既往全視網膜激光光凝（PRP）和玻璃體切割手術（PPV）是增生型糖尿病視網膜病變（PDR）最主要的治療方法。近年，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物因其可以迅速消退新生血管、減少滲漏、促進積血吸收等優勢已在PDR中應用得越來越廣泛。抗VEGF藥物聯合PRP治療PDR，尤其是高危PDR，可以提高新生血管消退率，并且可使部分輕中度玻璃體積血患者避免行PPV。在PPV圍手術期應用抗VEGF藥物也可減少手術中出血，縮短手術時間，降低手術并發癥的發生率。盡管臨床研究已證實抗VEGF藥物可以作為PRP的替代治療，但由于大多患者需要多次、長期治療，增加了患者的心理和經濟負擔，期待未來抗VEGF藥物成本的降低和長效劑型的開發可以為PDR患者帶來更好的療效和益處。
引用本文： 柯丹丹, 孫旭芳. 抗血管內皮生長因子藥物在增生型糖尿病視網膜病變中的應用新進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(2): 162-168. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200514-00214 復制
增生型糖尿病視網膜病變（PDR）是導致糖尿病患者視力喪失的首要原因，其特征性病變是視網膜或視盤上新生血管形成，引起玻璃體積血（VH）和牽引性視網膜脫離（TRD）等嚴重危及視力的并發癥。全視網膜激光光凝（PRP）是治療PDR的標準方法，但可導致視力下降、外周視野缺失、黃斑水腫等不良反應[1-3]。近年，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已在糖尿病黃斑水腫（DME）中廣泛應用，并取得良好療效。同時，其可以促進視網膜和視盤上的新生血管消退、減少血管滲漏，并延緩PDR進展。目前，抗VEGF藥物在PDR患者中的應用價值已不斷提升，但也存在一些爭議，值得研究者進一步思考和探究。現就抗VEGF藥物在PDR治療中的應用新進展作一綜述。
1 VEGF在PDR中的作用機制
VEGF是一種血管通透性因子，可誘導新生血管形成，破壞毛細血管壁緊密連接，被認為是參與PDR新生血管形成的主要因素[4-5]。高糖狀態下，氧化應激、缺氧和炎癥反應等均能誘導VEGF表達增加，VEGF與血管內皮細胞上的VEGF受體結合，引起內皮細胞增生、遷移，誘導視網膜新生血管形成[6]。這些異常、功能不全的新生血管沿玻璃體表面生長形成纖維血管增生膜，可引起VH和TRD。Tolentino等[7]研究發現，給予靈長類動物注射VEGF可產生類似糖尿病視網膜病變（DR）表現。多項研究發現，PDR患者房水和玻璃體中VEGF濃度顯著高于正常人[8-10]，且VEGF濃度與DR嚴重程度顯著相關[11-12]。這提示VEGF在PDR病理過程中起重要作用。目前臨床上使用的抗VEGF藥物主要通過抑制VEGF表達或與受體結合，達到抑制新生血管形成及血管滲漏的作用。而研究也證實PDR患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物后可以顯著降低玻璃體VEGF濃度[13-14]。
2 抗VEGF藥物與PRP
PRP是近40年來治療PDR的標準方法，可將患者嚴重視力損失的風險降低50%[15]。研究發現，PDR患者PRP治療后玻璃體中VEGF濃度下降，新生血管部分消退[16]。但PRP可導致永久性視覺功能損害，包括視力下降、外周視野缺失、夜盲、黃斑水腫和對比度敏感度下降等[1-2, 17-18]。另外，屈光間質混濁如白內障、角膜白斑和VH等會阻礙PRP的應用。然而即使及時接受PRP治療，仍有約5%的PDR患眼因病情進展需行玻璃體切割手術（PPV）[19]。抗VEGF藥物的出現為PDR治療提供了一個新的視角，特別是DME患者。研究發現，抗VEGF藥物治療DME可在提高患者視力的同時，改善DR嚴重程度，延緩DR進展，其成為一種潛在的治療PDR的方法[20-23]。
2.1 抗VEGF藥物治療替代PRP
2012年，DR臨床研究網絡（DRCR.net）[24]進行了一項多中心隨機臨床試驗，稱為Protocol S，旨在評估與PRP治療比較，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）對PDR患者視力結果的非劣效性，研究共納入305例伴或不伴DME的PDR患者394只眼，其中，203只眼接受PRP治療，191只眼接受1次/4周按需IVR治療。隨訪2年后發現，IVR組患者視力改善不低于PRP組，且IVR組視力比PRP組更好，視野損失更少，發生DME或需行PPV的發生率更低；5年隨訪結果也得到與此相似的結論[25]。2017年，Sivaprasad等[26]發表了CLARITY研究結果，此研究是一項多中心非劣效性臨床試驗，共納入232例不伴DME的PDR患者，分為阿柏西普組和PRP組，每組116例，隨訪52周后的研究結果同樣證實阿柏西普組患者視力優于PRP組；阿柏西普組黃斑水腫、VH的發生率和需行PPV的比例更低。上述兩項研究結果表明，PDR患者伴或不伴DME，均能從抗VEGF藥物治療中獲益。但值得注意，Protocol S、CLARITY研究中納入對象多數為早期PDR，患者平均基線視力＞0.5。2017年4月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準雷珠單抗用于治療所有類型的DR。2018年及2019年，美國糖尿病學會指南也明確提出IVR并不比傳統PRP治療效果差，且能降低PDR患者視力下降的風險。
盡管DRCR.net研究結果已經證明抗VEGF藥物（該研究使用藥物為雷珠單抗）可能是PRP的替代治療。但在選擇使用抗VEGF藥物或PRP時，費用可能是一個決定性的因素，抗VEGF藥物治療通常伴隨更高的成本[27-29]。Hutton等[28-29]對Protocol S研究2年和5年數據進行分析發現，PDR伴DME時抗VEGF藥物治療具有較高的成本效益，而不伴DME時則相反。另一個關鍵的因素是需要患者具有良好的依從性進行隨訪[30]。Protocol S 5年的研究僅有66%的患者完成隨訪[25]。Obeid等[31]對其中失訪的59例患者進行研究，發現雷珠單抗組患者視力和解剖結果均低于PRP組。因此，在選擇抗VEGF藥物或PRP作為PDR的一線治療時，應綜合考慮每種治療方法的相對優勢、費用和患者依從性[32]。對于可以定期隨訪的患者，可以考慮使用抗VEGF藥物作為替代治療。
2.2 抗VEGF藥物聯合PRP治療
Protocol S研究結果顯示，接受PRP治療后45%的患者新生血管復發，需進行額外治療。Mehanna等[33]觀察分析PRP治療后仍有殘余新生血管的80例（90只眼）PDR患者（其中88.9%為高危PDR）經抗VEGF藥物治療后的新生血管消退率；結果顯示，90只眼中，新生血管消退70只眼（77.8%），其中非高危PDR患者均對治療有反應，而高危PDR患者中75.0%有反應。這提示抗VEGF藥物與PRP聯合治療可能療效更好。2016年，Figueira等[34]報道一項多中心隨機對照試驗結果，研究納入35例高危PDR患者，分為PRP組、IVR組和PRP+IVR聯合組，觀察治療后新生血管消退情況；隨訪1年后發現，PRP＋IVR聯合組、IVR組和PRP組患者視盤新生血管消退率分別為44.4%、37.5%和30.8%，視網膜其他部位新生血管消退率分別為100.0%、75.0%和69.2%。這說明PRP＋IVR聯合治療療效優于單獨PRP或IVR治療。2018年，Figueira等[35]報道另一項多中心隨機對照試驗結果，研究納入87例高危PDR患者，分為PRP+IVR聯合組和PRP組；隨訪1年后，PRP+IVR聯合組和PRP組的新生血管消退率分別為92.7%和70.5%，視盤新生血管消退率分別為93.3%和68.8%，視網膜其他部位新生血管消退率分別為91.4%和73.7%，新生血管完全消退率分別為43.9%和25.0%。此外，另有多項研究結果也證實，對于高危PDR患者，聯合治療是更有效的治療方法[36-39]。
另有研究者觀察了非高危PDR患者聯合治療是否也同樣具有優勢。Ferraz等[40]將30例非高危PDR患者60只眼隨機分為PRP＋IVR聯合組和PRP組，發現PRP＋IVR聯合組患者最佳矯正視力明顯優于PRP組；PRP＋IVR聯合組患者黃斑中心凹厚度較基線明顯降低，而PRP組患者則無明顯改變，作者認為PRP+IVR聯合治療可有效治療非高危PDR。He和Yu[41]應用光相干斷層掃描血管成像（OCTA）監測PDR患者（無論是否高危）新生血管面積的改變情況，發現聯合治療較單純PRP治療新生血管減少更顯著。Ali等[42]研究也得到類似結果。
2019年美國眼科學會臨床指南雖未明確指出將抗VEGF藥物聯合PRP作為PDR的首選治療，但推薦高危PDR患者進行聯合治療，尤其對于合并DME者[43]。而聯合治療在嚴重非PDR和非高危PDR治療中的作用仍在研究中。另外，在PRP治療后出現下列情況時也可考慮補充抗VEGF藥物治療：（1）新生血管未消退；（2）視網膜和虹膜新生血管增加；（3）新發VH；（4）其他區域出現新的新生血管。
3 抗VEGF藥物在DME治療中的應用
DME是導致糖尿病患者視力下降的主要原因，可發生在DR的各個階段。VEGF通過破環視網膜內皮細胞間的緊密連接而影響血視網膜屏障，在DME發生發展中起著關鍵作用。DME傳統治療方法包括激光光凝、糖皮質激素、PPV等，雖然能夠一定程度上消除黃斑水腫，但改善視力的作用不大。抗VEGF藥物的出現成為DME治療中里程碑式的進步，目前已有大量臨床研究結果支持抗VEGF藥物治療DME的有效性和安全性。RESOLVE研究[44]、RISE和RIDE研究[20]均發現與假注射組比較，雷珠單抗組患者視力、黃斑中心凹厚度改善更顯著，且未發現嚴重并發癥。RESTORE研究[45]和REVEAL研究[46]結果也顯示，與單獨激光治療組比較，雷珠單抗單藥組或聯合組（雷珠單抗＋激光）的視力預后更好，但雷珠單抗單藥組與聯合組比較，視力預后并無差異。阿柏西普Ⅲ期臨床研究VIVID和VISTA[23, 47-48]同樣發現，與激光對照組比較，阿柏西普治療的患者視力獲益更大。另外，在雷珠單抗[22]和阿柏西普[49]的臨床試驗中均觀察到相當比例的患者DR嚴重程度評分均得到2級以上的改善。FDA已分別于2012年和2014年批準雷珠單抗和阿柏西普用于DME的治療。2015年，一項關于雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗的對比研究結果表明，3種抗VEGF藥物均能有效改善DME患者視力和DR嚴重程度[50]。此外，在基線視力較差（≤20/50）的DME患者中，阿柏西普改善視力的療效優于雷珠單抗和貝伐單抗，3種藥物眼部及全身不良事件的發生率無明顯差異[51]。
康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，目前已有許多真實世界臨床研究證實康柏西普治療DME的療效。Li等[52]一項回顧性研究結果顯示，康柏西普可有效治療不同基線視力水平的DME，對于基線視力較差的患者，在相同注射次數下，可能比基線視力較好的患者療效更顯著。Xu等[53]研究發現，康柏西普和雷珠單抗治療DME療效相當，且康柏西普組的治療時間間隔更長，需要注射次數更少，成本效益更高。2019年，我國國家藥品監督管理局正式批準康柏西普用于治療DME引起的視力損害。關于康柏西普治療DME的全球多中心Ⅲ期臨床研究已經啟動，將為其遠期療效和安全性進行更深入地評估，以更好地服務于全球DME患者。
4 抗VEGF藥物在VH治療中的應用
VH不僅嚴重影響視力，還會妨礙PRP的完成。對于輕中度VH，應盡可能行PRP，使新生血管消退或至少穩定新生血管，以降低再次積血的風險，同時觀察積血能否自行吸收；對于VH濃厚而無法行PRP或積血無法自行吸收的患者，需行平坦部PPV以清除積血，但可能會出現手術并發癥如視網膜脫離、并發性白內障等。另外，PPV并不能阻止VH復發的可能性[54]。據報道，20%～40%的患者在PPV后VH復發[55]。
抗VEGF藥物作為一種能快速消退新生血管的藥物，理論上對PDR合并VH也同樣有效。早在十幾年前，一些小型非對照研究就發現玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以促進VH的吸收，使PRP得以完成，從而避免手術治療。2006年，Spaide和Fisher[56]報道2例PDR合并VH患者玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）后1周積血部分清除，1個月時幾乎完全消退，作者認為VH患者往往存在反復出血而導致積血難以吸收，而貝伐單抗可以預防復發出血從而促進積血的吸收。其后，Huang等[57]進行了更大樣本的研究，對40例PDR合并VH患者行IVB治療，并與采用保守觀察的40例歷史對照患者進行比較，兩組VH清除后均可行PRP，隨訪1年后發現IVB組、對照組VH平均清除時間分別為（11.9±9.5）、（18.1±12.7）周；行PPV治療率分別為10.0%、45.0%。IVB組患者VH清除時間、PPV治療率均明顯低于對照組。但此項研究為非隨機病例對照，結果存在一定偏倚。
為評估抗VEGF藥物治療PDR合并VH的有效性和安全性，DRCR.net一項隨機臨床試驗對261例PDR合并VH患者行IVR和生理鹽水的比較，隨訪16周后發現，兩組行PPV的概率均低于預期，IVR組、生理鹽水組分別為12%和17%，差異無統計學意義；次要結果包括視力改善、PRP完成率和VH復發率，IVR組均優于生理鹽水組，表明雷珠單抗對黃斑水腫和活躍的新生血管都具有生物活性。而Chelala等[58]認為DRCR.net研究中沒有考慮到VH的嚴重程度分級，其將VH分為輕、中、重度，隨機分成兩組，IVR組71例，對照組62例僅進行觀察，隨訪16周后發現，當不考慮VH分級時，與對照組相比，IVR組行PPV的幾率和VH復發率較對照組低，但差異無統計學意義；當考慮VH分級時，輕、中度VH患者在IVR組獲益更多，該組行PPV的幾率明顯低于對照組，視力也優于對照組。所以，該研究認為對于輕、中度VH PDR患者，可以優先考慮抗VEGF藥物治療，待VH部分清除后輔以PRP治療，可以讓多數患者避免行PPV。Parikh等[59]在真實世界的研究中也發現，隨訪2年后，111只眼中，72.1%的患眼可采用抗VEGF藥物和PRP治療從而避免PPV，僅27.9%患眼需行PPV。111只眼中僅4只眼（3.6%）發生TRD需要行手術治療，此結果較Arevalo等[60]研究中5.2%的發生率低，原因可能是由于Parikh等[59]的研究排除了TRD。這提示在選擇抗VEGF藥物治療VH時需注意是否存在視網膜的牽引或脫離。
5 抗VEGF藥物在PPV圍手術期的應用
PDR患者如出現不吸收的VH、TRD和廣泛纖維血管增生時往往需要行PPV，其目的是清除積血，剝除纖維血管增生膜，以松解牽拉，從而使視網膜復位。但是，由于增生膜與視網膜粘連緊密，手術中容易導致出血或裂孔的發生，手術后出血的發生率也較高，影響患者的視力預后。
抗VEGF藥物因其能使新生血管消退，減少出血，顯示出在PPV圍手術期中的應用潛力。近年已有大量研究證實PPV圍手術期注射抗VEGF藥物可以提高手術成功率，改善患者預后[61-65]。Yeh等[66]發現IVB后第1天新生血管即開始收縮；1周后，新生血管顯著減少，增生膜呈纖維樣改變，極大降低了手術中出血的可能性。李雋和徐國興[67]meta分析發現（納入16篇臨床隨機對照研究，共計923只眼；試驗組493只眼PPV前應用抗VEGF藥物，對照組430只眼行單純PPV），試驗組手術中出血的發生率、手術持續時間、醫源性裂孔的發生率、手術后早期及晚期VH幾率均明顯低于對照組，未出現與注射相關的不良事件。但是，目前對抗VEGF藥物能否降低PDR患者PPV后VH（POVCH）仍有爭議。Ahn等[68]發現，手術前IVB組與對照組比較，早期和晚期POVCH發生率差異無統計學意義，而在PPV中給藥可以明顯減少早期POVCH發生率。而Smith和Steel[69]meta分析結果顯示，手術前和手術中IVB均可降低手術后早期POVCH發生率，但對晚期POVCH發生率無影響，作者分析這些研究之間的差異可能是由于除了Ahn等[68]研究，多數研究沒有排除硅油填充狀態的患者，可能會使早期POVCH發生率出現偏差。Zhang等[70]認為，手術前抗VEGF藥物預防晚期出血率不佳的原因是藥物濃度會隨時間降低，另外PPV過程中也會將藥物洗脫。近期，梁澤玉等[71]嘗試在PPV前和手術中2次注射康柏西普，發現可以更有效降低PDR患者手術后早期POVCH的發生率。
PPV前注射抗VEGF藥物可以促使視網膜新生血管消退，降低手術難度，但也可導致纖維組織增生和TRD[72-74]。最佳注藥時機應該是既可以消退活躍的新生血管，又不會使增生膜纖維化收縮而導致TRD。Arevalo等[60]對211例接受IVB治療的PDR患者進行研究，發現5.2%患者發生TRD，且TRD會隨時間延長而發生或進展。延艷妮等[75]通過meta分析結果認為，對于有活躍新生血管膜的患者建議手術前注藥，手術前3～7 d是注藥最佳時機。近期Hu等[76]應用OCTA監測注藥后新生血管消退情況，結果顯示，注藥后前3 d新生血管明顯減少，但3～7 d變化不顯著，結果也支持手術前3～7 d為最佳注藥時機。延艷妮等[75]還認為，對于新生血管已消退但纖維增生明顯的患者，手術中注藥更能使患者獲益。而對于既存在新生血管又有明顯增生膜牽拉的患者，馮超逸和徐格致[77]認為手術前抗VEGF藥物應慎用，或應在注藥后盡早手術（3～5 d）。
增生型糖尿病視網膜病變（PDR）是導致糖尿病患者視力喪失的首要原因，其特征性病變是視網膜或視盤上新生血管形成，引起玻璃體積血（VH）和牽引性視網膜脫離（TRD）等嚴重危及視力的并發癥。全視網膜激光光凝（PRP）是治療PDR的標準方法，但可導致視力下降、外周視野缺失、黃斑水腫等不良反應[1-3]。近年，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已在糖尿病黃斑水腫（DME）中廣泛應用，并取得良好療效。同時，其可以促進視網膜和視盤上的新生血管消退、減少血管滲漏，并延緩PDR進展。目前，抗VEGF藥物在PDR患者中的應用價值已不斷提升，但也存在一些爭議，值得研究者進一步思考和探究。現就抗VEGF藥物在PDR治療中的應用新進展作一綜述。
1 VEGF在PDR中的作用機制
VEGF是一種血管通透性因子，可誘導新生血管形成，破壞毛細血管壁緊密連接，被認為是參與PDR新生血管形成的主要因素[4-5]。高糖狀態下，氧化應激、缺氧和炎癥反應等均能誘導VEGF表達增加，VEGF與血管內皮細胞上的VEGF受體結合，引起內皮細胞增生、遷移，誘導視網膜新生血管形成[6]。這些異常、功能不全的新生血管沿玻璃體表面生長形成纖維血管增生膜，可引起VH和TRD。Tolentino等[7]研究發現，給予靈長類動物注射VEGF可產生類似糖尿病視網膜病變（DR）表現。多項研究發現，PDR患者房水和玻璃體中VEGF濃度顯著高于正常人[8-10]，且VEGF濃度與DR嚴重程度顯著相關[11-12]。這提示VEGF在PDR病理過程中起重要作用。目前臨床上使用的抗VEGF藥物主要通過抑制VEGF表達或與受體結合，達到抑制新生血管形成及血管滲漏的作用。而研究也證實PDR患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物后可以顯著降低玻璃體VEGF濃度[13-14]。
2 抗VEGF藥物與PRP
PRP是近40年來治療PDR的標準方法，可將患者嚴重視力損失的風險降低50%[15]。研究發現，PDR患者PRP治療后玻璃體中VEGF濃度下降，新生血管部分消退[16]。但PRP可導致永久性視覺功能損害，包括視力下降、外周視野缺失、夜盲、黃斑水腫和對比度敏感度下降等[1-2, 17-18]。另外，屈光間質混濁如白內障、角膜白斑和VH等會阻礙PRP的應用。然而即使及時接受PRP治療，仍有約5%的PDR患眼因病情進展需行玻璃體切割手術（PPV）[19]。抗VEGF藥物的出現為PDR治療提供了一個新的視角，特別是DME患者。研究發現，抗VEGF藥物治療DME可在提高患者視力的同時，改善DR嚴重程度，延緩DR進展，其成為一種潛在的治療PDR的方法[20-23]。
2.1 抗VEGF藥物治療替代PRP
2012年，DR臨床研究網絡（DRCR.net）[24]進行了一項多中心隨機臨床試驗，稱為Protocol S，旨在評估與PRP治療比較，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）對PDR患者視力結果的非劣效性，研究共納入305例伴或不伴DME的PDR患者394只眼，其中，203只眼接受PRP治療，191只眼接受1次/4周按需IVR治療。隨訪2年后發現，IVR組患者視力改善不低于PRP組，且IVR組視力比PRP組更好，視野損失更少，發生DME或需行PPV的發生率更低；5年隨訪結果也得到與此相似的結論[25]。2017年，Sivaprasad等[26]發表了CLARITY研究結果，此研究是一項多中心非劣效性臨床試驗，共納入232例不伴DME的PDR患者，分為阿柏西普組和PRP組，每組116例，隨訪52周后的研究結果同樣證實阿柏西普組患者視力優于PRP組；阿柏西普組黃斑水腫、VH的發生率和需行PPV的比例更低。上述兩項研究結果表明，PDR患者伴或不伴DME，均能從抗VEGF藥物治療中獲益。但值得注意，Protocol S、CLARITY研究中納入對象多數為早期PDR，患者平均基線視力＞0.5。2017年4月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準雷珠單抗用于治療所有類型的DR。2018年及2019年，美國糖尿病學會指南也明確提出IVR并不比傳統PRP治療效果差，且能降低PDR患者視力下降的風險。
盡管DRCR.net研究結果已經證明抗VEGF藥物（該研究使用藥物為雷珠單抗）可能是PRP的替代治療。但在選擇使用抗VEGF藥物或PRP時，費用可能是一個決定性的因素，抗VEGF藥物治療通常伴隨更高的成本[27-29]。Hutton等[28-29]對Protocol S研究2年和5年數據進行分析發現，PDR伴DME時抗VEGF藥物治療具有較高的成本效益，而不伴DME時則相反。另一個關鍵的因素是需要患者具有良好的依從性進行隨訪[30]。Protocol S 5年的研究僅有66%的患者完成隨訪[25]。Obeid等[31]對其中失訪的59例患者進行研究，發現雷珠單抗組患者視力和解剖結果均低于PRP組。因此，在選擇抗VEGF藥物或PRP作為PDR的一線治療時，應綜合考慮每種治療方法的相對優勢、費用和患者依從性[32]。對于可以定期隨訪的患者，可以考慮使用抗VEGF藥物作為替代治療。
2.2 抗VEGF藥物聯合PRP治療
Protocol S研究結果顯示，接受PRP治療后45%的患者新生血管復發，需進行額外治療。Mehanna等[33]觀察分析PRP治療后仍有殘余新生血管的80例（90只眼）PDR患者（其中88.9%為高危PDR）經抗VEGF藥物治療后的新生血管消退率；結果顯示，90只眼中，新生血管消退70只眼（77.8%），其中非高危PDR患者均對治療有反應，而高危PDR患者中75.0%有反應。這提示抗VEGF藥物與PRP聯合治療可能療效更好。2016年，Figueira等[34]報道一項多中心隨機對照試驗結果，研究納入35例高危PDR患者，分為PRP組、IVR組和PRP+IVR聯合組，觀察治療后新生血管消退情況；隨訪1年后發現，PRP＋IVR聯合組、IVR組和PRP組患者視盤新生血管消退率分別為44.4%、37.5%和30.8%，視網膜其他部位新生血管消退率分別為100.0%、75.0%和69.2%。這說明PRP＋IVR聯合治療療效優于單獨PRP或IVR治療。2018年，Figueira等[35]報道另一項多中心隨機對照試驗結果，研究納入87例高危PDR患者，分為PRP+IVR聯合組和PRP組；隨訪1年后，PRP+IVR聯合組和PRP組的新生血管消退率分別為92.7%和70.5%，視盤新生血管消退率分別為93.3%和68.8%，視網膜其他部位新生血管消退率分別為91.4%和73.7%，新生血管完全消退率分別為43.9%和25.0%。此外，另有多項研究結果也證實，對于高危PDR患者，聯合治療是更有效的治療方法[36-39]。
另有研究者觀察了非高危PDR患者聯合治療是否也同樣具有優勢。Ferraz等[40]將30例非高危PDR患者60只眼隨機分為PRP＋IVR聯合組和PRP組，發現PRP＋IVR聯合組患者最佳矯正視力明顯優于PRP組；PRP＋IVR聯合組患者黃斑中心凹厚度較基線明顯降低，而PRP組患者則無明顯改變，作者認為PRP+IVR聯合治療可有效治療非高危PDR。He和Yu[41]應用光相干斷層掃描血管成像（OCTA）監測PDR患者（無論是否高危）新生血管面積的改變情況，發現聯合治療較單純PRP治療新生血管減少更顯著。Ali等[42]研究也得到類似結果。
2019年美國眼科學會臨床指南雖未明確指出將抗VEGF藥物聯合PRP作為PDR的首選治療，但推薦高危PDR患者進行聯合治療，尤其對于合并DME者[43]。而聯合治療在嚴重非PDR和非高危PDR治療中的作用仍在研究中。另外，在PRP治療后出現下列情況時也可考慮補充抗VEGF藥物治療：（1）新生血管未消退；（2）視網膜和虹膜新生血管增加；（3）新發VH；（4）其他區域出現新的新生血管。
3 抗VEGF藥物在DME治療中的應用
DME是導致糖尿病患者視力下降的主要原因，可發生在DR的各個階段。VEGF通過破環視網膜內皮細胞間的緊密連接而影響血視網膜屏障，在DME發生發展中起著關鍵作用。DME傳統治療方法包括激光光凝、糖皮質激素、PPV等，雖然能夠一定程度上消除黃斑水腫，但改善視力的作用不大。抗VEGF藥物的出現成為DME治療中里程碑式的進步，目前已有大量臨床研究結果支持抗VEGF藥物治療DME的有效性和安全性。RESOLVE研究[44]、RISE和RIDE研究[20]均發現與假注射組比較，雷珠單抗組患者視力、黃斑中心凹厚度改善更顯著，且未發現嚴重并發癥。RESTORE研究[45]和REVEAL研究[46]結果也顯示，與單獨激光治療組比較，雷珠單抗單藥組或聯合組（雷珠單抗＋激光）的視力預后更好，但雷珠單抗單藥組與聯合組比較，視力預后并無差異。阿柏西普Ⅲ期臨床研究VIVID和VISTA[23, 47-48]同樣發現，與激光對照組比較，阿柏西普治療的患者視力獲益更大。另外，在雷珠單抗[22]和阿柏西普[49]的臨床試驗中均觀察到相當比例的患者DR嚴重程度評分均得到2級以上的改善。FDA已分別于2012年和2014年批準雷珠單抗和阿柏西普用于DME的治療。2015年，一項關于雷珠單抗、阿柏西普和貝伐單抗的對比研究結果表明，3種抗VEGF藥物均能有效改善DME患者視力和DR嚴重程度[50]。此外，在基線視力較差（≤20/50）的DME患者中，阿柏西普改善視力的療效優于雷珠單抗和貝伐單抗，3種藥物眼部及全身不良事件的發生率無明顯差異[51]。
康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，目前已有許多真實世界臨床研究證實康柏西普治療DME的療效。Li等[52]一項回顧性研究結果顯示，康柏西普可有效治療不同基線視力水平的DME，對于基線視力較差的患者，在相同注射次數下，可能比基線視力較好的患者療效更顯著。Xu等[53]研究發現，康柏西普和雷珠單抗治療DME療效相當，且康柏西普組的治療時間間隔更長，需要注射次數更少，成本效益更高。2019年，我國國家藥品監督管理局正式批準康柏西普用于治療DME引起的視力損害。關于康柏西普治療DME的全球多中心Ⅲ期臨床研究已經啟動，將為其遠期療效和安全性進行更深入地評估，以更好地服務于全球DME患者。
4 抗VEGF藥物在VH治療中的應用
VH不僅嚴重影響視力，還會妨礙PRP的完成。對于輕中度VH，應盡可能行PRP，使新生血管消退或至少穩定新生血管，以降低再次積血的風險，同時觀察積血能否自行吸收；對于VH濃厚而無法行PRP或積血無法自行吸收的患者，需行平坦部PPV以清除積血，但可能會出現手術并發癥如視網膜脫離、并發性白內障等。另外，PPV并不能阻止VH復發的可能性[54]。據報道，20%～40%的患者在PPV后VH復發[55]。
抗VEGF藥物作為一種能快速消退新生血管的藥物，理論上對PDR合并VH也同樣有效。早在十幾年前，一些小型非對照研究就發現玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以促進VH的吸收，使PRP得以完成，從而避免手術治療。2006年，Spaide和Fisher[56]報道2例PDR合并VH患者玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）后1周積血部分清除，1個月時幾乎完全消退，作者認為VH患者往往存在反復出血而導致積血難以吸收，而貝伐單抗可以預防復發出血從而促進積血的吸收。其后，Huang等[57]進行了更大樣本的研究，對40例PDR合并VH患者行IVB治療，并與采用保守觀察的40例歷史對照患者進行比較，兩組VH清除后均可行PRP，隨訪1年后發現IVB組、對照組VH平均清除時間分別為（11.9±9.5）、（18.1±12.7）周；行PPV治療率分別為10.0%、45.0%。IVB組患者VH清除時間、PPV治療率均明顯低于對照組。但此項研究為非隨機病例對照，結果存在一定偏倚。
為評估抗VEGF藥物治療PDR合并VH的有效性和安全性，DRCR.net一項隨機臨床試驗對261例PDR合并VH患者行IVR和生理鹽水的比較，隨訪16周后發現，兩組行PPV的概率均低于預期，IVR組、生理鹽水組分別為12%和17%，差異無統計學意義；次要結果包括視力改善、PRP完成率和VH復發率，IVR組均優于生理鹽水組，表明雷珠單抗對黃斑水腫和活躍的新生血管都具有生物活性。而Chelala等[58]認為DRCR.net研究中沒有考慮到VH的嚴重程度分級，其將VH分為輕、中、重度，隨機分成兩組，IVR組71例，對照組62例僅進行觀察，隨訪16周后發現，當不考慮VH分級時，與對照組相比，IVR組行PPV的幾率和VH復發率較對照組低，但差異無統計學意義；當考慮VH分級時，輕、中度VH患者在IVR組獲益更多，該組行PPV的幾率明顯低于對照組，視力也優于對照組。所以，該研究認為對于輕、中度VH PDR患者，可以優先考慮抗VEGF藥物治療，待VH部分清除后輔以PRP治療，可以讓多數患者避免行PPV。Parikh等[59]在真實世界的研究中也發現，隨訪2年后，111只眼中，72.1%的患眼可采用抗VEGF藥物和PRP治療從而避免PPV，僅27.9%患眼需行PPV。111只眼中僅4只眼（3.6%）發生TRD需要行手術治療，此結果較Arevalo等[60]研究中5.2%的發生率低，原因可能是由于Parikh等[59]的研究排除了TRD。這提示在選擇抗VEGF藥物治療VH時需注意是否存在視網膜的牽引或脫離。
5 抗VEGF藥物在PPV圍手術期的應用
PDR患者如出現不吸收的VH、TRD和廣泛纖維血管增生時往往需要行PPV，其目的是清除積血，剝除纖維血管增生膜，以松解牽拉，從而使視網膜復位。但是，由于增生膜與視網膜粘連緊密，手術中容易導致出血或裂孔的發生，手術后出血的發生率也較高，影響患者的視力預后。
抗VEGF藥物因其能使新生血管消退，減少出血，顯示出在PPV圍手術期中的應用潛力。近年已有大量研究證實PPV圍手術期注射抗VEGF藥物可以提高手術成功率，改善患者預后[61-65]。Yeh等[66]發現IVB后第1天新生血管即開始收縮；1周后，新生血管顯著減少，增生膜呈纖維樣改變，極大降低了手術中出血的可能性。李雋和徐國興[67]meta分析發現（納入16篇臨床隨機對照研究，共計923只眼；試驗組493只眼PPV前應用抗VEGF藥物，對照組430只眼行單純PPV），試驗組手術中出血的發生率、手術持續時間、醫源性裂孔的發生率、手術后早期及晚期VH幾率均明顯低于對照組，未出現與注射相關的不良事件。但是，目前對抗VEGF藥物能否降低PDR患者PPV后VH（POVCH）仍有爭議。Ahn等[68]發現，手術前IVB組與對照組比較，早期和晚期POVCH發生率差異無統計學意義，而在PPV中給藥可以明顯減少早期POVCH發生率。而Smith和Steel[69]meta分析結果顯示，手術前和手術中IVB均可降低手術后早期POVCH發生率，但對晚期POVCH發生率無影響，作者分析這些研究之間的差異可能是由于除了Ahn等[68]研究，多數研究沒有排除硅油填充狀態的患者，可能會使早期POVCH發生率出現偏差。Zhang等[70]認為，手術前抗VEGF藥物預防晚期出血率不佳的原因是藥物濃度會隨時間降低，另外PPV過程中也會將藥物洗脫。近期，梁澤玉等[71]嘗試在PPV前和手術中2次注射康柏西普，發現可以更有效降低PDR患者手術后早期POVCH的發生率。
PPV前注射抗VEGF藥物可以促使視網膜新生血管消退，降低手術難度，但也可導致纖維組織增生和TRD[72-74]。最佳注藥時機應該是既可以消退活躍的新生血管，又不會使增生膜纖維化收縮而導致TRD。Arevalo等[60]對211例接受IVB治療的PDR患者進行研究，發現5.2%患者發生TRD，且TRD會隨時間延長而發生或進展。延艷妮等[75]通過meta分析結果認為，對于有活躍新生血管膜的患者建議手術前注藥，手術前3～7 d是注藥最佳時機。近期Hu等[76]應用OCTA監測注藥后新生血管消退情況，結果顯示，注藥后前3 d新生血管明顯減少，但3～7 d變化不顯著，結果也支持手術前3～7 d為最佳注藥時機。延艷妮等[75]還認為，對于新生血管已消退但纖維增生明顯的患者，手術中注藥更能使患者獲益。而對于既存在新生血管又有明顯增生膜牽拉的患者，馮超逸和徐格致[77]認為手術前抗VEGF藥物應慎用，或應在注藥后盡早手術（3～5 d）。