糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力下降甚至失明的主要原因。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物是目前DME的一線治療手段，但患者個體全身因素的差異可能是導致部分患者治療效果不佳的原因。年齡較大是DME治療反應不良的預測因素，血糖控制、高血壓、血脂異常、腎病及相關因素等對DME治療效果的影響則有待進一步研究。明確全身因素對DME治療反應的影響，對預測患者的治療效果，提高DME治療有效率有重要意義。
引用本文： 姚婕, 曹丹, 曾運考, 莊雪楠, 張良. 影響糖尿病黃斑水腫治療效果的全身因素研究進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 253-256. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200526-00244 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的慢性并發癥之一，糖尿病黃斑水腫（DME）作為DR患者視力下降甚至失明的主要原因，可以發生在DR的任何階段[1]，其形態學上的改變主要表現為黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內的硬性滲出或視網膜增厚[2]。目前針對DME的治療方式主要有玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素治療以及視網膜激光光凝治療等。其中，抗VEGF藥物治療被認為是目前最有效的治療方式之一[3]。盡管如此，仍然有部分患者在接受上述治療方案后，黃斑水腫依然持續存在，視力不能提高甚至繼續下降[4]。這種治療效果的差異可能受到多種因素影響，包括全身因素以及眼部因素。探究不同因素與DME治療反應的關系，對預測DME患者的預后，改善DME的治療效果，尤其是難治性DME有重要的意義。現就影響DME治療效果的全身因素作一綜述。
1 年齡
年齡增長是許多慢性病的危險因素，對全身各個系統帶來不可逆的改變，其中包括視網膜各層等眼部結構的老化[5]。Singh等[6]分析了雷珠單抗治療有臨床意義的累及黃斑中心凹的DME研究（RIDE/RISE研究）中DME患者基線時期的年齡與經過玻璃體腔注射雷珠單抗治療后隨訪24個月的最佳矯正視力的關系，結果提示年齡較大是DME治療反應不良的危險因素之一。在DR臨床研究網絡方案T研究（DRCR.net Protocol T研究）中，患者年齡每增加10歲，其治療后視力提高幅度減少2.1個字母[7]。Ozsaygili等[8]發現，年齡對DME治療效果的影響程度與特定年齡段有關，尤其在＜50歲的組別中這一影響最為顯著。且該影響在老年性黃斑變性的抗VEGF藥物治療中同樣存在[9]，提示年齡的增長對眼部結構帶來的改變可能影響了藥物在眼內的作用。Edelhauser等[10]發現，藥物在進入玻璃體腔后會形成一個藥物濃度梯度，然后逐漸擴散直至達到一個穩定的水平。而玻璃體液化使藥物擴散能力和液體對流增強，加快了藥物的擴散和清除，從而使藥物作用時間縮短。Ozsaygili等[8]認為，年齡增長引起的內界膜增厚及視網膜色素上皮退化，導致藥物透過血視網膜屏障的能力下降，加上玻璃體液化影響了藥物在玻璃體中的釋放、運輸等，共同影響了藥物的效應。Sophie等[11]認為，年輕患者的黃斑區更能耐受積液對其結構的破壞，因此在水腫消退后其黃斑區結構能夠得到更好的恢復。以上研究強調了眼部結構退化的不可逆性對DME治療效果造成的影響，也提示臨床醫生面對不同年齡段的DME患者，對其治療效果要有合理的預期，根據實際情況選擇合適的治療方案。
2 血糖控制
高血糖是DR和DME發生和發展的重要危險因素之一[12]。糖化血紅蛋白（HbA1c）是評價糖尿病患者近期血糖控制情況的一種指標。HbA1c水平的升高通常意味著DME發生風險的增加[13]。不僅如此，HbA1c水平也可以用于預測DME患者對治療的反應。Bressler等[7]對DRCR.net Protocol T研究結果進行多因素分析發現，DME患者的基線時期HbA1c水平與接受抗VEGF藥物治療并隨訪2年后的視力及黃斑中心凹視網膜厚度（CST）改善程度均有相關性，基線時期HbA1c水平越低，視力提高程度及CST下降程度越大，預后越好。Warid Al-Laftah等[14]和Wong等[15]的研究同樣證實了這一結論，即血糖控制較好的DME患者在抗VEGF藥物治療中獲益更大，其中HbA1c≤7%的DME患者其預后明顯優于HbA1c＞7%的DME患者。Do等[16]研究發現，難治性DME患者的HbA1c水平往往較高，且雙眼難治性DME患者的HbA1c水平高于單眼難治性DME患者。然而，也有研究得出了不同的結論。Singh等[6]對RIDE/RISE研究結果進行分析，發現DME患者基線時期HbA1c水平與治療反應無明顯關聯。Dhoot等[17]對阿柏西普治療DME研究（VISTA研究）和阿柏西普治療DME引起的視力損害研究（VIVID研究）的分析結果也認同兩者之間無關聯。而在激光治療中，血糖控制對DME治療反應的影響則較為明確。Singh等[18]和Fong等[19]分別分析了VISTA研究、VIVID研究和DR早期治療研究結果，發現在激光治療的DME患者中，基線時期HbA1c水平越高，患者治療后視力提高幅度越小，越有可能出現難治性DME。這表明血糖控制情況在不同的DME治療手段中可能存在不同的影響，其可能的原因是高血糖引起了一系列氧化應激反應，進而導致患者全身及眼局部VEGF水平升高[20]，抗VEGF藥物大大降低了局部VEGF水平從而起到了改善DME的作用，且這種作用遠大于由高血糖造成的VEGF水平升高。
3 高血壓
高血壓作為一種常見慢性病，同時也是除高血糖以外另一個DR的可干預危險因素[21]。一項納入多項大型隨機對照試驗（RCT）的meta分析結果顯示，對糖尿病患者進行降血壓治療可以預防4～5年內DR的發生，但該分析并不支持控制血壓能夠延緩DR進展或預防其他不良結局發生這一結論[22]。Joshi等[23]探索了貝伐單抗治療DME的效果，54例患者均接受每月一次、連續3次的貝伐單抗眼內注射治療，此后根據需要再次注射或行激光光凝治療，并進行2年的隨訪。該研究發現，在第3個月時，合并高血壓的患者療效明顯較無高血壓者好，但隨訪終點時的視力改善程度卻與高血壓患病與否無關。Wong等[15]、Bezzina和Carbonaro[24]的研究同樣證實了高血壓并非影響DME治療效果的因素。而降壓藥在DME治療中的作用則有待明確。Yoon等[25]分析了一項關于地塞米松眼內植入物在DME中使用的研究中假注射組患者的全身因素與隨訪終點DME進展情況之間的關系，發現高血壓是DME患者預后不良的危險因素之一，而降壓藥的使用可以改善其預后，且患者使用的降壓藥種類越多，其黃斑區視網膜厚度下降程度越明顯。這表明降壓治療可能在一定程度上改善DME，但這種效果相比于常規DME治療可能是微乎其微的，僅在患者未接受眼局部治療時才體現出來。高血壓對于DME患者的抗VEGF藥物治療效果的影響尚不明確。
4 血脂異常
盡管目前已有大量針對血脂異常在DR及DME中的作用研究，但關于血脂異常與DR及DME之間的關系尚無一致的結論[2]。一項meta分析指出，DME患者的總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平均較無DME的糖尿病患者升高，但這種相關性在RCT研究中卻不能得到證實，即血脂的下降不能減少硬性滲出或降低DME的嚴重程度[26]。Warid Al-Laftah等[14]研究發現，高膽固醇（＞5.17 mmol/L）是DME療效不佳的預測因素之一。但在Wong等[15]、Bezzina和Carbonaro[24]及Sophie等[11]的研究中，DME患者基線時期血脂水平均與療效無關。因此，血脂水平與DME治療效果之間是否存在關聯仍不明確。
目前也有不少探討降脂藥與DME之間相關性的研究。Chung等[27]和Kang等[28]研究發現，他汀類藥物能夠預防DME的發生。而非諾貝特在糖尿病人群中的干預作用研究發現，非諾貝特能夠降低DME的發生風險，且這種作用是獨立于血脂水平的，但其并不能影響硬性滲出的出現或進展[29]。部分學者認為，非諾貝特可能是通過降低視網膜炎癥損害和抑制視網膜神經退行性改變起到預防DME的作用[30]。Srinivasan等[31]的一項RCT研究發現，非諾貝特能夠在常規DME治療的基礎上進一步降低DME患者的黃斑中心凹視網膜厚度，但患者的視力并沒有顯著的改善。這提示降脂藥在DME的治療上可能存在一定的作用，但由于該研究的隨訪時間較短，需要更多相關的臨床研究來驗證非諾貝特對DME的長期作用。
綜合上述研究可以推測，維持正常的血脂水平能夠預防DME的發生，但在DME發生以后，改善血脂異常并不能延緩DME進展，因此血脂水平可能不會影響DME的療效，而降脂藥在DME治療中的作用仍有待研究。
5 腎病及相關因素
DR和糖尿病腎病作為糖尿病的微血管并發癥，兩者具有相似的病理機制[32]。作為評價腎功能的重要參數，腎小球濾過率（eGFR）、微量蛋白尿、尿白蛋白肌酐比值（UACR）等與DR和DME的發生及嚴重程度密切相關[33-34]。Hsieh等[35]的一項多中心隊列研究發現，UACR升高（＞30 mg/g）是DME的危險因素，且隨訪過程中腎臟指標的惡化會增加增生型DR發生的風險，提示慢性腎臟病的強化治療可能有助于預防DR惡化。Warid Al-Laftah等[14]分析了一組難治性DME患者對抗VEGF藥物治療的反應與基線時期全身因素的關系，發現基線時期血清肌酐水平較高者，視力的改善程度與CST的下降程度均較血清肌酐水平正常者減少。然而，在RIDE/RISE研究中，DME患者基線時期的腎功能，包括血尿素氮、eGFR和血清肌酐水平，均與抗VEGF藥物治療的療效無關[6]。因此，目前關于腎功能與DME抗VEGF藥物治療預后之間的關系仍存在爭議。
近年來，與腎病相關的因素如血漿滲透壓、體液負荷等在DME中的作用逐漸受到關注。Theodossiadis等[36]比較了36例合并慢性腎衰竭的糖尿病患者在血液透析前后的CST和黃斑區容積，發現透析后DME組患者的CST和黃斑區容積較透析前明顯下降，無DME的糖尿病患者也有類似變化，但其程度小于DME組；且線性回歸分析發現，血透前后血漿滲透壓改變與黃斑水腫的消退相關，提示血漿滲透壓在DME的治療中也起到重要的作用。Takamura等[37]的研究結果除了從結構和功能上證實了血液透析對DME的改善作用，還進一步分析了DME的分型，發現與彌漫水腫型及囊樣水腫型DME患者相比，漿液性視網膜脫離型DME患眼的CST下降程度更加明顯。近年來有學者發現，合并腎功能異常的DME患者在嚴格控制水分攝入及服用利尿劑后，其黃斑水腫情況得到改善[38]。Kahtani[39]報道了1例經過多次激光光凝和抗VEGF藥物治療等常規DME治療仍然無效的難治性DME患者，在開始服用血管緊張素受體拮抗劑和呋塞米之后，黃斑區水腫消退，視力明顯好轉。以上研究結果提示，多學科綜合治療在DME治療中的重要作用，對常規治療反應較差或不反應的DME患者，應該考慮血漿滲透壓、體液負荷等全身因素的影響，可考慮采用針對降低機體體液負荷等治療方式，如使用利尿劑、限水和限鹽等，針對個體情況制定特定的治療方案，從多個途徑治療DME。
6 展望
影響DME治療效果的全身因素有很多，各種全身因素對不同的DME治療手段有不同的影響。然而，不同的全身危險因素在同一個體中可能同時存在，使得真實世界的DME研究分析更為復雜。近年來，眼部影像學標志物也逐漸成為預測DME療效的研究熱門，將全身因素及影像學檢查綜合分析，建立DME治療效果的多模態預測模型可能是今后的研究方向。此外，當前的研究存在個別結果不一致的情況，可能與研究設計、研究對象的納入與排除標準、隨訪時間等不同有關。因此，未來需要開展更多大樣本、隨訪時間更長的RCT研究，納入影像學檢查綜合分析，進一步全面評估全身因素對DME療效的影響，明確導致DME常規治療反應不佳的原因，找到改善治療效果的措施，對DME患者進行個性化的治療，最終提高DME的治療有效率。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病的慢性并發癥之一，糖尿病黃斑水腫（DME）作為DR患者視力下降甚至失明的主要原因，可以發生在DR的任何階段[1]，其形態學上的改變主要表現為黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內的硬性滲出或視網膜增厚[2]。目前針對DME的治療方式主要有玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素治療以及視網膜激光光凝治療等。其中，抗VEGF藥物治療被認為是目前最有效的治療方式之一[3]。盡管如此，仍然有部分患者在接受上述治療方案后，黃斑水腫依然持續存在，視力不能提高甚至繼續下降[4]。這種治療效果的差異可能受到多種因素影響，包括全身因素以及眼部因素。探究不同因素與DME治療反應的關系，對預測DME患者的預后，改善DME的治療效果，尤其是難治性DME有重要的意義。現就影響DME治療效果的全身因素作一綜述。
1 年齡
年齡增長是許多慢性病的危險因素，對全身各個系統帶來不可逆的改變，其中包括視網膜各層等眼部結構的老化[5]。Singh等[6]分析了雷珠單抗治療有臨床意義的累及黃斑中心凹的DME研究（RIDE/RISE研究）中DME患者基線時期的年齡與經過玻璃體腔注射雷珠單抗治療后隨訪24個月的最佳矯正視力的關系，結果提示年齡較大是DME治療反應不良的危險因素之一。在DR臨床研究網絡方案T研究（DRCR.net Protocol T研究）中，患者年齡每增加10歲，其治療后視力提高幅度減少2.1個字母[7]。Ozsaygili等[8]發現，年齡對DME治療效果的影響程度與特定年齡段有關，尤其在＜50歲的組別中這一影響最為顯著。且該影響在老年性黃斑變性的抗VEGF藥物治療中同樣存在[9]，提示年齡的增長對眼部結構帶來的改變可能影響了藥物在眼內的作用。Edelhauser等[10]發現，藥物在進入玻璃體腔后會形成一個藥物濃度梯度，然后逐漸擴散直至達到一個穩定的水平。而玻璃體液化使藥物擴散能力和液體對流增強，加快了藥物的擴散和清除，從而使藥物作用時間縮短。Ozsaygili等[8]認為，年齡增長引起的內界膜增厚及視網膜色素上皮退化，導致藥物透過血視網膜屏障的能力下降，加上玻璃體液化影響了藥物在玻璃體中的釋放、運輸等，共同影響了藥物的效應。Sophie等[11]認為，年輕患者的黃斑區更能耐受積液對其結構的破壞，因此在水腫消退后其黃斑區結構能夠得到更好的恢復。以上研究強調了眼部結構退化的不可逆性對DME治療效果造成的影響，也提示臨床醫生面對不同年齡段的DME患者，對其治療效果要有合理的預期，根據實際情況選擇合適的治療方案。
2 血糖控制
高血糖是DR和DME發生和發展的重要危險因素之一[12]。糖化血紅蛋白（HbA1c）是評價糖尿病患者近期血糖控制情況的一種指標。HbA1c水平的升高通常意味著DME發生風險的增加[13]。不僅如此，HbA1c水平也可以用于預測DME患者對治療的反應。Bressler等[7]對DRCR.net Protocol T研究結果進行多因素分析發現，DME患者的基線時期HbA1c水平與接受抗VEGF藥物治療并隨訪2年后的視力及黃斑中心凹視網膜厚度（CST）改善程度均有相關性，基線時期HbA1c水平越低，視力提高程度及CST下降程度越大，預后越好。Warid Al-Laftah等[14]和Wong等[15]的研究同樣證實了這一結論，即血糖控制較好的DME患者在抗VEGF藥物治療中獲益更大，其中HbA1c≤7%的DME患者其預后明顯優于HbA1c＞7%的DME患者。Do等[16]研究發現，難治性DME患者的HbA1c水平往往較高，且雙眼難治性DME患者的HbA1c水平高于單眼難治性DME患者。然而，也有研究得出了不同的結論。Singh等[6]對RIDE/RISE研究結果進行分析，發現DME患者基線時期HbA1c水平與治療反應無明顯關聯。Dhoot等[17]對阿柏西普治療DME研究（VISTA研究）和阿柏西普治療DME引起的視力損害研究（VIVID研究）的分析結果也認同兩者之間無關聯。而在激光治療中，血糖控制對DME治療反應的影響則較為明確。Singh等[18]和Fong等[19]分別分析了VISTA研究、VIVID研究和DR早期治療研究結果，發現在激光治療的DME患者中，基線時期HbA1c水平越高，患者治療后視力提高幅度越小，越有可能出現難治性DME。這表明血糖控制情況在不同的DME治療手段中可能存在不同的影響，其可能的原因是高血糖引起了一系列氧化應激反應，進而導致患者全身及眼局部VEGF水平升高[20]，抗VEGF藥物大大降低了局部VEGF水平從而起到了改善DME的作用，且這種作用遠大于由高血糖造成的VEGF水平升高。
3 高血壓
高血壓作為一種常見慢性病，同時也是除高血糖以外另一個DR的可干預危險因素[21]。一項納入多項大型隨機對照試驗（RCT）的meta分析結果顯示，對糖尿病患者進行降血壓治療可以預防4～5年內DR的發生，但該分析并不支持控制血壓能夠延緩DR進展或預防其他不良結局發生這一結論[22]。Joshi等[23]探索了貝伐單抗治療DME的效果，54例患者均接受每月一次、連續3次的貝伐單抗眼內注射治療，此后根據需要再次注射或行激光光凝治療，并進行2年的隨訪。該研究發現，在第3個月時，合并高血壓的患者療效明顯較無高血壓者好，但隨訪終點時的視力改善程度卻與高血壓患病與否無關。Wong等[15]、Bezzina和Carbonaro[24]的研究同樣證實了高血壓并非影響DME治療效果的因素。而降壓藥在DME治療中的作用則有待明確。Yoon等[25]分析了一項關于地塞米松眼內植入物在DME中使用的研究中假注射組患者的全身因素與隨訪終點DME進展情況之間的關系，發現高血壓是DME患者預后不良的危險因素之一，而降壓藥的使用可以改善其預后，且患者使用的降壓藥種類越多，其黃斑區視網膜厚度下降程度越明顯。這表明降壓治療可能在一定程度上改善DME，但這種效果相比于常規DME治療可能是微乎其微的，僅在患者未接受眼局部治療時才體現出來。高血壓對于DME患者的抗VEGF藥物治療效果的影響尚不明確。
4 血脂異常
盡管目前已有大量針對血脂異常在DR及DME中的作用研究，但關于血脂異常與DR及DME之間的關系尚無一致的結論[2]。一項meta分析指出，DME患者的總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平均較無DME的糖尿病患者升高，但這種相關性在RCT研究中卻不能得到證實，即血脂的下降不能減少硬性滲出或降低DME的嚴重程度[26]。Warid Al-Laftah等[14]研究發現，高膽固醇（＞5.17 mmol/L）是DME療效不佳的預測因素之一。但在Wong等[15]、Bezzina和Carbonaro[24]及Sophie等[11]的研究中，DME患者基線時期血脂水平均與療效無關。因此，血脂水平與DME治療效果之間是否存在關聯仍不明確。
目前也有不少探討降脂藥與DME之間相關性的研究。Chung等[27]和Kang等[28]研究發現，他汀類藥物能夠預防DME的發生。而非諾貝特在糖尿病人群中的干預作用研究發現，非諾貝特能夠降低DME的發生風險，且這種作用是獨立于血脂水平的，但其并不能影響硬性滲出的出現或進展[29]。部分學者認為，非諾貝特可能是通過降低視網膜炎癥損害和抑制視網膜神經退行性改變起到預防DME的作用[30]。Srinivasan等[31]的一項RCT研究發現，非諾貝特能夠在常規DME治療的基礎上進一步降低DME患者的黃斑中心凹視網膜厚度，但患者的視力并沒有顯著的改善。這提示降脂藥在DME的治療上可能存在一定的作用，但由于該研究的隨訪時間較短，需要更多相關的臨床研究來驗證非諾貝特對DME的長期作用。
綜合上述研究可以推測，維持正常的血脂水平能夠預防DME的發生，但在DME發生以后，改善血脂異常并不能延緩DME進展，因此血脂水平可能不會影響DME的療效，而降脂藥在DME治療中的作用仍有待研究。
5 腎病及相關因素
DR和糖尿病腎病作為糖尿病的微血管并發癥，兩者具有相似的病理機制[32]。作為評價腎功能的重要參數，腎小球濾過率（eGFR）、微量蛋白尿、尿白蛋白肌酐比值（UACR）等與DR和DME的發生及嚴重程度密切相關[33-34]。Hsieh等[35]的一項多中心隊列研究發現，UACR升高（＞30 mg/g）是DME的危險因素，且隨訪過程中腎臟指標的惡化會增加增生型DR發生的風險，提示慢性腎臟病的強化治療可能有助于預防DR惡化。Warid Al-Laftah等[14]分析了一組難治性DME患者對抗VEGF藥物治療的反應與基線時期全身因素的關系，發現基線時期血清肌酐水平較高者，視力的改善程度與CST的下降程度均較血清肌酐水平正常者減少。然而，在RIDE/RISE研究中，DME患者基線時期的腎功能，包括血尿素氮、eGFR和血清肌酐水平，均與抗VEGF藥物治療的療效無關[6]。因此，目前關于腎功能與DME抗VEGF藥物治療預后之間的關系仍存在爭議。
近年來，與腎病相關的因素如血漿滲透壓、體液負荷等在DME中的作用逐漸受到關注。Theodossiadis等[36]比較了36例合并慢性腎衰竭的糖尿病患者在血液透析前后的CST和黃斑區容積，發現透析后DME組患者的CST和黃斑區容積較透析前明顯下降，無DME的糖尿病患者也有類似變化，但其程度小于DME組；且線性回歸分析發現，血透前后血漿滲透壓改變與黃斑水腫的消退相關，提示血漿滲透壓在DME的治療中也起到重要的作用。Takamura等[37]的研究結果除了從結構和功能上證實了血液透析對DME的改善作用，還進一步分析了DME的分型，發現與彌漫水腫型及囊樣水腫型DME患者相比，漿液性視網膜脫離型DME患眼的CST下降程度更加明顯。近年來有學者發現，合并腎功能異常的DME患者在嚴格控制水分攝入及服用利尿劑后，其黃斑水腫情況得到改善[38]。Kahtani[39]報道了1例經過多次激光光凝和抗VEGF藥物治療等常規DME治療仍然無效的難治性DME患者，在開始服用血管緊張素受體拮抗劑和呋塞米之后，黃斑區水腫消退，視力明顯好轉。以上研究結果提示，多學科綜合治療在DME治療中的重要作用，對常規治療反應較差或不反應的DME患者，應該考慮血漿滲透壓、體液負荷等全身因素的影響，可考慮采用針對降低機體體液負荷等治療方式，如使用利尿劑、限水和限鹽等，針對個體情況制定特定的治療方案，從多個途徑治療DME。
6 展望
影響DME治療效果的全身因素有很多，各種全身因素對不同的DME治療手段有不同的影響。然而，不同的全身危險因素在同一個體中可能同時存在，使得真實世界的DME研究分析更為復雜。近年來，眼部影像學標志物也逐漸成為預測DME療效的研究熱門，將全身因素及影像學檢查綜合分析，建立DME治療效果的多模態預測模型可能是今后的研究方向。此外，當前的研究存在個別結果不一致的情況，可能與研究設計、研究對象的納入與排除標準、隨訪時間等不同有關。因此，未來需要開展更多大樣本、隨訪時間更長的RCT研究，納入影像學檢查綜合分析，進一步全面評估全身因素對DME療效的影響，明確導致DME常規治療反應不佳的原因，找到改善治療效果的措施，對DME患者進行個性化的治療，最終提高DME的治療有效率。