯和迅速，大多數患者經抗青光眼藥物治療可有效控制病情[13, 15-16]。Sallam等[14]研究發現，重復玻璃體腔注射與高眼壓的發生率無明顯相關性，但連續注射5次后患眼均會發生白內障。
2.1.2 氟西奈德（FA）
目前，0.59 mg醋酸氟輕松（商品名：Retisert）和0.18 mg醋酸氟輕松（商品名：Yutiq）這兩種FA玻璃體腔緩釋植入物被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療NIU。
0.59 mg醋酸氟輕松不可生物降解，通過手術從睫狀體平坦部植入并縫合于眼內，在2.5～3.0年內緩慢釋放類固醇[17]。多中心葡萄膜炎類固醇治療（MUST）試驗表明，與全身治療組相比，0.59 mg醋酸氟輕松控制炎癥更迅速、穩定，短期內可降低并維持較低的ME發生率[18]。MUST研究組對活動性NIU-ME患眼進行2年的隨訪觀察，發現0.59 mg醋酸氟輕松在降低患眼中央視網膜厚度（CRT）和病灶活動程度方面較標準全身治療組效果更顯著[19]。Sangwan等[20]納入亞洲239例NIU-ME患者進行了3年的臨床試驗，其中大約80%的患者雙眼患病，患者隨機分配行眼內植入0.59 mg醋酸氟輕松或2.10 mg FA植入物治療。結果顯示，與未植入FA的對側眼相比，植入眼ME面積縮小，復發率降低，視力顯著提高，眼壓升高和白內障進展仍是其主要并發癥。MUST研究顯示，0.59 mg醋酸氟輕松植入組3年內超過90%的植入眼需行白內障手術，2年內需治療的高眼壓發生率為標準全身治療組的4倍[21]。同時植入手術有傷口滲漏、玻璃體積血和植入物脫位等不良反應[18, 20-22]。
0.18 mg醋酸氟輕松不可生物降解，通過25G針頭的注射器植入玻璃體腔，植入后3年內緩慢釋放低劑量類固醇[23]。Jaffe等[24]對比129例隨機植入0.18 mg醋酸氟輕松或假注射治療的慢性復發性NIU患者，植入組患者ME減輕且CRT在注射后12個月內保持穩定。與0.59 mg醋酸氟輕松相比，植入0.18 mg醋酸氟輕松后，患眼白內障進展程度相似，但降眼壓藥物的使用率更低[23]。
此外，另一種含FA的3年緩釋劑氟輕松醋酸酯（商品名：Iluvien）已獲FDA批準用于糖尿病ME的治療。Weber等[25]、Pockar等[26]的小樣本研究均表明，氟輕松醋酸酯可降低NIU-ME患者CRT，提高最佳矯正視力（BCVA），并可有效維持良好的功能和解剖效果。氟輕松醋酸酯將來可能在NIU-ME的治療中發揮作用。
2.1.3 地塞米松（DEX）
DEX玻璃體腔緩釋植入物（商品名：Ozurdex）可生物降解，通過預置裝置經玻璃體腔注射植入，在3～6個月內持續釋放DEX。玻璃體腔DEX注射（IDI）可顯著改善持續性NIU-ME患者視力，降低CRT，減輕ME，但約50%的患者在6個月左右ME復發，需再次植入[27-29]。Tomkins-Netzer等[30]、Zola等[31]的研究表明，重復注射DEX治療NIU-ME患者具有累積作用，每次注射后患者的BCVA增益相似，CRT顯著改善且隨注射次數增加而逐漸穩定。白內障和高眼壓仍是主要副作用，但眼壓升高通常是輕度（21～23 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）至中度（23～25 mm Hg），很少需要手術干預。Lowder等[32]報道，單劑植入組高眼壓和白內障的發生率與安慰劑組無顯著差異，單劑植入組小于10%的患者眼壓中度升高。重復注射僅會增加輕度、中度高眼壓的發生率，不會增加重度高眼壓（≥30 mm Hg）的發生率[33]。
Pelegrín等[34]對比分析在玻璃體切割手術（PPV）和非PPV中經IDI治療的NIU-ME患者臨床資料，24個月內兩組間CRT降低、BCVA改善、玻璃體腔炎癥減輕程度以及再注射次數均無統計學差異。這提示IDI可作為PPV治療后NIU-ME患者的治療選擇。
POINT試驗對比IVTA與IDI治療NIU-ME的療效，發現在8周內兩組間ME消退、BCVA改善和高眼壓風險無明顯區別，但IDI治療有效期長[35]。與IDI對比，植入0.59 mg醋酸氟輕松在24個月內NIU復發、炎癥和BCVA改善上無明顯差異，但白內障進展和高眼壓的發生率較低[36]。這提示IDI治療NIU-ME更有效且安全性高。
2.2 免疫抑制劑
免疫抑制劑是治療NIU-ME的二線藥物，通常與糖皮質激素聯合使用。全身使用時毒副作用多，且需一定時間才能完全發揮生物學作用[37]。玻璃體腔注射免疫抑制劑的療效和安全性仍待大樣本隨機對照試驗驗證。
2.2.1 甲氨蝶呤（MTX）
玻璃體腔注射MTX后，其抗炎作用可能是通過向細胞外釋放腺苷所介導，對中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞活性施加劑量依賴的調節抑制[38]。2008年，Taylor等[39]評估了玻璃體腔注射MTX治療NIU-ME的療效，15例患者均有服用皮質類固醇后眼壓升高史。隨訪6個月內患者視力改善，ME減退，中位復發時間為4個月，均未發生眼壓升高。2013年，Taylor等[40]又進行了多中心回顧性研究，發現57%的患者可在玻璃體腔注射MTX后減少全身治療劑量，73%的患者進入達18個月的緩解期，且無嚴重眼部并發癥。這表明，玻璃體腔注射MTX可能成為類固醇治療反應者的有效替代或輔助治療選擇。
2.2.2 西羅莫司
又稱雷帕霉素，是大環內酯類藥物，通過抑制雷帕霉素哺乳動物靶標，從而抑制T細胞的活化、增生和下調炎癥基因表達[41]。SAVE研究評估了玻璃體腔注射西羅莫司治療NIU患者的療效，患者玻璃體腔混濁程度降低，約1/3的患者在第6個月時視力改善；ME在3個月時有所改善，6個月復發，1年內無明顯的統計學改變，可能需要更高的劑量或更頻繁的注射維持[42-43]。Ⅲ期隨機對照試驗結果顯示，玻璃體腔注射西羅莫司后，55.2%的患者在第5個月時CRT降低≥50 μm，基線時無視網膜前膜或玻璃體牽拉的患者ME消退更明顯[44-45]。
2.3 抗VEGF藥物
VEGF是血管生成和血管通透性增加的主要調節因子，可被IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性細胞因子誘導產生，在NIU-ME患者房水中濃度升高[46]。
2.3.1 貝伐單抗
Lasave等[47]對比玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）與IVTA治療持續性NIU-ME患者的療效，24個月內兩組改善視力和減輕ME的效果相當；但存在TA誘導的白內障掩蓋實際視力改善，且IVB組需至少2次注射才能控制ME。與IVTA組相比，IVB組直至36周時黃斑區滲漏才顯著減少，考慮與抗VEGF藥物僅降低血管通透性，而不改變水通量相關[48]。
2.3.2 雷珠單抗
Reddy等[49]研究表明，1年內連續按需玻璃體腔注射雷珠單抗治療NIU-ME患者有效，可改善患者視力并降低CRT。另有學者發現，7例NIU-ME患者單側接受經連續3次、每月1次的玻璃體腔注射雷珠單抗治療，雙眼均有效，其對側眼視力改善，ME緩解[50]。
2.3.3 阿柏西普
2015年，Switula[51]報道了1例接受過數次玻璃體腔注射雷珠單抗和貝伐單抗治療的持續性NIU-ME患者，該患者前期注射后ME減輕，視敏度短暫改善，在單次注射阿柏西普后ME完全消退。阿柏西普治療NIU-ME的其他臨床研究暫缺，其療效與安全性仍待大樣本研究驗證。
2.4 生物制劑
當患者對傳統免疫抑制劑耐受性差或不完全有效時可考慮使用生物制劑[52]。TNF-α是葡萄膜炎眼內高水平的促炎細胞因子，在NIU-ME患者房水中濃度升高。
2.4.1 英夫利昔單抗
英夫利昔單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體藥物，全身給藥對治療NIU-ME有效，適用于反應不佳、類固醇耐受不良或其他免疫抑制治療不佳者[52]。Farvardin等[53]對7例全身治療效果不佳的NIU-ME患者給予玻璃體腔注射英夫利昔單抗治療，1個月后BCVA改善，CRT降低。Markomichelakis等[54]對11例Beh?et病復發性ME患者進行玻璃體腔注射英夫利昔單抗治療，1個月后BCVA改善，但只有2例患者ME明顯消退。上述研究均未發現任何眼部不良反應，但仍需大樣本臨床研究進一步驗證其有效性和安全性。
2.4.2 阿達木單抗
阿達木單抗主要通過皮下給藥，是目前唯一獲FDA批準用于治療NIU的生物制劑。Hamam等[55]評估了玻璃體腔注射阿達木單抗治療活動性NIU-ME患者的療效，發現12只患眼中有7只眼視力改善≥2行，可有效控制炎癥，減輕ME。而Androudi等[56]隨訪了8例玻璃體腔注射阿達木單抗治療慢性難治性NIU-ME患者，發現6個月內患者的BCVA和CRT變化無統計學意義。上述研究結果的不一致，提示玻璃體腔注射阿達木單抗可能對治療活動性NIU-ME有效，對慢性難治性NIU-ME則效果不佳。
2.5 非甾體類抗炎藥
非甾體類抗炎藥通過抑制環氧化酶活性，抑制前列腺素產生從而減輕炎癥反應。小樣本隨機試驗顯示，玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉對于治療難治性NIU-ME患者有效，患眼BCVA改善，CRT降低[57-58]。Soheilian等[58]對比玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉與IVTA治療難治性葡萄膜炎ME，發現TA組BCVA改善和CRT降低程度優于雙氯芬酸鈉組，但兩組間并無顯著差異。這提示玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉可作為難治性NIU-ME的治療選擇。
2.6 PPV聯合治療
當NIU-ME患者對全身治療與局部治療均無反應時，可能需要行PPV干預。Gutfleisch等[59]在PPV中聯合IVTA治療難治性NIU-ME，63%的患眼視力改善，平均視力在手術后3個月達峰值。Pang等[60]在PPV中聯合IDI治療NIU-ME患者，患者治療后CRT降低并在1年內保持穩定，平均無水腫時間為12.91個月。上述研究結果提示，聯合治療對NIU-ME有效，但缺乏與單一PPV治療的對照研究。
3 總結與展望
玻璃體腔藥物注射治療NIU-ME可避免全身副作用，快速減輕ME，改善患者視功能。諸多臨床研究表明其可成為單眼患病或全身治療效果差的患者的有效替代選擇。目前已有多種類型的玻璃體腔注射藥物被用于治療NIU-ME，但部分藥物屬于超適應證使用。玻璃體腔注射藥物治療的時機、各項藥物的選擇、使用劑量、潛在不良反應以及適應證的拓展仍有待進一步的臨床試驗。此外，NIU-ME的治療方法多樣，最終治療應根據疾病的嚴重程度、每種療法的風險/獲益比、患者的耐受性進行個體化的選擇。
非感染性葡萄膜炎（NIU）是一組由于免疫反應激活異常而引起的多系統眼內炎癥性疾病[1-2]，是引起勞動年齡人口視力喪失的主要原因之一。黃斑水腫（ME）是NIU最常見的并發癥，發病率約8.3%[3-4]。NIU-ME的主要治療方式為局部或全身使用糖皮質激素聯合免疫調節療法，但治療副作用較多，且部分患者治療后ME仍持續存在甚至反復發作，形成慢性ME，導致永久性視力損害。玻璃體腔注射能實現相對較低的藥物劑量在靶區達到較高濃度的同時避免全身副作用，被認為是NIU-ME高效的治療選擇[5]。但在臨床治療中如何選擇玻璃體腔注射藥物仍有待探討，現就NIU-ME的形成機制及玻璃體腔注射藥物的研究現狀和進展作一綜述。
1 NIU-ME的形成機制及治療方式
NIU-ME主要是由于嚴重或長期的眼內炎癥導致血視網膜屏障（BRB）破壞，物質進出平衡受損，黃斑內液體積聚[4, 6]。炎癥介質的釋放和擴散、視網膜血管功能不全、視網膜色素上皮（RPE）泵功能障礙都參與該平衡受損的過程[7]。在炎癥條件下，活化的Müller細胞和小膠質細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和前列腺素等，使毛細血管內皮細胞與RPE細胞之間的橋梁丟失，導致BRB完整性破壞。另外，視網膜血管固有功能也會影響BRB的滲漏[7]，合并心血管疾病、高血壓、糖尿病和高脂血癥的患者發展為ME的風險增加，且更難恢復。慢性水腫將導致黃斑區光感受器細胞受損，視網膜缺血、萎縮和纖維化，最終威脅患者的視力[6]。
NIU-ME治療的給藥方式主要為局部使用滴眼液、球周注射、玻璃體腔注射和全身用藥。鼻淚管引流和角膜滲透性低使得局部使用滴眼液后，藥物無法在眼后節達到有效濃度。而鞏膜、結膜淋巴管、脈絡膜和RPE層等物理屏障的阻擋，使球周注射后藥物進入眼內濃度不確定，且藥物治療維持時間短[8]。同樣，全身用藥則因BRB的生理特性而可能無法在玻璃體腔達有效濃度，但使用高劑量的藥物會增加藥物的毒副作用[8]。玻璃體腔注射能繞過上述屏障，使藥物直接以有效濃度快速進入眼內，并避免全身副作用。對于單側或全身用藥效果差的NIU-ME，玻璃體腔注射與全身用藥聯合可更快降低炎癥滲漏和視網膜水腫，并減少全身藥物使用[9]。甚至慢性難治性ME在注射后仍可誘導完整解剖學和部分功能的恢復[10]。
2 玻璃體腔注射藥物
2.1 糖皮質激素
糖皮質激素是治療NIU-ME的主要藥物[11-12]。其通過阻止白細胞遷移，減少纖維蛋白沉積，穩定內皮細胞緊密連接，抑制VEGF和促炎細胞因子的合成，從而減輕黃斑水腫。
2.1.1 曲安奈德
玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA）可以快速控制眼部炎癥，減輕ME并改善患者的視力。視力改善平均維持4周，60歲以下或ME持續小于12個月的患者臨床癥狀改善明顯[13]。Sallam等[14]納入接受反復IVTA治療的35例NIU-ME患者41只眼，首次注射后，88%的患眼水腫消退，所有患眼均復發，但重復注射不會降低療效。眼壓升高和白內障進展是主要不良反應。單劑IVTA后，約30%～64%的患者眼壓升高，年輕和兒童患者升高更為明顯和迅速，大多數患者經抗青光眼藥物治療可有效控制病情[13, 15-16]。Sallam等[14]研究發現，重復玻璃體腔注射與高眼壓的發生率無明顯相關性，但連續注射5次后患眼均會發生白內障。
2.1.2 氟西奈德（FA）
目前，0.59 mg醋酸氟輕松（商品名：Retisert）和0.18 mg醋酸氟輕松（商品名：Yutiq）這兩種FA玻璃體腔緩釋植入物被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療NIU。
0.59 mg醋酸氟輕松不可生物降解，通過手術從睫狀體平坦部植入并縫合于眼內，在2.5～3.0年內緩慢釋放類固醇[17]。多中心葡萄膜炎類固醇治療（MUST）試驗表明，與全身治療組相比，0.59 mg醋酸氟輕松控制炎癥更迅速、穩定，短期內可降低并維持較低的ME發生率[18]。MUST研究組對活動性NIU-ME患眼進行2年的隨訪觀察，發現0.59 mg醋酸氟輕松在降低患眼中央視網膜厚度（CRT）和病灶活動程度方面較標準全身治療組效果更顯著[19]。Sangwan等[20]納入亞洲239例NIU-ME患者進行了3年的臨床試驗，其中大約80%的患者雙眼患病，患者隨機分配行眼內植入0.59 mg醋酸氟輕松或2.10 mg FA植入物治療。結果顯示，與未植入FA的對側眼相比，植入眼ME面積縮小，復發率降低，視力顯著提高，眼壓升高和白內障進展仍是其主要并發癥。MUST研究顯示，0.59 mg醋酸氟輕松植入組3年內超過90%的植入眼需行白內障手術，2年內需治療的高眼壓發生率為標準全身治療組的4倍[21]。同時植入手術有傷口滲漏、玻璃體積血和植入物脫位等不良反應[18, 20-22]。
0.18 mg醋酸氟輕松不可生物降解，通過25G針頭的注射器植入玻璃體腔，植入后3年內緩慢釋放低劑量類固醇[23]。Jaffe等[24]對比129例隨機植入0.18 mg醋酸氟輕松或假注射治療的慢性復發性NIU患者，植入組患者ME減輕且CRT在注射后12個月內保持穩定。與0.59 mg醋酸氟輕松相比，植入0.18 mg醋酸氟輕松后，患眼白內障進展程度相似，但降眼壓藥物的使用率更低[23]。
此外，另一種含FA的3年緩釋劑氟輕松醋酸酯（商品名：Iluvien）已獲FDA批準用于糖尿病ME的治療。Weber等[25]、Pockar等[26]的小樣本研究均表明，氟輕松醋酸酯可降低NIU-ME患者CRT，提高最佳矯正視力（BCVA），并可有效維持良好的功能和解剖效果。氟輕松醋酸酯將來可能在NIU-ME的治療中發揮作用。
2.1.3 地塞米松（DEX）
DEX玻璃體腔緩釋植入物（商品名：Ozurdex）可生物降解，通過預置裝置經玻璃體腔注射植入，在3～6個月內持續釋放DEX。玻璃體腔DEX注射（IDI）可顯著改善持續性NIU-ME患者視力，降低CRT，減輕ME，但約50%的患者在6個月左右ME復發，需再次植入[27-29]。Tomkins-Netzer等[30]、Zola等[31]的研究表明，重復注射DEX治療NIU-ME患者具有累積作用，每次注射后患者的BCVA增益相似，CRT顯著改善且隨注射次數增加而逐漸穩定。白內障和高眼壓仍是主要副作用，但眼壓升高通常是輕度（21～23 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）至中度（23～25 mm Hg），很少需要手術干預。Lowder等[32]報道，單劑植入組高眼壓和白內障的發生率與安慰劑組無顯著差異，單劑植入組小于10%的患者眼壓中度升高。重復注射僅會增加輕度、中度高眼壓的發生率，不會增加重度高眼壓（≥30 mm Hg）的發生率[33]。
Pelegrín等[34]對比分析在玻璃體切割手術（PPV）和非PPV中經IDI治療的NIU-ME患者臨床資料，24個月內兩組間CRT降低、BCVA改善、玻璃體腔炎癥減輕程度以及再注射次數均無統計學差異。這提示IDI可作為PPV治療后NIU-ME患者的治療選擇。
POINT試驗對比IVTA與IDI治療NIU-ME的療效，發現在8周內兩組間ME消退、BCVA改善和高眼壓風險無明顯區別，但IDI治療有效期長[35]。與IDI對比，植入0.59 mg醋酸氟輕松在24個月內NIU復發、炎癥和BCVA改善上無明顯差異，但白內障進展和高眼壓的發生率較低[36]。這提示IDI治療NIU-ME更有效且安全性高。
2.2 免疫抑制劑
免疫抑制劑是治療NIU-ME的二線藥物，通常與糖皮質激素聯合使用。全身使用時毒副作用多，且需一定時間才能完全發揮生物學作用[37]。玻璃體腔注射免疫抑制劑的療效和安全性仍待大樣本隨機對照試驗驗證。
2.2.1 甲氨蝶呤（MTX）
玻璃體腔注射MTX后，其抗炎作用可能是通過向細胞外釋放腺苷所介導，對中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞活性施加劑量依賴的調節抑制[38]。2008年，Taylor等[39]評估了玻璃體腔注射MTX治療NIU-ME的療效，15例患者均有服用皮質類固醇后眼壓升高史。隨訪6個月內患者視力改善，ME減退，中位復發時間為4個月，均未發生眼壓升高。2013年，Taylor等[40]又進行了多中心回顧性研究，發現57%的患者可在玻璃體腔注射MTX后減少全身治療劑量，73%的患者進入達18個月的緩解期，且無嚴重眼部并發癥。這表明，玻璃體腔注射MTX可能成為類固醇治療反應者的有效替代或輔助治療選擇。
2.2.2 西羅莫司
又稱雷帕霉素，是大環內酯類藥物，通過抑制雷帕霉素哺乳動物靶標，從而抑制T細胞的活化、增生和下調炎癥基因表達[41]。SAVE研究評估了玻璃體腔注射西羅莫司治療NIU患者的療效，患者玻璃體腔混濁程度降低，約1/3的患者在第6個月時視力改善；ME在3個月時有所改善，6個月復發，1年內無明顯的統計學改變，可能需要更高的劑量或更頻繁的注射維持[42-43]。Ⅲ期隨機對照試驗結果顯示，玻璃體腔注射西羅莫司后，55.2%的患者在第5個月時CRT降低≥50 μm，基線時無視網膜前膜或玻璃體牽拉的患者ME消退更明顯[44-45]。
2.3 抗VEGF藥物
VEGF是血管生成和血管通透性增加的主要調節因子，可被IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性細胞因子誘導產生，在NIU-ME患者房水中濃度升高[46]。
2.3.1 貝伐單抗
Lasave等[47]對比玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）與IVTA治療持續性NIU-ME患者的療效，24個月內兩組改善視力和減輕ME的效果相當；但存在TA誘導的白內障掩蓋實際視力改善，且IVB組需至少2次注射才能控制ME。與IVTA組相比，IVB組直至36周時黃斑區滲漏才顯著減少，考慮與抗VEGF藥物僅降低血管通透性，而不改變水通量相關[48]。
2.3.2 雷珠單抗
Reddy等[49]研究表明，1年內連續按需玻璃體腔注射雷珠單抗治療NIU-ME患者有效，可改善患者視力并降低CRT。另有學者發現，7例NIU-ME患者單側接受經連續3次、每月1次的玻璃體腔注射雷珠單抗治療，雙眼均有效，其對側眼視力改善，ME緩解[50]。
2.3.3 阿柏西普
2015年，Switula[51]報道了1例接受過數次玻璃體腔注射雷珠單抗和貝伐單抗治療的持續性NIU-ME患者，該患者前期注射后ME減輕，視敏度短暫改善，在單次注射阿柏西普后ME完全消退。阿柏西普治療NIU-ME的其他臨床研究暫缺，其療效與安全性仍待大樣本研究驗證。
2.4 生物制劑
當患者對傳統免疫抑制劑耐受性差或不完全有效時可考慮使用生物制劑[52]。TNF-α是葡萄膜炎眼內高水平的促炎細胞因子，在NIU-ME患者房水中濃度升高。
2.4.1 英夫利昔單抗
英夫利昔單抗是人-鼠嵌合單克隆抗體藥物，全身給藥對治療NIU-ME有效，適用于反應不佳、類固醇耐受不良或其他免疫抑制治療不佳者[52]。Farvardin等[53]對7例全身治療效果不佳的NIU-ME患者給予玻璃體腔注射英夫利昔單抗治療，1個月后BCVA改善，CRT降低。Markomichelakis等[54]對11例Beh?et病復發性ME患者進行玻璃體腔注射英夫利昔單抗治療，1個月后BCVA改善，但只有2例患者ME明顯消退。上述研究均未發現任何眼部不良反應，但仍需大樣本臨床研究進一步驗證其有效性和安全性。
2.4.2 阿達木單抗
阿達木單抗主要通過皮下給藥，是目前唯一獲FDA批準用于治療NIU的生物制劑。Hamam等[55]評估了玻璃體腔注射阿達木單抗治療活動性NIU-ME患者的療效，發現12只患眼中有7只眼視力改善≥2行，可有效控制炎癥，減輕ME。而Androudi等[56]隨訪了8例玻璃體腔注射阿達木單抗治療慢性難治性NIU-ME患者，發現6個月內患者的BCVA和CRT變化無統計學意義。上述研究結果的不一致，提示玻璃體腔注射阿達木單抗可能對治療活動性NIU-ME有效，對慢性難治性NIU-ME則效果不佳。
2.5 非甾體類抗炎藥
非甾體類抗炎藥通過抑制環氧化酶活性，抑制前列腺素產生從而減輕炎癥反應。小樣本隨機試驗顯示，玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉對于治療難治性NIU-ME患者有效，患眼BCVA改善，CRT降低[57-58]。Soheilian等[58]對比玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉與IVTA治療難治性葡萄膜炎ME，發現TA組BCVA改善和CRT降低程度優于雙氯芬酸鈉組，但兩組間并無顯著差異。這提示玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉可作為難治性NIU-ME的治療選擇。
2.6 PPV聯合治療
當NIU-ME患者對全身治療與局部治療均無反應時，可能需要行PPV干預。Gutfleisch等[59]在PPV中聯合IVTA治療難治性NIU-ME，63%的患眼視力改善，平均視力在手術后3個月達峰值。Pang等[60]在PPV中聯合IDI治療NIU-ME患者，患者治療后CRT降低并在1年內保持穩定，平均無水腫時間為12.91個月。上述研究結果提示，聯合治療對NIU-ME有效，但缺乏與單一PPV治療的對照研究。
3 總結與展望
玻璃體腔藥物注射治療NIU-ME可避免全身副作用，快速減輕ME，改善患者視功能。諸多臨床研究表明其可成為單眼患病或全身治療效果差的患者的有效替代選擇。目前已有多種類型的玻璃體腔注射藥物被用于治療NIU-ME，但部分藥物屬于超適應證使用。玻璃體腔注射藥物治療的時機、各項藥物的選擇、使用劑量、潛在不良反應以及適應證的拓展仍有待進一步的臨床試驗。此外，NIU-ME的治療方法多樣，最終治療應根據疾病的嚴重程度、每種療法的風險/獲益比、患者的耐受性進行個體化的選擇。