引用本文： 王文亭, 李姝嬋, 蔣可可, 冉宏運, 艾朝暉, 張杰, 劉麗峰. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變患眼黃斑區微血管改變觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(12): 932-936. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210207-00065 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是以血管發育異常為特征的遺傳性疾病，臨床表現多樣，輕者可無周邊血管異常改變，重者出現周邊部無灌注區、新生血管及視網膜脫離[1-2]。既往研究認為，FEVR僅存在周邊血管異常[3]；但動物實驗結果表明除周邊血管異常外，同樣存在黃斑毛細血管減少或缺失[4]。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是一種定量分析黃斑區微血管改變的無創、高效的成像技術，可測量黃斑血管密度（VD）及血流灌注密度（PD），并定量分析黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、周長及形態指數。本研究對一組FEVR患者進行了OCTA檢查，觀察分析患眼黃斑區微血管改變及其與視力下降的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面臨床病例對照研究。本研究經濰坊眼科醫院醫學倫理委員會審批[批準號：倫審（2019）第012號]；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年11月至2020年11月于濰坊眼科醫院檢查確診的FEVR患者21例41只眼（FEVR組）納入本研究。FEVR組納入標準：（1）符合FEVR臨床診斷標準[5]。（2）FEVR分期為1～3期[6]。1期：周邊部視網膜無血管區，但未出現新生血管；2期：周邊部視網膜無血管區伴新生血管形成；3期：次全視網膜脫離，未累及黃斑。排除標準：（1）累及黃斑區的視網膜脫離、玻璃體積血；（2）合并其他眼部疾病，如眼外傷、青光眼等；（3）既往有眼部手術史，如玻璃體切割手術以及青光眼、白內障手術等；（4）屈光間質不清影響OCTA成像；（5）患有高血壓、糖尿病系統性疾病。選取同期年齡、性別與之匹配的健康志愿者17名28只眼作為正常對照組。FEVR組依據患眼最佳矯正視力（BCVA）1.0、＜1.0再分為視力正常組、視力下降組，分別為27、14只眼。
受檢者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、共聚焦激光掃描檢眼鏡（SLO）及OCTA檢查；FEVR患者均行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA檢查采用標準國際視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。
采用美國Carl Zeiss公司Cirrus OCTA儀行黃斑區OCTA檢查。利用Cirrus Fovea Finder定位黃斑中心凹中心位置，掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm。3 mm×3 mm，行245×245、350×350的A掃描，每個位置重復4次B掃描，每次掃描間隔12.2 μm；6 mm×6 mm，行350×350的A掃描，每個位置重復2次B掃描，每次掃描間隔17.0 μm。采用設備自帶分析軟件計算以黃斑中心凹為中心，直徑分別為3、6 mm范圍內VD、PD；6 mm×6 mm范圍內FAZ 面積、周長、形態指數。所有測量由兩名經驗豐富的醫師分別獨立完成，取平均值作為該次檢查的測量值。
采用SPSS 26.0軟件行統計學分析，計量數據以均數±標準差（
）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定各指標的曲線下面積（AUC），以Youden指數（靈敏度+特異性?1）最大為標準確定各指標的臨界值。計算各指標用于預測FEVR的靈敏度和特異性并繪制ROC曲線，評估各指標的預測價值。AUC：0.5～0.7為診斷價值較低；0.8～0.9為診斷價值中等；＞0.9為診斷價值較高[7]。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
FEVR組、正常對照組受檢者年齡、性別構成比、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
FEVR組、正常對照組受檢者基線資料比較
黃斑區6 mm×6 mm范圍，FEVR組患眼VD、PD均較正常對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。黃斑區3 mm×3 mm范圍，兩組受檢眼VD、PD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；FEVR組患眼FAZ面積、周長較正常對照組減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；FAZ形態指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2，3）。
表2
FEVR組、正常對照組受檢眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD比較 （mm-1，
）
表3
FEVR組、正常對照組受檢眼黃斑區6 mm×6 mm范圍FAZ面積、周長、形態指數比較（
）
黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍，與視力正常組比較、視力下降組患眼VD、PD均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；黃斑區6 mm×6 mm范圍，兩組患眼FAZ面積、周長比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；FAZ形態指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4，5）。
表4
FEVR組視力正常、視力下降亞組患眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD比較 （mm-1，
）
表5
FEVR組視力正常、視力下降亞組患眼黃斑區6 mm×6 mm范圍FAZ面積、周長、形態指數比較（
）
ROC曲線分析結果顯示，所有指標對FEVR的診斷價值較低（AUC＜0.5）（圖1）。
圖1
受試者工作特征曲線分析結果。FAZ：黃斑中心凹無血管區；VD：血管密度；PD：血流灌注密度
3 討論
FEVR為終生性疾病，需長期隨訪，臨床中通常采用FFA作為長期隨訪檢查方式[8]。但FFA檢查存在耗時、過敏、有創等風險，尤其部分FEVR患者為低齡兒童，需要在全身麻醉下進行FFA檢查，因此FFA作為長期隨訪手段并不十分合適。OCTA是一種新型血管成像技術，具有無創操作、分層觀察、量化結果等優勢，更適合長期隨訪使用。目前OCTA大量應用于糖尿病視網膜病變（DR）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、脈絡膜新生血管、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、息肉樣脈絡膜血管病變等黃斑微血管結構血流的判斷、疾病血流的變化及臨床上疾病的隨診[9-12]，但對FEVR黃斑微血管觀察較少。本研究采用OCTA定量檢測FEVR患者的黃斑區VD和FAZ，并與健康眼進行比較，并分析FEVR患眼黃斑區微血管改變及其與視力下降的關系。
本研究結果顯示，與正常對照組比較，FEVR組患眼黃斑區6 mm×6 mm范圍VD、PD降低，差異有統計學意義，與既往文獻報道結果一致[13-15]。Wnt信號通路調節細胞存活、分化、增生和遷移，同時在視網膜血管的正常形成中起到重要作用，Wnt信號傳導途徑和FEVR的多個相關致病基因有著極其緊密的關聯，由于FEVR基因介導的Wnt信號通路的中斷，導致視網膜血管發育不全[5]。所以我們推測，基因介導的FEVR血管發育不全不僅存在于周邊部，還存在于黃斑區，隨著OCTA的廣泛使用逐漸被發現。
本研究結果顯示，FEVR組患眼FAZ面積、周長比正常對照組減少，與以往部分研究結果一致[15]。Yonekawa等[3]通過光相干斷層掃描檢查發現FEVR患者黃斑輪廓變小。Koulisis等[16]發現，FEVR患者FAZ面積較正常者增大，但差異無統計學意義。分析其原因可能作者通過后期制圖軟件畫出FAZ區域并計算，而本研究FAZ是通過OCTA儀器測量并自動形成，準確性更高。FAZ形態指數可以評估黃斑血管的完整性及血管走形的規整性，但我們并未發現FAZ形態指數與FEVR具有相關性。FEVR患者FAZ改變有以下3個方面：（1）FAZ血液供應來源于脈絡膜毛細血管，脈絡膜毛細血管代謝異常，導致FAZ血液供應不足，造成FAZ面積、周長異常；（2）由于疾病對黃斑拱環區毛細血管的直接損害導致異常改變；（3）FEVR患者的異常血管走形，尤其黃斑區僵直的血管造成FAZ面積減小。曾運考等[17]發現，正常人FAZ相關參數相對穩定，不會隨年齡改變出現變化。這提示FAZ可作為疾病損害的更可靠指標。
本研究結果顯示，與視力正常組比較，視力下降組患眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD均降低，FAZ形態更不規則，與Koulisis等[16]研究結果一致。既往文獻報道，DR、RVO患眼FAZ面積與BCVA呈顯著負相關[18-21]。本研究發現，FEVR患眼FAZ形態指數與BCVA有關。我們推測，FEVR黃斑異常改變與缺血無關，具體機制需要進一步研究。同時我們還發現，FEVR不僅涉及周邊部血管病變，也存在黃斑區微血管改變，黃斑中心凹的VD、PD降低，均與視力降低有關。
本研究結果顯示，OCTA各指標對FEVR的診斷價值較小，因此僅可作為長期隨訪評估病情變化及視力預測的檢查手段，FEVR診斷仍需行FFA檢查。OCTA作為FEVR患者長期隨訪檢查手段優勢有以下幾點：（1）具有無創性、高效性、可重復性，清晰呈現血管形態；（2）通過黃斑區VD、PD及FAZ面積、周長變化評估病情變化；（3）通過黃斑區VD、PD及FAZ形態指數預測患者視力預后。
本研究結果表明，FEVR患者黃斑區存在微血管異常，VD降低及FAZ形態改變可作為預測視力的指標；OCTA可作為FEVR的終身隨訪監測手段。但由于本研究為橫斷面研究，無法對FEVR進行縱向觀察，加之3個FEVR分期樣本量不均衡，所以未進行不同分期觀察，其結果有待更大樣本的研究加以驗證。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是以血管發育異常為特征的遺傳性疾病，臨床表現多樣，輕者可無周邊血管異常改變，重者出現周邊部無灌注區、新生血管及視網膜脫離[1-2]。既往研究認為，FEVR僅存在周邊血管異常[3]；但動物實驗結果表明除周邊血管異常外，同樣存在黃斑毛細血管減少或缺失[4]。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是一種定量分析黃斑區微血管改變的無創、高效的成像技術，可測量黃斑血管密度（VD）及血流灌注密度（PD），并定量分析黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、周長及形態指數。本研究對一組FEVR患者進行了OCTA檢查，觀察分析患眼黃斑區微血管改變及其與視力下降的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面臨床病例對照研究。本研究經濰坊眼科醫院醫學倫理委員會審批[批準號：倫審（2019）第012號]；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年11月至2020年11月于濰坊眼科醫院檢查確診的FEVR患者21例41只眼（FEVR組）納入本研究。FEVR組納入標準：（1）符合FEVR臨床診斷標準[5]。（2）FEVR分期為1～3期[6]。1期：周邊部視網膜無血管區，但未出現新生血管；2期：周邊部視網膜無血管區伴新生血管形成；3期：次全視網膜脫離，未累及黃斑。排除標準：（1）累及黃斑區的視網膜脫離、玻璃體積血；（2）合并其他眼部疾病，如眼外傷、青光眼等；（3）既往有眼部手術史，如玻璃體切割手術以及青光眼、白內障手術等；（4）屈光間質不清影響OCTA成像；（5）患有高血壓、糖尿病系統性疾病。選取同期年齡、性別與之匹配的健康志愿者17名28只眼作為正常對照組。FEVR組依據患眼最佳矯正視力（BCVA）1.0、＜1.0再分為視力正常組、視力下降組，分別為27、14只眼。
受檢者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、共聚焦激光掃描檢眼鏡（SLO）及OCTA檢查；FEVR患者均行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA檢查采用標準國際視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。
采用美國Carl Zeiss公司Cirrus OCTA儀行黃斑區OCTA檢查。利用Cirrus Fovea Finder定位黃斑中心凹中心位置，掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm。3 mm×3 mm，行245×245、350×350的A掃描，每個位置重復4次B掃描，每次掃描間隔12.2 μm；6 mm×6 mm，行350×350的A掃描，每個位置重復2次B掃描，每次掃描間隔17.0 μm。采用設備自帶分析軟件計算以黃斑中心凹為中心，直徑分別為3、6 mm范圍內VD、PD；6 mm×6 mm范圍內FAZ 面積、周長、形態指數。所有測量由兩名經驗豐富的醫師分別獨立完成，取平均值作為該次檢查的測量值。
采用SPSS 26.0軟件行統計學分析，計量數據以均數±標準差（）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。根據受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定各指標的曲線下面積（AUC），以Youden指數（靈敏度+特異性?1）最大為標準確定各指標的臨界值。計算各指標用于預測FEVR的靈敏度和特異性并繪制ROC曲線，評估各指標的預測價值。AUC：0.5～0.7為診斷價值較低；0.8～0.9為診斷價值中等；＞0.9為診斷價值較高[7]。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
FEVR組、正常對照組受檢者年齡、性別構成比、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
FEVR組、正常對照組受檢者基線資料比較
黃斑區6 mm×6 mm范圍，FEVR組患眼VD、PD均較正常對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。黃斑區3 mm×3 mm范圍，兩組受檢眼VD、PD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；FEVR組患眼FAZ面積、周長較正常對照組減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；FAZ形態指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2，3）。
表2
FEVR組、正常對照組受檢眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD比較 （mm-1，）
表3
FEVR組、正常對照組受檢眼黃斑區6 mm×6 mm范圍FAZ面積、周長、形態指數比較（）
黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍，與視力正常組比較、視力下降組患眼VD、PD均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；黃斑區6 mm×6 mm范圍，兩組患眼FAZ面積、周長比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；FAZ形態指數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4，5）。
表4
FEVR組視力正常、視力下降亞組患眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD比較 （mm-1，）
表5
FEVR組視力正常、視力下降亞組患眼黃斑區6 mm×6 mm范圍FAZ面積、周長、形態指數比較（）
ROC曲線分析結果顯示，所有指標對FEVR的診斷價值較低（AUC＜0.5）（圖1）。
圖1
受試者工作特征曲線分析結果。FAZ：黃斑中心凹無血管區；VD：血管密度；PD：血流灌注密度
3 討論
FEVR為終生性疾病，需長期隨訪，臨床中通常采用FFA作為長期隨訪檢查方式[8]。但FFA檢查存在耗時、過敏、有創等風險，尤其部分FEVR患者為低齡兒童，需要在全身麻醉下進行FFA檢查，因此FFA作為長期隨訪手段并不十分合適。OCTA是一種新型血管成像技術，具有無創操作、分層觀察、量化結果等優勢，更適合長期隨訪使用。目前OCTA大量應用于糖尿病視網膜病變（DR）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、脈絡膜新生血管、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、息肉樣脈絡膜血管病變等黃斑微血管結構血流的判斷、疾病血流的變化及臨床上疾病的隨診[9-12]，但對FEVR黃斑微血管觀察較少。本研究采用OCTA定量檢測FEVR患者的黃斑區VD和FAZ，并與健康眼進行比較，并分析FEVR患眼黃斑區微血管改變及其與視力下降的關系。
本研究結果顯示，與正常對照組比較，FEVR組患眼黃斑區6 mm×6 mm范圍VD、PD降低，差異有統計學意義，與既往文獻報道結果一致[13-15]。Wnt信號通路調節細胞存活、分化、增生和遷移，同時在視網膜血管的正常形成中起到重要作用，Wnt信號傳導途徑和FEVR的多個相關致病基因有著極其緊密的關聯，由于FEVR基因介導的Wnt信號通路的中斷，導致視網膜血管發育不全[5]。所以我們推測，基因介導的FEVR血管發育不全不僅存在于周邊部，還存在于黃斑區，隨著OCTA的廣泛使用逐漸被發現。
本研究結果顯示，FEVR組患眼FAZ面積、周長比正常對照組減少，與以往部分研究結果一致[15]。Yonekawa等[3]通過光相干斷層掃描檢查發現FEVR患者黃斑輪廓變小。Koulisis等[16]發現，FEVR患者FAZ面積較正常者增大，但差異無統計學意義。分析其原因可能作者通過后期制圖軟件畫出FAZ區域并計算，而本研究FAZ是通過OCTA儀器測量并自動形成，準確性更高。FAZ形態指數可以評估黃斑血管的完整性及血管走形的規整性，但我們并未發現FAZ形態指數與FEVR具有相關性。FEVR患者FAZ改變有以下3個方面：（1）FAZ血液供應來源于脈絡膜毛細血管，脈絡膜毛細血管代謝異常，導致FAZ血液供應不足，造成FAZ面積、周長異常；（2）由于疾病對黃斑拱環區毛細血管的直接損害導致異常改變；（3）FEVR患者的異常血管走形，尤其黃斑區僵直的血管造成FAZ面積減小。曾運考等[17]發現，正常人FAZ相關參數相對穩定，不會隨年齡改變出現變化。這提示FAZ可作為疾病損害的更可靠指標。
本研究結果顯示，與視力正常組比較，視力下降組患眼黃斑區3 mm×3 mm、6 mm×6 mm范圍VD、PD均降低，FAZ形態更不規則，與Koulisis等[16]研究結果一致。既往文獻報道，DR、RVO患眼FAZ面積與BCVA呈顯著負相關[18-21]。本研究發現，FEVR患眼FAZ形態指數與BCVA有關。我們推測，FEVR黃斑異常改變與缺血無關，具體機制需要進一步研究。同時我們還發現，FEVR不僅涉及周邊部血管病變，也存在黃斑區微血管改變，黃斑中心凹的VD、PD降低，均與視力降低有關。
本研究結果顯示，OCTA各指標對FEVR的診斷價值較小，因此僅可作為長期隨訪評估病情變化及視力預測的檢查手段，FEVR診斷仍需行FFA檢查。OCTA作為FEVR患者長期隨訪檢查手段優勢有以下幾點：（1）具有無創性、高效性、可重復性，清晰呈現血管形態；（2）通過黃斑區VD、PD及FAZ面積、周長變化評估病情變化；（3）通過黃斑區VD、PD及FAZ形態指數預測患者視力預后。
本研究結果表明，FEVR患者黃斑區存在微血管異常，VD降低及FAZ形態改變可作為預測視力的指標；OCTA可作為FEVR的終身隨訪監測手段。但由于本研究為橫斷面研究，無法對FEVR進行縱向觀察，加之3個FEVR分期樣本量不均衡，所以未進行不同分期觀察，其結果有待更大樣本的研究加以驗證。
