引用本文： 李杰, 高韶暉, 邢亞斯, 路小楠, 戴淑真. 后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系致病基因突變檢測. 中華眼底病雜志, 2021, 37(11): 848-853. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201124-00584 復制
先天性小眼球普遍意義上指眼球先天發育異常，眼軸低于平均2個標準差或小于20.5 mm的一類疾病[1-2]。對于僅合并小角膜、窄房角等眼前節異常，而無其他嚴重畸形者，臨床稱之為真性小眼球 （NNO）；對于眼前節正常，但總眼軸短者，臨床稱之為后節小眼球。國外報道小眼球患病率約為1.5/10 000[3]；國內致盲的遺傳性眼部病變中，先天性小眼球占居首位[4]。因此，進行先天性小眼球相關基因的定位和研究具有重要意義。目前，已經發現常染色體隱性遺傳基因膜型卷曲相關蛋白（MFRP，MIM：606227）、絲氨酸蛋白酶56（PRSS56，MIM：613858）和常染色體顯性遺傳基因跨膜蛋白98（TMEM 98，MIM：615949）、髓鞘調節因子（MYRF，MIM：608329）等4個基因證實與NNO相關[5]。其中，MFRP基因位于11q23并編碼一種由579個氨基酸組成的跨膜蛋白，表達于睫狀體上皮和視網膜色素上皮（RPE）；蛋白結構包括2個立方體相關結構域（CUB），2個低密度脂蛋白受體A結構域（LDLa）和1個富含半胱氨酸的結構域（CRD）[6]。其不但與NNO相關，同時還與后節小眼球?錐桿細胞營養不良?黃斑劈裂?視盤玻璃膜疣相關[7]。本研究應用全外顯子測序技術對后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系進行了基因檢測并初步分析其基因-表型。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經河南省立眼科醫院倫理委員會審批［批文號：HNEECKY-2017（6）號］；嚴格遵守《赫爾辛基宣言》原則；所有受試者及其監護人均簽署書面知情同意書。
2019年7月于河南省立眼科醫院經臨床及基因檢查確診的后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系1例患兒（先證者）及其父母、妹妹納入本研究。經患兒監護人或受試者知情同意后采集病史及家族史，繪制家系圖譜（圖1）；并行視力、視野、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、視網膜電圖（ERG）檢查。
圖1
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系圖譜。↗：先證者；■：男性患者；采集先證者及其父母、妹妹外周靜脈血并提取DNA，乙二胺四乙酸抗凝。采用天根生化科技（北京）有限公司血液基因組DNA提取試劑盒按照標準操作流程提取全基因組DNA。采用美國Invitrogen公司Qubit 2.0型熒光計及0.8%瓊脂糖凝膠電泳檢測DNA質量（濃度＞10 ng/μl，體積＞30 μl，總量＞1200 ng），符合要求的DNA分裝后保存于?20℃待用。
采用美國IDT公司xGen? Exome Research Panel v1.0捕獲探針與gDNA文庫序列進行液體雜交，富集目標區域DNA片段，構建全外顯子文庫。富集得到的目的片段通過美國Illumina公司NovaSeq 6000高通量測序平臺測序，目標序列測序覆蓋度≥99%；BclToFastq分析軟件質控原始數據。
應用Burrows-Wheeler Aligner比對軟件 (https://github. com/lh3/bwa）與參考序列GRCh37/hg 19比對分析。采用GATK軟件分析單核苷酸多態性（SNP）和缺失變異結果，得到候選基因的全部變異。根據測序深度、突變質量進行變異過濾（突變深度≥10×，突變率≥30%，篩選突變質量＞20）。利用PROVEAN、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、MaxEntScan等蛋白預測軟件進行變異注釋及危害預測。濾過最小等位基因頻率（MAF）值＞0.005的多態性變異、同義突變、內含子區域的突變；同時結合家系共分離情況輔助篩選。
對測序變異結果進行Sanger測序法驗證。根據突變位點所在位置設計正向、反向引物，聚合酶鏈反應（PCR）擴增相應的DNA片段，擴增產物經質量分數1%瓊脂糖凝膠電泳，按照德國Qiagen公司凝膠純化提取試劑盒操作步驟分離純化目標條帶。純化產物采用相應的PCR產物擴增，美國Applied Biosystems公司ABI 3730XL測序儀測序。進一步在家系成員中進行共分離驗證。采用美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）和美國分子病理學會基因變異解讀標準和指南[8]對基因變異進行致病性分析。
2 結果
先證者（II1），男，父母代訴其10月齡時即被發現視力差，ERG檢查顯示重度異常，至2歲時又發現其夜盲。2019年7月10日（3歲時）首次就診于河南省立眼科醫院。右眼矯正視力+14.00 DS/?1.50 DC×180→0.3，左眼矯正視力+13.50 DS/?1.50 DC×20→0.4。眼位及眼前節檢查未見異常。右眼、左眼角膜橫徑分別為10.63、12.58 mm，前房深度分別為3.29、3.35 mm，晶狀體厚度分別為4.24、4.19 mm，眼軸長度分別為14.47、15.78 mm。眼底檢查，雙眼視盤偏小、潮紅；黃斑區可見皺襞，未見明顯色素紊亂（圖2A）。B型超聲檢查，雙眼眼軸短小，眼球壁增厚（圖2B）。ERG檢查，雙眼視桿細胞反應、最大混合反應輕-中度降低，單閃視錐反應、30 Hz閃爍反應中-重度降低（圖3）。視覺誘發電位檢查，雙眼P2波潛伏期未見明顯延遲。OCT檢查，雙眼黃斑中心凹增厚隆起，中心小凹內表面可見神經上皮內層結構（黃斑發育不良）；右眼中心凹可見小囊腔（圖4）。先證者母親（I2），32歲。自訴夜盲20余年。雙眼矯正視力?4.00 DS→1.0。眼位、眼前節及眼底檢查均未見異常。ERG檢查，右眼明視雙極細胞功能輕-中度降低，其余大致正常；左眼無長突細胞功能較右眼輕度降低，明視雙極細胞功能輕-中度降低，其余大致正常。靜態閾值視野檢查，雙眼大致正常。先證者父親自述無視覺異常，雙眼矯正視力?4.00 DS→1.0；眼底檢查未見異常。先證者妹妹未發現視力差及夜盲等視覺異常。
圖2
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）右眼彩色眼底、B型超聲像。2A示彩色眼底像，視盤偏小、潮紅，黃斑區可見皺襞，未見明顯色素沉著；2B示B型超聲像，眼軸短小，眼球壁增厚
圖3
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）視網膜電圖（ERG）檢查像。3A、3B分別示右眼、左眼，暗適應0.01右眼輕-中度降低（波形1），左眼中度降低（波形2）；暗適應3.0雙眼a、b波輕-中度降低（波形3、4）；暗適應10.0雙眼a波輕-中度降低，b波中度降低（波形5、6）。3C、3D分別示右眼、左眼暗適應3.0震蕩電位各子波分辨不清，振幅正常。3E、3F分別示右眼、左眼明適應3.0 a、b波中-重度降低。3G、3H分別示右眼、左眼明適應明3.0閃爍，右眼中度降低，左眼中-重度降低
圖4
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）光相干斷層掃描像。4A示右眼；4B示左眼。雙眼中心凹增厚隆起，中心小凹內表面可見神經上皮內層結構，右眼中心凹可見小囊腔
全外顯子測序結果顯示，先證者MFRP基因（NM _031433）第4、13外顯子上分別存在一個c.363delC/p.Thr121Thrfs*16、c.1627C＞T/p .Gln543Stop,37復合雜合突變（圖5A，5B）。前者為移碼突變，編碼16個氨基酸后終止；后者為無義突變，截斷了37個氨基酸。兩者均屬于基因功能失活突變。該突變在千人基因組及東亞千人組、單堿基因多態性數據庫、外顯子集合聯合數據庫中均無記錄，且MAF＜0.005，屬于低頻變異。依據ACMG標準及指南[8]，生物學致病等級均為致病。測序結果未發現短小缺失及重復。先證者父親攜帶c.1627C＞T（圖5C，5D），母親、妹妹攜帶c.363delC（圖5E～5H）。
圖5
MFRP基因測序圖。5A、5B示先證者，MFRP基因第4、13外顯子上分別存在c.363delC/p.Thr121Thrfs*16（方框）、c.1627C＞T/p .Gln543Stop,37（紅箭）復合雜合突變；5C、5D示先證者父親，攜帶c.1627C＞/p .Gln543Stop,37復合雜合突變（紅箭）；5E、5F和5G、5H分別示先證者母親、妹妹，攜帶c.363delC/p.Thr121Thrfs*16復合雜合突變（方框）
3 討論
NNO屬于先天性發育異常，MFRP、PRSS56、TMEM98、MYRF等4個基因被證實與其相關[5]。MFRP基因編碼一種糖基化跨膜蛋白，其富含半胱氨酸的區域形成細胞外卷曲樣結構，識別卷曲Wnt受體，介導細胞行為和發育[9]。MFRP蛋白在RPE和睫狀體中表達，參與胚胎視網膜光感受器外節的維持[6]。既往研究認為MFRP基因的SNP與原發性閉角型青光眼有關[10]。MFRP隱性突變不但與NNO（短眼軸、小角膜、窄前房、厚晶狀體）相關，同時還與后節小眼球-錐桿細胞營養不良-黃斑劈裂-視盤玻璃膜疣相關[7]。鑒于分子遺傳學上致病基因的同質性，Nowilaty等[11]認為后節小眼球和NNO屬于同一疾病譜系。但因兩者臨床特征尤其是并發癥存在明顯差異，目前觀點均傾向于后節小眼球為另一亞類[12-13]。
后節小眼球患兒通常于出生后幾年內因高度遠視就診于小兒眼科，較NNO具有更好的視力。后節小眼球通常不伴發房角閉合，但可伴發視網膜結構異常如黃斑皺褶、囊樣變性、部分患者伴有色素性視網膜病變。而NNO與青光眼具有更高關聯性。本研究復合雜合MFRP-相關眼病的家系中，先證者于10月齡時即被發現視力差，檢查顯示錐桿細胞變性合并后節小眼球，至3歲時基因篩查發現MFRP基因c.363delC/c.1627C＞T突變，前者位于非功能結構域，后者位于CRD區，兩者均可導致編碼終止，基因功能顯著喪失，遺傳學診斷可以確立。考慮到MFRP與C1qtnf5以雙順反子轉錄形式表達，后者可以引起呈顯性遺傳的晚發性視網膜色素變性，臨床癥狀包括成年起病的夜盲[14]。因此，先證者母親自覺具有的夜盲癥狀可能提示不完全外顯，但ERG及視野檢查未見明顯異常（明視雙極細胞功能輕度降低）。迄今為止尚未見MFRP基因不完全表型報道，因此需長時間隨訪及更多樣本分析。而C1qtnf5與MFRP基因的相互作用關系值得進一步研究。
為深入分析MFRP-相關眼病基因型表型，我們在PubMed、Ovid、萬方、中國知網數據庫中檢索有關MFRP-相關眼病文獻，檢索關鍵詞為“Nanophthalmos”、“MFRP-related oculopathy”、“MFRP”，檢索時間為2005年至今。共檢索到90篇文獻，篩除基因型或表型記載不詳細文獻，最終納入文獻13篇文獻共22例進行分析[11，15-26]。結果顯示，共計21個突變位點，包括14個無義突變、5個錯義突變、2個剪切突變，其中11個位于CUB功能區、4個位于非功能區、3個位于CRD功能區、1個位于LDLa區。臨床表型中真性小眼球并發視網膜色素變性11例，后節小眼球并發視網膜色素變性1例，真性小眼球3例，后節小眼球6例，視網膜色素變性1例。視力光感～0.9。分析已報道的MFRP-相關眼病，發現其臨床表型異質性顯著；受影響的家庭成員均存在先天性小眼球、極高度遠視，眼軸＜17 mm，屈光度＞+15D；而受影響的個體之間錐桿細胞功能差異很大，眼底色素正常與否不能提示視網膜功能的變化：部分斑片狀視網膜色素減退沒有任何營養不良的跡象[19]，而色澤正常的眼底可能存在ERG異常。文獻報道的突變多數為無義突變，錯義突變則較少，推測嚴重影響功能的突變才具有較高的致病性。位于5號外顯子CUB區域的c.498重復/缺失突變是最常見的變異之一，而對比發現突變表型卻存在很大的可變性，進一步證實疾病表型的異質性[21]。但同時我們需要注意到既往報道的病例需要考慮到患兒年齡較小，尚不能排除視網膜表型會隨時間而演化；此外文獻查閱中，不乏有對真性小眼球與后節小眼球缺乏明確界定的，即沒有記錄眼前節相關數據，其表型記載可能存在偏差。
本家系中先證者后節小眼球并發視網膜色素變性的表型與既往文獻具有較好一致性，為MFRP-相關眼病的典型病例，增加了國內對MFRP-相關眼病的認識，也增加了MFRP基因的突變頻譜；同時，通過分析既往文獻報道病例的特征以及本次病例的干預治療，我們也看到早期診斷、早期治療可以獲取較好的視力預后，而對于基因型-表型的特征，如是否累及眼前節與是否累及視網膜需要更多研究揭示其相關性。
先天性小眼球普遍意義上指眼球先天發育異常，眼軸低于平均2個標準差或小于20.5 mm的一類疾病[1-2]。對于僅合并小角膜、窄房角等眼前節異常，而無其他嚴重畸形者，臨床稱之為真性小眼球 （NNO）；對于眼前節正常，但總眼軸短者，臨床稱之為后節小眼球。國外報道小眼球患病率約為1.5/10 000[3]；國內致盲的遺傳性眼部病變中，先天性小眼球占居首位[4]。因此，進行先天性小眼球相關基因的定位和研究具有重要意義。目前，已經發現常染色體隱性遺傳基因膜型卷曲相關蛋白（MFRP，MIM：606227）、絲氨酸蛋白酶56（PRSS56，MIM：613858）和常染色體顯性遺傳基因跨膜蛋白98（TMEM 98，MIM：615949）、髓鞘調節因子（MYRF，MIM：608329）等4個基因證實與NNO相關[5]。其中，MFRP基因位于11q23并編碼一種由579個氨基酸組成的跨膜蛋白，表達于睫狀體上皮和視網膜色素上皮（RPE）；蛋白結構包括2個立方體相關結構域（CUB），2個低密度脂蛋白受體A結構域（LDLa）和1個富含半胱氨酸的結構域（CRD）[6]。其不但與NNO相關，同時還與后節小眼球?錐桿細胞營養不良?黃斑劈裂?視盤玻璃膜疣相關[7]。本研究應用全外顯子測序技術對后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系進行了基因檢測并初步分析其基因-表型。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經河南省立眼科醫院倫理委員會審批［批文號：HNEECKY-2017（6）號］；嚴格遵守《赫爾辛基宣言》原則；所有受試者及其監護人均簽署書面知情同意書。
2019年7月于河南省立眼科醫院經臨床及基因檢查確診的后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系1例患兒（先證者）及其父母、妹妹納入本研究。經患兒監護人或受試者知情同意后采集病史及家族史，繪制家系圖譜（圖1）；并行視力、視野、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、視網膜電圖（ERG）檢查。
圖1
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系圖譜。↗：先證者；■：男性患者；采集先證者及其父母、妹妹外周靜脈血并提取DNA，乙二胺四乙酸抗凝。采用天根生化科技（北京）有限公司血液基因組DNA提取試劑盒按照標準操作流程提取全基因組DNA。采用美國Invitrogen公司Qubit 2.0型熒光計及0.8%瓊脂糖凝膠電泳檢測DNA質量（濃度＞10 ng/μl，體積＞30 μl，總量＞1200 ng），符合要求的DNA分裝后保存于?20℃待用。
采用美國IDT公司xGen? Exome Research Panel v1.0捕獲探針與gDNA文庫序列進行液體雜交，富集目標區域DNA片段，構建全外顯子文庫。富集得到的目的片段通過美國Illumina公司NovaSeq 6000高通量測序平臺測序，目標序列測序覆蓋度≥99%；BclToFastq分析軟件質控原始數據。
應用Burrows-Wheeler Aligner比對軟件 (https://github. com/lh3/bwa）與參考序列GRCh37/hg 19比對分析。采用GATK軟件分析單核苷酸多態性（SNP）和缺失變異結果，得到候選基因的全部變異。根據測序深度、突變質量進行變異過濾（突變深度≥10×，突變率≥30%，篩選突變質量＞20）。利用PROVEAN、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、MaxEntScan等蛋白預測軟件進行變異注釋及危害預測。濾過最小等位基因頻率（MAF）值＞0.005的多態性變異、同義突變、內含子區域的突變；同時結合家系共分離情況輔助篩選。
對測序變異結果進行Sanger測序法驗證。根據突變位點所在位置設計正向、反向引物，聚合酶鏈反應（PCR）擴增相應的DNA片段，擴增產物經質量分數1%瓊脂糖凝膠電泳，按照德國Qiagen公司凝膠純化提取試劑盒操作步驟分離純化目標條帶。純化產物采用相應的PCR產物擴增，美國Applied Biosystems公司ABI 3730XL測序儀測序。進一步在家系成員中進行共分離驗證。采用美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）和美國分子病理學會基因變異解讀標準和指南[8]對基因變異進行致病性分析。
2 結果
先證者（II1），男，父母代訴其10月齡時即被發現視力差，ERG檢查顯示重度異常，至2歲時又發現其夜盲。2019年7月10日（3歲時）首次就診于河南省立眼科醫院。右眼矯正視力+14.00 DS/?1.50 DC×180→0.3，左眼矯正視力+13.50 DS/?1.50 DC×20→0.4。眼位及眼前節檢查未見異常。右眼、左眼角膜橫徑分別為10.63、12.58 mm，前房深度分別為3.29、3.35 mm，晶狀體厚度分別為4.24、4.19 mm，眼軸長度分別為14.47、15.78 mm。眼底檢查，雙眼視盤偏小、潮紅；黃斑區可見皺襞，未見明顯色素紊亂（圖2A）。B型超聲檢查，雙眼眼軸短小，眼球壁增厚（圖2B）。ERG檢查，雙眼視桿細胞反應、最大混合反應輕-中度降低，單閃視錐反應、30 Hz閃爍反應中-重度降低（圖3）。視覺誘發電位檢查，雙眼P2波潛伏期未見明顯延遲。OCT檢查，雙眼黃斑中心凹增厚隆起，中心小凹內表面可見神經上皮內層結構（黃斑發育不良）；右眼中心凹可見小囊腔（圖4）。先證者母親（I2），32歲。自訴夜盲20余年。雙眼矯正視力?4.00 DS→1.0。眼位、眼前節及眼底檢查均未見異常。ERG檢查，右眼明視雙極細胞功能輕-中度降低，其余大致正常；左眼無長突細胞功能較右眼輕度降低，明視雙極細胞功能輕-中度降低，其余大致正常。靜態閾值視野檢查，雙眼大致正常。先證者父親自述無視覺異常，雙眼矯正視力?4.00 DS→1.0；眼底檢查未見異常。先證者妹妹未發現視力差及夜盲等視覺異常。
圖2
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）右眼彩色眼底、B型超聲像。2A示彩色眼底像，視盤偏小、潮紅，黃斑區可見皺襞，未見明顯色素沉著；2B示B型超聲像，眼軸短小，眼球壁增厚
圖3
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）視網膜電圖（ERG）檢查像。3A、3B分別示右眼、左眼，暗適應0.01右眼輕-中度降低（波形1），左眼中度降低（波形2）；暗適應3.0雙眼a、b波輕-中度降低（波形3、4）；暗適應10.0雙眼a波輕-中度降低，b波中度降低（波形5、6）。3C、3D分別示右眼、左眼暗適應3.0震蕩電位各子波分辨不清，振幅正常。3E、3F分別示右眼、左眼明適應3.0 a、b波中-重度降低。3G、3H分別示右眼、左眼明適應明3.0閃爍，右眼中度降低，左眼中-重度降低
圖4
后節小眼畸形-視網膜色素變性一家系先證者（II1）光相干斷層掃描像。4A示右眼；4B示左眼。雙眼中心凹增厚隆起，中心小凹內表面可見神經上皮內層結構，右眼中心凹可見小囊腔
全外顯子測序結果顯示，先證者MFRP基因（NM _031433）第4、13外顯子上分別存在一個c.363delC/p.Thr121Thrfs*16、c.1627C＞T/p .Gln543Stop,37復合雜合突變（圖5A，5B）。前者為移碼突變，編碼16個氨基酸后終止；后者為無義突變，截斷了37個氨基酸。兩者均屬于基因功能失活突變。該突變在千人基因組及東亞千人組、單堿基因多態性數據庫、外顯子集合聯合數據庫中均無記錄，且MAF＜0.005，屬于低頻變異。依據ACMG標準及指南[8]，生物學致病等級均為致病。測序結果未發現短小缺失及重復。先證者父親攜帶c.1627C＞T（圖5C，5D），母親、妹妹攜帶c.363delC（圖5E～5H）。
圖5
MFRP基因測序圖。5A、5B示先證者，MFRP基因第4、13外顯子上分別存在c.363delC/p.Thr121Thrfs*16（方框）、c.1627C＞T/p .Gln543Stop,37（紅箭）復合雜合突變；5C、5D示先證者父親，攜帶c.1627C＞/p .Gln543Stop,37復合雜合突變（紅箭）；5E、5F和5G、5H分別示先證者母親、妹妹，攜帶c.363delC/p.Thr121Thrfs*16復合雜合突變（方框）
3 討論
NNO屬于先天性發育異常，MFRP、PRSS56、TMEM98、MYRF等4個基因被證實與其相關[5]。MFRP基因編碼一種糖基化跨膜蛋白，其富含半胱氨酸的區域形成細胞外卷曲樣結構，識別卷曲Wnt受體，介導細胞行為和發育[9]。MFRP蛋白在RPE和睫狀體中表達，參與胚胎視網膜光感受器外節的維持[6]。既往研究認為MFRP基因的SNP與原發性閉角型青光眼有關[10]。MFRP隱性突變不但與NNO（短眼軸、小角膜、窄前房、厚晶狀體）相關，同時還與后節小眼球-錐桿細胞營養不良-黃斑劈裂-視盤玻璃膜疣相關[7]。鑒于分子遺傳學上致病基因的同質性，Nowilaty等[11]認為后節小眼球和NNO屬于同一疾病譜系。但因兩者臨床特征尤其是并發癥存在明顯差異，目前觀點均傾向于后節小眼球為另一亞類[12-13]。
后節小眼球患兒通常于出生后幾年內因高度遠視就診于小兒眼科，較NNO具有更好的視力。后節小眼球通常不伴發房角閉合，但可伴發視網膜結構異常如黃斑皺褶、囊樣變性、部分患者伴有色素性視網膜病變。而NNO與青光眼具有更高關聯性。本研究復合雜合MFRP-相關眼病的家系中，先證者于10月齡時即被發現視力差，檢查顯示錐桿細胞變性合并后節小眼球，至3歲時基因篩查發現MFRP基因c.363delC/c.1627C＞T突變，前者位于非功能結構域，后者位于CRD區，兩者均可導致編碼終止，基因功能顯著喪失，遺傳學診斷可以確立。考慮到MFRP與C1qtnf5以雙順反子轉錄形式表達，后者可以引起呈顯性遺傳的晚發性視網膜色素變性，臨床癥狀包括成年起病的夜盲[14]。因此，先證者母親自覺具有的夜盲癥狀可能提示不完全外顯，但ERG及視野檢查未見明顯異常（明視雙極細胞功能輕度降低）。迄今為止尚未見MFRP基因不完全表型報道，因此需長時間隨訪及更多樣本分析。而C1qtnf5與MFRP基因的相互作用關系值得進一步研究。
為深入分析MFRP-相關眼病基因型表型，我們在PubMed、Ovid、萬方、中國知網數據庫中檢索有關MFRP-相關眼病文獻，檢索關鍵詞為“Nanophthalmos”、“MFRP-related oculopathy”、“MFRP”，檢索時間為2005年至今。共檢索到90篇文獻，篩除基因型或表型記載不詳細文獻，最終納入文獻13篇文獻共22例進行分析[11，15-26]。結果顯示，共計21個突變位點，包括14個無義突變、5個錯義突變、2個剪切突變，其中11個位于CUB功能區、4個位于非功能區、3個位于CRD功能區、1個位于LDLa區。臨床表型中真性小眼球并發視網膜色素變性11例，后節小眼球并發視網膜色素變性1例，真性小眼球3例，后節小眼球6例，視網膜色素變性1例。視力光感～0.9。分析已報道的MFRP-相關眼病，發現其臨床表型異質性顯著；受影響的家庭成員均存在先天性小眼球、極高度遠視，眼軸＜17 mm，屈光度＞+15D；而受影響的個體之間錐桿細胞功能差異很大，眼底色素正常與否不能提示視網膜功能的變化：部分斑片狀視網膜色素減退沒有任何營養不良的跡象[19]，而色澤正常的眼底可能存在ERG異常。文獻報道的突變多數為無義突變，錯義突變則較少，推測嚴重影響功能的突變才具有較高的致病性。位于5號外顯子CUB區域的c.498重復/缺失突變是最常見的變異之一，而對比發現突變表型卻存在很大的可變性，進一步證實疾病表型的異質性[21]。但同時我們需要注意到既往報道的病例需要考慮到患兒年齡較小，尚不能排除視網膜表型會隨時間而演化；此外文獻查閱中，不乏有對真性小眼球與后節小眼球缺乏明確界定的，即沒有記錄眼前節相關數據，其表型記載可能存在偏差。
本家系中先證者后節小眼球并發視網膜色素變性的表型與既往文獻具有較好一致性，為MFRP-相關眼病的典型病例，增加了國內對MFRP-相關眼病的認識，也增加了MFRP基因的突變頻譜；同時，通過分析既往文獻報道病例的特征以及本次病例的干預治療，我們也看到早期診斷、早期治療可以獲取較好的視力預后，而對于基因型-表型的特征，如是否累及眼前節與是否累及視網膜需要更多研究揭示其相關性。
