自身免疫性視網膜病變（AIR）是一組罕見的自身免疫相關的視網膜變性疾病，考慮與血清自身抗體和視網膜抗原發生交叉免疫反應有關，主要包括癌癥相關性視網膜病變、黑色素瘤相關性視網膜病變以及非副腫瘤性自身免疫性視網膜病變等。該類疾病以無痛性進行性視力下降、視網膜電圖檢查明顯異常以及血清抗視網膜抗體檢測陽性為主要臨床特征。由于AIR發病率較低，早期臨床癥狀隱匿，且缺乏特異敏感的實驗室指標加大了疾病診斷的難度，但及時的診斷及治療對避免形成不可逆性視網膜免疫損傷有重要意義。
引用本文： 陳玥, 姜利斌. 自身免疫性視網膜病變的臨床特征與研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(11): 901-905. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201112-00547 復制
自身免疫性視網膜病變（AIR）是一組與體內循環抗體有關的可致盲性視網膜變性疾病。根據患者是否存在全身惡性腫瘤，AIR可以分為副腫瘤性AIR（p-AIR）和非副腫瘤相關性AIR（np-AIR）兩類，其中p-AIR主要包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關性視網膜病變（MAR）[1]。目前AIR的診斷缺乏統一標準，臨床確診需結合患者臨床表現、相關眼科和實驗室檢查尤其是視網膜電圖（ERG）和血清抗視網膜抗體（ARA）的檢測結果。血液中存在ARA是AIR一個重要的臨床特征。然而由于AIR的臨床癥狀不典型且ARA缺乏特異性，此病臨床診斷仍面臨很大的挑戰。現就自身免疫性視網膜病變的臨床特征與研究進展作一綜述。
1 實驗室檢查
ARA既是造成AIR視網膜病變的主要原因，也決定了各類型患者的臨床表現，其滴度對于評估患者疾病進程以及預后也有一定作用，是重要的實驗室檢測指標。多種實驗室檢測技術可用于ARA的檢測，包括免疫組織化學、蛋白質免疫印跡法及酶聯免疫吸附測定等。近幾十年來，各國學者針對ARA開展了大量研究，截至目前共發現17種與AIR有關的ARA，主要包括抗恢復蛋白抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗熱休克70蛋白抗體和抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗體等[2]。ARA在視網膜病變中所發揮的作用機制尚未完全明確，其是否是造成視網膜病變的直接原因尚存爭議。有學者提出，惡性腫瘤以及病毒或細菌感染有可能是觸發ARA與視網膜蛋白發生交叉免疫反應的原因，ARA只是繼發于組織損傷的自身免疫產物，其對視網膜組織無直接損傷作用，但對視網膜病變的形成具有促進作用[3]。ARA的種類數量也有一定的臨床意義，有研究發現患者血清中ARA種類數量越多，出現視覺損傷的可能性越大[4]。47.1%～76.5%的AIR患者血清中可檢出ARA，其中CAR患者血清ARA陽性率（65.0%）略高于np-AIR患者（41.1%）[4]。但ARA并不是AIR特異性血清分子標志物，其在白內障、感染性或非感染性葡萄膜炎、視網膜色素變性（RP）及老年性黃斑變性等患者體內均有存在[5]。除此之外，ARA還可見于多種自身免疫性疾病，如Beh?et's病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等[1]。大約42%～62%的健康人體內也存在ARA [6]。至于上述疾病患者血清中ARA存在卻未表現出致病性的原因尚不清楚，考慮可能跟其與視網膜抗原結合位點有關。ARA可在AIR患者血清中持續存在數月至數年不等。雖然ARA是AIR的基本診斷標準之一，但由于目前缺乏統一的實驗室檢測標準，造成了ARA檢測結果的準確性上存在一定的局限。因此僅有血清ARA陽性結果，并不能獨立診斷AIR。
1.1 抗恢復蛋白抗體
1987年，Thirkill等[7]在CAR患者中發現了抗恢復蛋白抗體，其相對分子質量為23×103，是一種鈣結合蛋白，特異性存在于視網膜光感受器細胞中，通過視紫紅質磷酸化作用調節明、暗適應。在10％惡性腫瘤細胞內存在著人恢復蛋白異常的表達[8]。既往認為抗恢復蛋白抗體是CAR最常見且最重要的抗體，然而進一步研究發現，該抗體在CAR中陽性率僅為3.0%～12.5%[6,9]，遠低于抗α-烯醇化酶抗體的表達。抗恢復蛋白抗體的致病機制已基本明確，其識別視網膜恢復蛋白并發生交叉免疫反應，引起細胞內鈣離子內流，并通過半胱天冬酶通路導致視網膜光感受器細胞發生變性和凋亡。大量體內外實驗已證實了抗恢復蛋白抗體對視網膜的損傷作用，如Ohhuro等[10]在CAR患者的血清及房水中檢測出抗恢復蛋白抗體，并通過體外實驗證明該抗體可通過血視網膜屏障進入玻璃體腔及房水，并可造成視網膜的損傷。Adamus等[11]將抗恢復蛋白抗體注入Lewis大鼠的玻璃體腔，96 h后發現視網膜光感受器細胞及雙極細胞發生變性凋亡，而注入常規免疫球蛋白（IgG）的對照組未出現類似改變。此外，有研究發現，體內存在該抗體的患者，其視力損傷更為嚴重，甚至患者視力可迅速降至無光感[12]。
1.2 抗α-烯醇化酶抗體
烯醇化酶是相對分子質量為46×103的糖酵解酶，廣泛存在于正常的視網膜視桿細胞、雙極細胞和神經節細胞內。烯醇化酶存在α、β和γ三種異構體，其中α-烯醇化酶與AIR關系最為密切。α-烯醇化酶異常表達可見于腫瘤、阿爾茨海默病以及類風濕性關節炎[13]。抗α-烯醇化酶抗體是CAR最常見的自身抗體，超過30%的CAR患者該抗體為陽性[14]，最常見于乳腺癌，其次在肺癌、膀胱癌及消化道腫瘤等惡性腫瘤患者體內也有表達[10]。另外約有10%的健康人循環血清中此抗體為陽性[15]。相對于抗恢復蛋白抗體陽性的患者，抗α-烯醇化酶抗體陽性的患者眼部癥狀通常相對較輕，臨床表現以視錐細胞功能異常為主，疾病進展速度較慢。該抗體陽性的CAR及np-AIR患者視力幾乎不會低于20/300，且全視野ERG檢查波形基本正常，但可通過多焦ERG（mfERG）發現視網膜部分區域功能的異常。
1.3 CAⅡ抗體
CAⅡ普遍存在于機體各系統組織，如視網膜光感受器、內核層以及神經節細胞層。CAR患者抗CAⅡ抗體陽性率為14%[15]。除腫瘤以外，抗CAⅡ抗體在干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等全身自身免疫性疾病、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎和青光眼等患者血清中均有存在，亦有部分健康人體內存在此抗體，但其陽性率遠低于上述疾病患者。抗CAⅡ抗體通過抑制CAⅡ酶活性、降低細胞內pH值以及增加鈣離子內流來造成細胞損傷及凋亡。Adamus等[16]對216例抗CAⅡ抗體陽性的CAR、np-AIR患者以及健康人研究發現，三組人群抗體與抗原的結合位點并不相同，在CAR組，77%的患者抗體的結合位點位于CAⅡ酶催化中心肽段內；并觀察到1例np-AIR患者在確診2年后發現有惡性腫瘤，其體內抗CAⅡ抗體結合位點也發生相應改變，提示抗體存在分子內結合表位轉移現象。
2 癥狀及體征
AIR臨床表現多樣，不同亞型間略有差異，多數患者出現急性或亞急性無痛性進行性視力下降、閃光感、暗點、視野缺損、夜盲、色覺異常和畏光等視功能異常表現。大多數患者雙眼同時或先后受累，雙眼損傷程度可能不對稱。早期眼底大致正常，部分患者可能在病程進展過程中出現視網膜色素上皮（RPE）萎縮、視網膜小動脈變細、視盤顏色變蒼白等改變；除少數患者有眼前節炎癥或玻璃體炎癥外，多數患者眼內無炎癥表現[17]；視野損害多表現為周邊視野缺損或環形暗點。全視野ERG和mfERG在AIR的診斷上起重要作用，幾乎所有患者均可見全視野ERG振幅降低或波峰延遲，部分MAR患者可見負波形的b波，提示視錐細胞、視桿細胞或雙極細胞功能障礙。近年來光相干斷層掃描（OCT）在AIR診斷中的作用逐漸得到重視，檢查顯示外層視網膜變薄、橢圓體帶結構異常或消失和中心黃斑厚度變薄。此外，黃斑囊樣水腫（CME）也是AIR患者常見眼底改變[18]。眼底自身熒光（FAF）多顯示黃斑中心凹或視盤旁強自身熒光，是該區域RPE代謝過度活躍從而引起脂褐素異常累積的結果，且強自身熒光環與OCT所示病變部位相一致[19]。
2.1 p-AIR
p-AIR是指非眼部原發惡性腫瘤相關的抗體與視網膜抗原發生異常交叉免疫反應而引發的一類視網膜功能障礙性疾病，是其他系統惡性腫瘤驅動的遠程效應。根據原發腫瘤類型可分為CAR和MAR，以CAR最為常見。這是一類罕見的副腫瘤綜合征且診斷難度較高。由于缺乏一定人群基數的多中心流行病學資料，目前尚無準確的發病率數據。據統計約1%的惡性腫瘤患者發生副腫瘤綜合征，累及眼部的則更少見[20]，但可以肯定的是其發病率較累及視路及中樞神經系統的副腫瘤綜合征0.01%的發病率要低[21]。
1976年，Sawyer等[22]首次報道了3例支氣管肺癌的老年女性患者出現了視力下降的病例，并認為該視網膜病變可能與機體癌癥相關。1984年，Klingele等[23]正式提出p-AIR這一疾病概念。CAR平均發病年齡為65歲，患者以女性為主，男女比例約為2：1。與其關系最密切的原發腫瘤是小細胞性肺癌，約占2/3，其次為卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌等。值得注意的是，約15%～50%的患者以眼部癥狀為首發表現，在出現了視網膜病變后才發現其他系統惡性腫瘤的存在[6]。因此當患者出現視覺功能障礙并有血清ARA陽性時，應盡快完善全身其他系統檢查并仔細詢問家族史，以盡早發現或預防全身惡性腫瘤的發生。腫瘤確診與首次出現眼部癥狀間隔0～15年不等，平均年限為3年[3]。CAR患者主要表現為視錐細胞及視桿細胞功能障礙，臨床癥狀差異性較大，典型表現為與正常眼底表現不相符的雙眼無痛性進行性視力下降、視野缺損、閃光、夜盲及色覺異常等。眼內極少有炎癥表現。ERG顯示在明、暗適應條件下a波、b波振幅一定程度降低且潛伏期延遲。ERG能在患者眼部癥狀不明顯、眼底檢查正常時客觀地顯示出視網膜功能異常，是在疾病早期即可有助于診斷的一項重要輔助檢查。OCT可觀察到外層視網膜變薄、中心黃斑厚度降低。FAF檢查可見眼底強自身熒光區域，與OCT顯示的外層視網膜結構異常區域相一致。熒光素眼底血管造影通常無明顯特異性改變。
MAR是惡性黑色素瘤的罕見副腫瘤綜合征。1988年，Berson和Lessell[24]首次報道了MAR病例。隨后研究發現了相關血清抗體，并證明該抗體與視網膜雙極細胞發生交叉免疫反應導致視網膜功能損傷。不同于CAR，MAR患者出現視覺障礙時大多數都已確診惡性黑色素瘤，從確診腫瘤到出現眼部癥狀間隔2個月到19年不等。患者平均發病年齡57.5歲，男性患者居多，男女比例約為4.7∶1。原發腫瘤多為皮膚黑色素瘤，少數為粘膜黑色素瘤和脈絡膜黑色素瘤。MAR患者主要為視桿細胞及雙極細胞功能異常，視功能異常比CAR普遍輕微，典型表現為雙眼獲得性夜盲、閃光感。Keltner等[25]回顧性研究發現，大多數患者視力損傷不明顯，82%的患者就診時視力≥20/60。部分轉移性黑色素瘤MAR患者存在視網膜脫離。視野檢查可見中心或旁中心暗點以及弓形視野缺損。ERG典型改變為b波振幅降低甚至出現負波形的b波，a波則多正常或僅有輕微降低，表明雙極細胞功能受損，而光感受器細胞功能則基本正常。由于惡性黑色素瘤惡性程度高，患者生存時間普遍較短。MAR患者平均生存時間僅為5.9年。ARA陽性的MAR患者比ARA陰性者預后相對較好，提示自身抗體在抑制腫瘤細胞、減少腫瘤擴散而延長患者生存時間發揮一定的作用。
2.2 np-AIR
np-AIR診斷通常為排除性的。對于存在類似癥狀的患者，在做出診斷之前，應首先完善相關眼部檢查及全身系統性檢查，并明確是否有相關眼病以及腫瘤個人史及家族史。1997年，Maeda等[8]報道了首例與CAR臨床癥狀相似但不存在惡性腫瘤的np-AIR病例。患者平均發病年齡為55.9歲，以女性為主，且60%～70%有自身免疫性疾病病史或家族史，發病前多無眼部疾病史。臨床癥狀與CAR大致相同，表現為突發雙眼無痛性視力下降、視野缺損、夜盲、閃光感及對比敏感度降低等。相較p-AIR，np-AIR病程進展更為緩慢且ERG改變不明顯。頻域OCT通常呈視網膜萎縮性改變，外層視網膜結構紊亂或丟失，橢圓體帶可缺失，且24%～66%的np-AIR患者可見CME[26]。存在CME的患者眼部癥狀更為嚴重，疾病進展更為迅速，ERG振幅下降顯著，且橢圓體帶結構明顯異常。但有研究發現，CME存在可能提示患者對治療較為敏感：78%存在CME的np-AIR患者治療后癥狀有所改善，而不存在CME的np-AIR患者僅有54%治療有效[27]。有學者發現，有患者確診np-AIR 11年后發現惡性腫瘤[28]。這提示對于np-AIR患者應當注意監測全身其他系統情況，警惕惡性腫瘤發生。
3 診斷與鑒別診斷
AIR作為一類罕見疾病，其早期臨床表現相對隱匿且不具有特異性，與多種眼病癥狀重疊，因此臨床診斷尤其疾病早期診斷相當困難。2016年美國葡萄膜炎協會發布了關于np-AIR的診斷及治療共識，提出了五項基本診斷標準和三項支持診斷標準[29]。基本診斷標準包括：（1）其他病因（包括惡性腫瘤、炎癥、感染、手術、藥物毒性、外傷或遺傳性視網膜病變等）無法解釋的視功能異常。（2）ERG異常伴或不伴視野缺損。（3）血清ARA檢測陽性。（4）無明顯眼底病變或能引起相關癥狀的視網膜變性疾病。（5）無明顯眼內炎癥。支持診斷標準包括：（1）有全身自身免疫疾病個人史或家族史。（2）出現閃光感、暗點、夜盲以及色覺異常等臨床癥狀。（3）呈急性或亞急性視力下降。
AIR早期癥狀易與急性球后視神經炎（RN）混淆。急性RN起病快，主要表現為突發的無痛性急劇視力下降，甚至可迅速降至無光感。眼底無改變，與AIR極為相似，因此對于存在類似癥狀的患者應當及時完善ERG、OCT以及視野等相關眼科檢查，避免誤診延誤治療。
此外AIR與多種眼病臨床表現及體征重疊，如白點綜合征、RP以及感染性和非感染性葡萄膜炎等。部分Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、交感性眼病患者ARA陽性，但其眼部炎癥特征明顯，不難與AIR鑒別。RP是與基因突變有關的遺傳性眼病，呈持續進展性病程且損傷不可逆。患者具有與AIR類似的臨床特征，如二者均出現的夜盲以及進行性視野缺損等癥狀。且10%～37%的RP患者血液中存在ARA[27]，致使兩者在鑒別上較為困難。目前尚不清楚RP患者體內的ARA是造成視網膜病變的原因，還是繼發于視網膜病變的免疫反應產物。眼底檢查有助于兩者的鑒別，RP患者眼底檢查可見視盤顏色蠟黃、骨細胞樣色素沉著以及視網膜血管變細等一系列特征性改變。10%～15%的患者伴有CME，少數可伴發脈絡膜新生血管[29]。ERG是診斷RP的關鍵性檢查，表現為視桿細胞反應中度到重度的異常，可伴有視錐細胞反應異常，甚至呈熄滅型改變。而非色素性RP患者眼底改變輕微，患者亦表現為暗適應差，夜盲以及視野缺損，與AIR的臨床表現及體征多有重疊，臨床鑒別診斷困難，因此需盡快完善血清抗體檢查，以盡早明確診斷盡早治療。此外，尚有少數RP發展為繼發性AIR的病例報道，患者出現急劇的視野缺損及嚴重的CME。
白點綜合征是以外層視網膜、RPE和脈絡膜出現黃白色病灶為共同特征的一類疾病，主要包括多發性一過性白點綜合征、多灶性脈絡膜炎及急性區域性隱匿性外層視網膜病變（AZOOR）等。這類疾病患者臨床表現與AIR有較多相似之處，部分患者僅存在一過性眼底白點改變，白點改變消退后臨床鑒別難度較大，其中AZOOR與AIR在鑒別上最為困難。AZOOR多見于年輕女性，60%的患者有近視病史，24%的患者可能出現感冒樣前驅癥狀[30]；多單眼起病，約3/4的患者最終表現為雙眼受累；視野缺損類型以生理性盲點擴大為主，視力損傷較輕微，多為輕中度下降，74%的患者發病時視力≥20/40[31]；早期眼底無明顯異常改變，52%～70%的患者隨訪結果顯示病程后期眼底仍保持正常[32]，僅有少數患者出現RP等眼底改變。OCT和mfERG是診斷AZOOR的重要輔助檢查；OCT顯示患者橢圓體帶局限區域性異常；mfERG顯示與視野缺損區域一致的波幅下降。與AIR稍有不同的是，AZOOR進展迅速，病變呈區域性，視野缺損更為顯著，視力損傷相對較輕，78%的患者在發病6個月內癥狀逐漸趨于穩定，具有一定自限性。AIR則相對進展更為緩慢，但病情持續進展，若不及時治療干預可致盲。
4 治療
AIR進展迅速，若未得到及時有效的治療，患者視功能可持續惡化，最終導致失明。對于p-AIR患者，應首先進行針對惡性腫瘤的手術切除、化學藥物治療以及放射治療，以降低原發腫瘤對患者生命的威脅，同時減少自身抗體的產生，但此類治療對于視網膜病變無改善作用。有研究顯示，在治療原發腫瘤后，部分患者血清ARA滴度降低，但眼部癥狀未見改善甚至出現進一步惡化。由于尚未發布AIR治療指南，目前臨床上多以經驗性免疫調節治療為主，包括全身或局部應用糖皮質激素、靜脈注射IgG（IVIG）、血漿置換以及麥考酚酸酯、硫唑嘌呤和環孢素等抗代謝藥物。免疫調節治療通常需要較長的治療周期，至少持續4個月。有專家建議AIR患者應每3～6個月定期隨訪復查視力、視野、ERG、OCT、FAF以監測疾病進展和治療預后情況。
在Keltner等[25]報道了首例接受糖皮質激素治療眼部癥狀好轉的病例后，糖皮質激素開始作為一線治療手段應用于臨床。Ferreyra等[33]發現，70%的AIR患者（21/30）經免疫調節治療后癥狀得到了改善，其中CAR以及伴有CME的np-AIR患者治療效果最明顯，并提出對于有典型癥狀的確診患者可使用三聯療法：口服環孢素（初始劑量100 mg/d）、硫唑嘌呤（初始劑量100 mg/d）聯合潑尼松（初始劑量20～40 mg）治療。Guy和Aptsiauri[34]觀察發現，19例經糖皮質激素治療的CAR患者中16例（62%）視力有所提高。此外靜脈應用糖皮質激素效果優于口服，且越早治療患者預后可能越好[3]。盡管大多數研究結果提示免疫調節治療AIR患者可以控制疾病進展并能有效改善患者癥狀，但也有少數研究報道患者在接受大劑量口服糖皮質激素、硫唑嘌呤以及環孢素治療后視功能未見提高，甚至持續下降。有研究報道，８例AIR患者經至少４周1 mg/（kg·d）口服潑尼松治療后，癥狀均未見改善；其中3例患者聯合應用了IVIG（400 mg/kg，連續5 d），僅有1例患者復查ERG及視野檢查結果較治療前有所改善[18]。
IVIG和血漿置換較少單獨應用，多與糖皮質激素聯合使用。有報道3例接受IVIG治療的AIR患者中２例患者治療后視野缺損較前好轉，另外１例患者雖然癥狀未見改善但血清ARA滴度明顯降低[35]。1例患有小細胞肺癌的CAR患者在接受糖皮質激素及血漿置換聯合治療后1只眼視力由數指提高至20/200，另1只眼由20/40提高至20/25[36]。
近年來針對性Ｂ細胞靶向治療在AIR治療方面的作用引起了廣泛關注。利妥昔單抗是特異性識別并結合B淋巴細胞表面CD20的單克隆抗體，其通過細胞毒作用以及誘導細胞凋亡作用殺傷CD20+B淋巴細胞從而減少AIR患者體內自身抗體的生成。目前已成功用于治療非霍奇金淋巴瘤及多種全身自身免疫疾病，對邊緣性角膜潰瘍、葡萄膜炎等眼病也有一定治療效果。有研究發現，16例AIR患者在接受利妥昔單抗聯合其他免疫調節治療（包括局部糖皮質激素、IVIG、環磷酰胺）后，超過70%的患者病情趨于穩定，視力有所提高，視野和ERG結果也有所改善[37]。另有研究證明利妥昔單抗在延緩病情進展，改善患者視功能等方面有一定作用[38]。除了利妥昔單抗，另有少量其他B細胞靶向藥物的相關報道，如阿倫單抗（抗CD52抗議體）、托珠單抗（抗白細胞介素-6受體抗體）等。Espandar等[39]首次將阿倫單抗應用于對糖皮質激素、環孢素以及血漿置換等治療均不敏感的CAR患者，發現阿倫單抗能有效改善患者的視力及視野情況。但由于上述報道均為回顧性研究，樣本量小且缺乏隨機性，治療的有效性仍有待進一步證實。
5 小結
AIR作為一類罕見的可致盲性眼病，早期明確診斷對于患者預后起決定性作用。其診斷是具有挑戰性的，除了臨床癥狀隱匿，且與多種其他眼病表現相近之外，缺乏特異性實驗室指標以及統一的實驗室檢測標準也是AIR診斷一大難點。國際上尚未達成AIR診斷標準的共識，目前診斷依賴于患者的臨床表現（包括ERG異常）以及血清ARA檢測。對于不明病因的雙眼無痛性視力減退的患者，尤其是有自身免疫病史的中老年女性，應盡快進行相關眼科檢查，必要時需完善全身系統性檢查，以排除潛在的惡性腫瘤可能。大量實驗證明自身抗體在AIR發病原因、協助診斷以及評估預后等方面均有重要價值[40]，但ARA具體作用機制尚未定論，尚待進一步研究。此外，目前AIR臨床治療多以經驗性的免疫調節治療為主，部分患者在接受治療后癥狀得到了改善，但現有的報道多是小范圍的回顧性研究，存在較大的局限性，臨床指導意義有限，仍需進行有一定樣本量的隨機對照研究以規范治療的方案。
自身免疫性視網膜病變（AIR）是一組與體內循環抗體有關的可致盲性視網膜變性疾病。根據患者是否存在全身惡性腫瘤，AIR可以分為副腫瘤性AIR（p-AIR）和非副腫瘤相關性AIR（np-AIR）兩類，其中p-AIR主要包括癌癥相關性視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關性視網膜病變（MAR）[1]。目前AIR的診斷缺乏統一標準，臨床確診需結合患者臨床表現、相關眼科和實驗室檢查尤其是視網膜電圖（ERG）和血清抗視網膜抗體（ARA）的檢測結果。血液中存在ARA是AIR一個重要的臨床特征。然而由于AIR的臨床癥狀不典型且ARA缺乏特異性，此病臨床診斷仍面臨很大的挑戰。現就自身免疫性視網膜病變的臨床特征與研究進展作一綜述。
1 實驗室檢查
ARA既是造成AIR視網膜病變的主要原因，也決定了各類型患者的臨床表現，其滴度對于評估患者疾病進程以及預后也有一定作用，是重要的實驗室檢測指標。多種實驗室檢測技術可用于ARA的檢測，包括免疫組織化學、蛋白質免疫印跡法及酶聯免疫吸附測定等。近幾十年來，各國學者針對ARA開展了大量研究，截至目前共發現17種與AIR有關的ARA，主要包括抗恢復蛋白抗體、抗α-烯醇化酶抗體、抗熱休克70蛋白抗體和抗碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）抗體等[2]。ARA在視網膜病變中所發揮的作用機制尚未完全明確，其是否是造成視網膜病變的直接原因尚存爭議。有學者提出，惡性腫瘤以及病毒或細菌感染有可能是觸發ARA與視網膜蛋白發生交叉免疫反應的原因，ARA只是繼發于組織損傷的自身免疫產物，其對視網膜組織無直接損傷作用，但對視網膜病變的形成具有促進作用[3]。ARA的種類數量也有一定的臨床意義，有研究發現患者血清中ARA種類數量越多，出現視覺損傷的可能性越大[4]。47.1%～76.5%的AIR患者血清中可檢出ARA，其中CAR患者血清ARA陽性率（65.0%）略高于np-AIR患者（41.1%）[4]。但ARA并不是AIR特異性血清分子標志物，其在白內障、感染性或非感染性葡萄膜炎、視網膜色素變性（RP）及老年性黃斑變性等患者體內均有存在[5]。除此之外，ARA還可見于多種自身免疫性疾病，如Beh?et's病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化等[1]。大約42%～62%的健康人體內也存在ARA [6]。至于上述疾病患者血清中ARA存在卻未表現出致病性的原因尚不清楚，考慮可能跟其與視網膜抗原結合位點有關。ARA可在AIR患者血清中持續存在數月至數年不等。雖然ARA是AIR的基本診斷標準之一，但由于目前缺乏統一的實驗室檢測標準，造成了ARA檢測結果的準確性上存在一定的局限。因此僅有血清ARA陽性結果，并不能獨立診斷AIR。
1.1 抗恢復蛋白抗體
1987年，Thirkill等[7]在CAR患者中發現了抗恢復蛋白抗體，其相對分子質量為23×103，是一種鈣結合蛋白，特異性存在于視網膜光感受器細胞中，通過視紫紅質磷酸化作用調節明、暗適應。在10％惡性腫瘤細胞內存在著人恢復蛋白異常的表達[8]。既往認為抗恢復蛋白抗體是CAR最常見且最重要的抗體，然而進一步研究發現，該抗體在CAR中陽性率僅為3.0%～12.5%[6,9]，遠低于抗α-烯醇化酶抗體的表達。抗恢復蛋白抗體的致病機制已基本明確，其識別視網膜恢復蛋白并發生交叉免疫反應，引起細胞內鈣離子內流，并通過半胱天冬酶通路導致視網膜光感受器細胞發生變性和凋亡。大量體內外實驗已證實了抗恢復蛋白抗體對視網膜的損傷作用，如Ohhuro等[10]在CAR患者的血清及房水中檢測出抗恢復蛋白抗體，并通過體外實驗證明該抗體可通過血視網膜屏障進入玻璃體腔及房水，并可造成視網膜的損傷。Adamus等[11]將抗恢復蛋白抗體注入Lewis大鼠的玻璃體腔，96 h后發現視網膜光感受器細胞及雙極細胞發生變性凋亡，而注入常規免疫球蛋白（IgG）的對照組未出現類似改變。此外，有研究發現，體內存在該抗體的患者，其視力損傷更為嚴重，甚至患者視力可迅速降至無光感[12]。
1.2 抗α-烯醇化酶抗體
烯醇化酶是相對分子質量為46×103的糖酵解酶，廣泛存在于正常的視網膜視桿細胞、雙極細胞和神經節細胞內。烯醇化酶存在α、β和γ三種異構體，其中α-烯醇化酶與AIR關系最為密切。α-烯醇化酶異常表達可見于腫瘤、阿爾茨海默病以及類風濕性關節炎[13]。抗α-烯醇化酶抗體是CAR最常見的自身抗體，超過30%的CAR患者該抗體為陽性[14]，最常見于乳腺癌，其次在肺癌、膀胱癌及消化道腫瘤等惡性腫瘤患者體內也有表達[10]。另外約有10%的健康人循環血清中此抗體為陽性[15]。相對于抗恢復蛋白抗體陽性的患者，抗α-烯醇化酶抗體陽性的患者眼部癥狀通常相對較輕，臨床表現以視錐細胞功能異常為主，疾病進展速度較慢。該抗體陽性的CAR及np-AIR患者視力幾乎不會低于20/300，且全視野ERG檢查波形基本正常，但可通過多焦ERG（mfERG）發現視網膜部分區域功能的異常。
1.3 CAⅡ抗體
CAⅡ普遍存在于機體各系統組織，如視網膜光感受器、內核層以及神經節細胞層。CAR患者抗CAⅡ抗體陽性率為14%[15]。除腫瘤以外，抗CAⅡ抗體在干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡等全身自身免疫性疾病、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎和青光眼等患者血清中均有存在，亦有部分健康人體內存在此抗體，但其陽性率遠低于上述疾病患者。抗CAⅡ抗體通過抑制CAⅡ酶活性、降低細胞內pH值以及增加鈣離子內流來造成細胞損傷及凋亡。Adamus等[16]對216例抗CAⅡ抗體陽性的CAR、np-AIR患者以及健康人研究發現，三組人群抗體與抗原的結合位點并不相同，在CAR組，77%的患者抗體的結合位點位于CAⅡ酶催化中心肽段內；并觀察到1例np-AIR患者在確診2年后發現有惡性腫瘤，其體內抗CAⅡ抗體結合位點也發生相應改變，提示抗體存在分子內結合表位轉移現象。
2 癥狀及體征
AIR臨床表現多樣，不同亞型間略有差異，多數患者出現急性或亞急性無痛性進行性視力下降、閃光感、暗點、視野缺損、夜盲、色覺異常和畏光等視功能異常表現。大多數患者雙眼同時或先后受累，雙眼損傷程度可能不對稱。早期眼底大致正常，部分患者可能在病程進展過程中出現視網膜色素上皮（RPE）萎縮、視網膜小動脈變細、視盤顏色變蒼白等改變；除少數患者有眼前節炎癥或玻璃體炎癥外，多數患者眼內無炎癥表現[17]；視野損害多表現為周邊視野缺損或環形暗點。全視野ERG和mfERG在AIR的診斷上起重要作用，幾乎所有患者均可見全視野ERG振幅降低或波峰延遲，部分MAR患者可見負波形的b波，提示視錐細胞、視桿細胞或雙極細胞功能障礙。近年來光相干斷層掃描（OCT）在AIR診斷中的作用逐漸得到重視，檢查顯示外層視網膜變薄、橢圓體帶結構異常或消失和中心黃斑厚度變薄。此外，黃斑囊樣水腫（CME）也是AIR患者常見眼底改變[18]。眼底自身熒光（FAF）多顯示黃斑中心凹或視盤旁強自身熒光，是該區域RPE代謝過度活躍從而引起脂褐素異常累積的結果，且強自身熒光環與OCT所示病變部位相一致[19]。
2.1 p-AIR
p-AIR是指非眼部原發惡性腫瘤相關的抗體與視網膜抗原發生異常交叉免疫反應而引發的一類視網膜功能障礙性疾病，是其他系統惡性腫瘤驅動的遠程效應。根據原發腫瘤類型可分為CAR和MAR，以CAR最為常見。這是一類罕見的副腫瘤綜合征且診斷難度較高。由于缺乏一定人群基數的多中心流行病學資料，目前尚無準確的發病率數據。據統計約1%的惡性腫瘤患者發生副腫瘤綜合征，累及眼部的則更少見[20]，但可以肯定的是其發病率較累及視路及中樞神經系統的副腫瘤綜合征0.01%的發病率要低[21]。
1976年，Sawyer等[22]首次報道了3例支氣管肺癌的老年女性患者出現了視力下降的病例，并認為該視網膜病變可能與機體癌癥相關。1984年，Klingele等[23]正式提出p-AIR這一疾病概念。CAR平均發病年齡為65歲，患者以女性為主，男女比例約為2：1。與其關系最密切的原發腫瘤是小細胞性肺癌，約占2/3，其次為卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌等。值得注意的是，約15%～50%的患者以眼部癥狀為首發表現，在出現了視網膜病變后才發現其他系統惡性腫瘤的存在[6]。因此當患者出現視覺功能障礙并有血清ARA陽性時，應盡快完善全身其他系統檢查并仔細詢問家族史，以盡早發現或預防全身惡性腫瘤的發生。腫瘤確診與首次出現眼部癥狀間隔0～15年不等，平均年限為3年[3]。CAR患者主要表現為視錐細胞及視桿細胞功能障礙，臨床癥狀差異性較大，典型表現為與正常眼底表現不相符的雙眼無痛性進行性視力下降、視野缺損、閃光、夜盲及色覺異常等。眼內極少有炎癥表現。ERG顯示在明、暗適應條件下a波、b波振幅一定程度降低且潛伏期延遲。ERG能在患者眼部癥狀不明顯、眼底檢查正常時客觀地顯示出視網膜功能異常，是在疾病早期即可有助于診斷的一項重要輔助檢查。OCT可觀察到外層視網膜變薄、中心黃斑厚度降低。FAF檢查可見眼底強自身熒光區域，與OCT顯示的外層視網膜結構異常區域相一致。熒光素眼底血管造影通常無明顯特異性改變。
MAR是惡性黑色素瘤的罕見副腫瘤綜合征。1988年，Berson和Lessell[24]首次報道了MAR病例。隨后研究發現了相關血清抗體，并證明該抗體與視網膜雙極細胞發生交叉免疫反應導致視網膜功能損傷。不同于CAR，MAR患者出現視覺障礙時大多數都已確診惡性黑色素瘤，從確診腫瘤到出現眼部癥狀間隔2個月到19年不等。患者平均發病年齡57.5歲，男性患者居多，男女比例約為4.7∶1。原發腫瘤多為皮膚黑色素瘤，少數為粘膜黑色素瘤和脈絡膜黑色素瘤。MAR患者主要為視桿細胞及雙極細胞功能異常，視功能異常比CAR普遍輕微，典型表現為雙眼獲得性夜盲、閃光感。Keltner等[25]回顧性研究發現，大多數患者視力損傷不明顯，82%的患者就診時視力≥20/60。部分轉移性黑色素瘤MAR患者存在視網膜脫離。視野檢查可見中心或旁中心暗點以及弓形視野缺損。ERG典型改變為b波振幅降低甚至出現負波形的b波，a波則多正常或僅有輕微降低，表明雙極細胞功能受損，而光感受器細胞功能則基本正常。由于惡性黑色素瘤惡性程度高，患者生存時間普遍較短。MAR患者平均生存時間僅為5.9年。ARA陽性的MAR患者比ARA陰性者預后相對較好，提示自身抗體在抑制腫瘤細胞、減少腫瘤擴散而延長患者生存時間發揮一定的作用。
2.2 np-AIR
np-AIR診斷通常為排除性的。對于存在類似癥狀的患者，在做出診斷之前，應首先完善相關眼部檢查及全身系統性檢查，并明確是否有相關眼病以及腫瘤個人史及家族史。1997年，Maeda等[8]報道了首例與CAR臨床癥狀相似但不存在惡性腫瘤的np-AIR病例。患者平均發病年齡為55.9歲，以女性為主，且60%～70%有自身免疫性疾病病史或家族史，發病前多無眼部疾病史。臨床癥狀與CAR大致相同，表現為突發雙眼無痛性視力下降、視野缺損、夜盲、閃光感及對比敏感度降低等。相較p-AIR，np-AIR病程進展更為緩慢且ERG改變不明顯。頻域OCT通常呈視網膜萎縮性改變，外層視網膜結構紊亂或丟失，橢圓體帶可缺失，且24%～66%的np-AIR患者可見CME[26]。存在CME的患者眼部癥狀更為嚴重，疾病進展更為迅速，ERG振幅下降顯著，且橢圓體帶結構明顯異常。但有研究發現，CME存在可能提示患者對治療較為敏感：78%存在CME的np-AIR患者治療后癥狀有所改善，而不存在CME的np-AIR患者僅有54%治療有效[27]。有學者發現，有患者確診np-AIR 11年后發現惡性腫瘤[28]。這提示對于np-AIR患者應當注意監測全身其他系統情況，警惕惡性腫瘤發生。
3 診斷與鑒別診斷
AIR作為一類罕見疾病，其早期臨床表現相對隱匿且不具有特異性，與多種眼病癥狀重疊，因此臨床診斷尤其疾病早期診斷相當困難。2016年美國葡萄膜炎協會發布了關于np-AIR的診斷及治療共識，提出了五項基本診斷標準和三項支持診斷標準[29]。基本診斷標準包括：（1）其他病因（包括惡性腫瘤、炎癥、感染、手術、藥物毒性、外傷或遺傳性視網膜病變等）無法解釋的視功能異常。（2）ERG異常伴或不伴視野缺損。（3）血清ARA檢測陽性。（4）無明顯眼底病變或能引起相關癥狀的視網膜變性疾病。（5）無明顯眼內炎癥。支持診斷標準包括：（1）有全身自身免疫疾病個人史或家族史。（2）出現閃光感、暗點、夜盲以及色覺異常等臨床癥狀。（3）呈急性或亞急性視力下降。
AIR早期癥狀易與急性球后視神經炎（RN）混淆。急性RN起病快，主要表現為突發的無痛性急劇視力下降，甚至可迅速降至無光感。眼底無改變，與AIR極為相似，因此對于存在類似癥狀的患者應當及時完善ERG、OCT以及視野等相關眼科檢查，避免誤診延誤治療。
此外AIR與多種眼病臨床表現及體征重疊，如白點綜合征、RP以及感染性和非感染性葡萄膜炎等。部分Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、交感性眼病患者ARA陽性，但其眼部炎癥特征明顯，不難與AIR鑒別。RP是與基因突變有關的遺傳性眼病，呈持續進展性病程且損傷不可逆。患者具有與AIR類似的臨床特征，如二者均出現的夜盲以及進行性視野缺損等癥狀。且10%～37%的RP患者血液中存在ARA[27]，致使兩者在鑒別上較為困難。目前尚不清楚RP患者體內的ARA是造成視網膜病變的原因，還是繼發于視網膜病變的免疫反應產物。眼底檢查有助于兩者的鑒別，RP患者眼底檢查可見視盤顏色蠟黃、骨細胞樣色素沉著以及視網膜血管變細等一系列特征性改變。10%～15%的患者伴有CME，少數可伴發脈絡膜新生血管[29]。ERG是診斷RP的關鍵性檢查，表現為視桿細胞反應中度到重度的異常，可伴有視錐細胞反應異常，甚至呈熄滅型改變。而非色素性RP患者眼底改變輕微，患者亦表現為暗適應差，夜盲以及視野缺損，與AIR的臨床表現及體征多有重疊，臨床鑒別診斷困難，因此需盡快完善血清抗體檢查，以盡早明確診斷盡早治療。此外，尚有少數RP發展為繼發性AIR的病例報道，患者出現急劇的視野缺損及嚴重的CME。
白點綜合征是以外層視網膜、RPE和脈絡膜出現黃白色病灶為共同特征的一類疾病，主要包括多發性一過性白點綜合征、多灶性脈絡膜炎及急性區域性隱匿性外層視網膜病變（AZOOR）等。這類疾病患者臨床表現與AIR有較多相似之處，部分患者僅存在一過性眼底白點改變，白點改變消退后臨床鑒別難度較大，其中AZOOR與AIR在鑒別上最為困難。AZOOR多見于年輕女性，60%的患者有近視病史，24%的患者可能出現感冒樣前驅癥狀[30]；多單眼起病，約3/4的患者最終表現為雙眼受累；視野缺損類型以生理性盲點擴大為主，視力損傷較輕微，多為輕中度下降，74%的患者發病時視力≥20/40[31]；早期眼底無明顯異常改變，52%～70%的患者隨訪結果顯示病程后期眼底仍保持正常[32]，僅有少數患者出現RP等眼底改變。OCT和mfERG是診斷AZOOR的重要輔助檢查；OCT顯示患者橢圓體帶局限區域性異常；mfERG顯示與視野缺損區域一致的波幅下降。與AIR稍有不同的是，AZOOR進展迅速，病變呈區域性，視野缺損更為顯著，視力損傷相對較輕，78%的患者在發病6個月內癥狀逐漸趨于穩定，具有一定自限性。AIR則相對進展更為緩慢，但病情持續進展，若不及時治療干預可致盲。
4 治療
AIR進展迅速，若未得到及時有效的治療，患者視功能可持續惡化，最終導致失明。對于p-AIR患者，應首先進行針對惡性腫瘤的手術切除、化學藥物治療以及放射治療，以降低原發腫瘤對患者生命的威脅，同時減少自身抗體的產生，但此類治療對于視網膜病變無改善作用。有研究顯示，在治療原發腫瘤后，部分患者血清ARA滴度降低，但眼部癥狀未見改善甚至出現進一步惡化。由于尚未發布AIR治療指南，目前臨床上多以經驗性免疫調節治療為主，包括全身或局部應用糖皮質激素、靜脈注射IgG（IVIG）、血漿置換以及麥考酚酸酯、硫唑嘌呤和環孢素等抗代謝藥物。免疫調節治療通常需要較長的治療周期，至少持續4個月。有專家建議AIR患者應每3～6個月定期隨訪復查視力、視野、ERG、OCT、FAF以監測疾病進展和治療預后情況。
在Keltner等[25]報道了首例接受糖皮質激素治療眼部癥狀好轉的病例后，糖皮質激素開始作為一線治療手段應用于臨床。Ferreyra等[33]發現，70%的AIR患者（21/30）經免疫調節治療后癥狀得到了改善，其中CAR以及伴有CME的np-AIR患者治療效果最明顯，并提出對于有典型癥狀的確診患者可使用三聯療法：口服環孢素（初始劑量100 mg/d）、硫唑嘌呤（初始劑量100 mg/d）聯合潑尼松（初始劑量20～40 mg）治療。Guy和Aptsiauri[34]觀察發現，19例經糖皮質激素治療的CAR患者中16例（62%）視力有所提高。此外靜脈應用糖皮質激素效果優于口服，且越早治療患者預后可能越好[3]。盡管大多數研究結果提示免疫調節治療AIR患者可以控制疾病進展并能有效改善患者癥狀，但也有少數研究報道患者在接受大劑量口服糖皮質激素、硫唑嘌呤以及環孢素治療后視功能未見提高，甚至持續下降。有研究報道，８例AIR患者經至少４周1 mg/（kg·d）口服潑尼松治療后，癥狀均未見改善；其中3例患者聯合應用了IVIG（400 mg/kg，連續5 d），僅有1例患者復查ERG及視野檢查結果較治療前有所改善[18]。
IVIG和血漿置換較少單獨應用，多與糖皮質激素聯合使用。有報道3例接受IVIG治療的AIR患者中２例患者治療后視野缺損較前好轉，另外１例患者雖然癥狀未見改善但血清ARA滴度明顯降低[35]。1例患有小細胞肺癌的CAR患者在接受糖皮質激素及血漿置換聯合治療后1只眼視力由數指提高至20/200，另1只眼由20/40提高至20/25[36]。
近年來針對性Ｂ細胞靶向治療在AIR治療方面的作用引起了廣泛關注。利妥昔單抗是特異性識別并結合B淋巴細胞表面CD20的單克隆抗體，其通過細胞毒作用以及誘導細胞凋亡作用殺傷CD20+B淋巴細胞從而減少AIR患者體內自身抗體的生成。目前已成功用于治療非霍奇金淋巴瘤及多種全身自身免疫疾病，對邊緣性角膜潰瘍、葡萄膜炎等眼病也有一定治療效果。有研究發現，16例AIR患者在接受利妥昔單抗聯合其他免疫調節治療（包括局部糖皮質激素、IVIG、環磷酰胺）后，超過70%的患者病情趨于穩定，視力有所提高，視野和ERG結果也有所改善[37]。另有研究證明利妥昔單抗在延緩病情進展，改善患者視功能等方面有一定作用[38]。除了利妥昔單抗，另有少量其他B細胞靶向藥物的相關報道，如阿倫單抗（抗CD52抗議體）、托珠單抗（抗白細胞介素-6受體抗體）等。Espandar等[39]首次將阿倫單抗應用于對糖皮質激素、環孢素以及血漿置換等治療均不敏感的CAR患者，發現阿倫單抗能有效改善患者的視力及視野情況。但由于上述報道均為回顧性研究，樣本量小且缺乏隨機性，治療的有效性仍有待進一步證實。
5 小結
AIR作為一類罕見的可致盲性眼病，早期明確診斷對于患者預后起決定性作用。其診斷是具有挑戰性的，除了臨床癥狀隱匿，且與多種其他眼病表現相近之外，缺乏特異性實驗室指標以及統一的實驗室檢測標準也是AIR診斷一大難點。國際上尚未達成AIR診斷標準的共識，目前診斷依賴于患者的臨床表現（包括ERG異常）以及血清ARA檢測。對于不明病因的雙眼無痛性視力減退的患者，尤其是有自身免疫病史的中老年女性，應盡快進行相關眼科檢查，必要時需完善全身系統性檢查，以排除潛在的惡性腫瘤可能。大量實驗證明自身抗體在AIR發病原因、協助診斷以及評估預后等方面均有重要價值[40]，但ARA具體作用機制尚未定論，尚待進一步研究。此外，目前AIR臨床治療多以經驗性的免疫調節治療為主，部分患者在接受治療后癥狀得到了改善，但現有的報道多是小范圍的回顧性研究，存在較大的局限性，臨床指導意義有限，仍需進行有一定樣本量的隨機對照研究以規范治療的方案。