引用本文： 余建, 黃詠恒, 全超, 王敏. 水通道蛋白-4抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病患者光相干斷層掃描血管成像特征及相關因素分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(3): 173-179. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200429-00189 復制
視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病且病程多為復發性[1-2]。研究發現，73%～90%的NMOSD患者水通道蛋白-4（AQP-4）抗體檢測呈陽性[3]。視神經炎（ON）是NMOSD最常見的癥狀之一。國內一項關于NMOSD的研究結果顯示，64.1%的AQP-4抗體陽性NMOSD患者在病程中有ON發作史，且預后較差[4]。國外文獻報道，NMOSD患者從ON發病到同側失明的中位時間為2年，發展至對側盲的中位時間為3年[5]。因此，了解NMOSD患者的ON發病特征對疾病的預防和治療至關重要。既往對NMOSD的研究主要集中于視網膜結構[6-8]，而針對視網膜灌注的研究相對較少。為此，本研究采用光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢測了一組AQP-4抗體陽性NMOSD患者的視盤和黃斑區血流密度，并初步探討了視網膜灌注改變與視功能的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
病例對照研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會審核批準（批準號：2014043）。所有受試者均簽署書面知情同意書。
2015年9月至2017年8月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科確診為AQP-4抗體陽性的NMOSD患者48例96只眼（NMOSD組）及同期年齡性別匹配的健康志愿者20名40只眼（正常對照組）納入本研究。NMOSD組納入標準：（1）符合2015年國際視神經脊髓炎診斷小組制定的NMOSD診斷標準[9]；（2）血清學或腦脊液檢測AQP-4抗體陽性；（3）經治療后穩定且3個月內無ON發作史；（4）能夠配合眼科及OCTA檢查。正常對照組納入標準：（1）最佳矯正視力（BCVA）≥0.8；（2）無高血壓、糖尿病或其他可引起眼部血流改變的全身系統性疾病；（3）無眼底疾病史和眼科手術史；（4）無青光眼病史及青光眼家族史，雙眼眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。正常對照組、NMOSD組患者排除標準：（1）青光眼、糖尿病視網膜病變及影響視神經的疾病；（2）影響檢查的嚴重屈光間質混濁；（3）高度近視（等效球鏡小于－6.00 D）；（4）眼外傷及眼內手術史，如視網膜手術等；（5）高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病等以及最近一次體檢發現其他可能影響全身血流的疾病。
受檢眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼壓、視野、OCTA檢查以及眼軸長度（AL）測量。采用國際標準Snellen視力表行BCVA檢查，結果轉換成最小分辨率角對數（logMAR）視力記錄。采用美國Carl Zeiss公司Humphery視野計，測量30-2模式下視野平均缺損值（MD）；要求固視丟失率＜20%，假陽性率和假陰性率均＜20%，超過者重新測量，再次測量后結果仍不符合要求判定為視野檢查結果不可靠。所有眼科檢查均在同1 d完成。
采用美國Optovue公司RTVue-XR頻域OCT系統對所有受檢眼黃斑區和視盤進行掃描，檢查由同一位熟練使用該設備的醫師完成。選擇視盤區HD 4.5 mm×4.5 mm程序測量視盤周圍毛細血管（RPC）血流密度。RPC區域定義為視盤邊緣到距視盤邊緣700 μm橢圓形環形區域；測量深度為內界膜至視網膜神經纖維層（RNFL）下邊界。采用ONH模式測量視盤旁RNFL（pRNFL）厚度。選擇黃斑區HD 6.0 mm×6.0 mm程序，測量黃斑旁中心凹淺層血流密度（SVD）、黃斑旁中心凹神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度。旁中心凹SVD、GCIPL測量范圍是以黃斑中心凹為中心，內徑1 mm、外徑3 mm的環形區域；測量深度為內界膜至內叢狀層下邊界。所有數據由設備內置軟件（版本V.2017.100.0.1）自動計算。
正常對照組、NMOSD組受檢者均雙眼入組。NMOSD組48例96只眼中，37例74只眼來源于本課題組另一項研究[10]。患者中，男性2例4只眼，女性46例92只眼；平均年齡（44±12）歲；平均病程（39±42）個月。根據ON發作次數，將NMOSD組患者再分為0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組，分別為30、22、31、13只眼。0 ON組無ON發作史；1 ON組、2 ON組、3+ ON組分別為ON發作1、2、≥3次。正常對照組20名40只眼中，男性1名2只眼，女性19名38只眼；平均年齡（45±10）歲。正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢者年齡、AL、眼壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
各組受檢者年齡、眼軸長度、眼壓比較（
±s）
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析處理。計量資料采用Shapiro-Wilk進行正態性檢驗，符合正態分布的變量資料以均數±標準差（
±s）表示。各組受檢者之間年齡比較采用單因素方差分析；BCVA、眼壓、視野、OCTA測量值之間比較采用廣義估計方程（GEE）進行統計學處理，矯正獨立個體雙眼之間相互影響后再比較各組間差異。采用GEE模型矯正獨立個體雙眼之間的相互影響后，對OCT與OCTA之間的相關性、視功能與OCT/OCTA的相關性進行分析。設定P＜0.05為差異有統計學意義，組間多重比較采用bonferroni矯正后以P＜0.01為差異有統計學意義。
2 結果
正常對照組、0 ON組受檢眼BCVA、pRNFL和GCIPL厚度比較，差異均無統計學意義（Wald χ2=2.308、1.020、2.558，P＞0.05）；0 ON組患眼RPC血管密度、SVD較正常對照組明顯降低，差異有統計學意義（Wald χ2=7.190、10.134，P＜0.01）。與正常對照組比較，1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、pRNFL、GCIPL厚度和RPC血流密度、SVD均明顯下降，差異有統計學意義（Wald χ2=18.233、33.429、18.834、59.387、46.498，P＜0.001）（表2，圖1A～1E）。
表2
正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢眼pRNFL、GCIPL厚度以及RPC血流密度、SVD比較（
±s）
圖1
正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢眼BCVA、RPC血流密度、SVD、pRNFL和GCIPL厚度、視野MD比較。1A~1F分別示BCVA、RPC血流密度、SVD、pRNFL和GCIPL厚度、視野MD。BCVA：最佳矯正視力；ON：視神經炎；MD：平均缺損；RPC：放射狀視盤周圍毛細血管；SVD：毛細血管叢淺層血流密度；pRNFL；視盤旁視網膜神經纖維層；GCIPL：神經節細胞-內叢狀層。0 ON為無ON發作史；1 ON、2 ON、3+ ON分別為ON發作1、2、≥3次
與0 ON組比較，1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD、視野MD均明顯降低，差異有統計學意義（Wald χ2=12.390、45.418、26.608、38.860、18.040、11.346，P＜0.01）；1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼間BCVA、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD、視野MD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1A～1F）。
GEE模型矯正雙眼相互影響后，相關性分析結果顯示，RPC血流密度與pRNFL厚度（β=0.372，標準誤= 0.018，P＜0.001）、SVD與GCIPL厚度（β=0.115，標準誤=0.204，P＜0.001）密切相關。BCVA、視野MD與RPC血流密度密切相關（P＜0.01），與pRNFL和GCIPL厚度、SVD無相關（P＞0.05）（表3）。
表3
BCVA、視野MD與視網膜結構、血流密度的相關性分析
3 討論
ON是AQP-4抗體陽性NMOSD患者最常見的癥狀之一，嚴重影響患者視功能。了解其發病后視功能、視網膜結構和灌注的改變可為臨床提供更多信息，對預測疾病轉歸和治療結果具有很大幫助。既往研究發現，AQP-4陽性NMOSD患者ON發作后RNFL厚度和視網膜神經節細胞層厚度明顯降低[6, 8, 11]，本研究結果與此類似。對于NMOSD患者ON發作后RNFL、GCIPL厚度的下降，Shindler等[12]提出逆行性變性假說，即當視神經出現脫髓鞘病變時，會引起軸突成分損傷，繼而出現逆行性神經細胞變性改變，最終節細胞胞體死亡。本研究結果顯示，有ON發作史的患眼RPC血流密度和SVD也明顯下降，與Huang等[10]、Kwapong等[13]研究結果相似。既往研究表明，生理狀態下，采用視覺刺激增加大腦神經元活動后，神經元代謝活動增加，由于神經元代謝所需氧和營養物質由大腦血流提供，因此大腦血流也相應增加[14]。視網膜作為中樞神經系統的一部分，也是人體單位組織耗氧最多的組織之一，視網膜神經細胞損傷也會導致視網膜血流相應減少。本研究結果顯示，NMOSD患者ON發作后視網膜厚度與灌注同時下降，且相同區域視網膜厚度與灌注密切相關。因此，我們推測AQP-4抗體陽性NMOSD患者視網膜灌注降低的原因可能是ON發作后視網膜神經節細胞功能損傷，視網膜代謝量減少[15]。但此推測需后續對NMOSD發病機制的進一步研究來證實。近期一項關于垂體瘤的OCTA研究發現，垂體瘤壓迫視神經時，視網膜SVD降低，而深層血流密度不變[16]。視網膜淺層血管主要為節細胞和RNFL提供營養，而深層血管主要為內核層提供營養。據此，該研究推測這可能是由于垂體瘤壓迫視神經導致節細胞逆行性損傷，節細胞功能受損，從而導致需氧量減少[16]。這與我們的推測類似。
本研究結果顯示，0 ON組患眼雖然視功能與視網膜厚度無明顯改變，但RPC血流密度與SVD較正常對照組明顯下降。雖然這提示NMOSD患者在ON發作前，其視網膜血管已經發生亞臨床改變；但尚不能完全解釋此種現象，可能還有其他機制參與其中。AQP-4除在中樞神經系統中廣泛表達外，視網膜Müller細胞和星型膠質細胞足突上也有大量表達[17-18]。星型膠質細胞的足突是血管壁的重要組成部分，NMOSD無ON發作史的患者可能早期視網膜星形膠質細胞足突功能受損，導致視網膜灌注損傷[19-20]，但此推測尚需進一步研究證實。因此，對于NMOSD患者視網膜灌注降低，我們認為存在以下兩種機制：（1）NMOSD患者視神經逆行性變性導致視網膜需氧減少進而導致視網膜灌注降低；（2）AQP-4抗體直接損傷視網膜星形膠質細胞足突導致視網膜灌注降低。此外，有研究者認為NMOSD患者服用的免疫抑制劑或糖皮質激素等均有可能損傷血管[21-23]。
AQP-4抗體陽性NMOSD相關ON的視力損傷較髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體相關ON或多發性硬化相關ON的視力損傷嚴重[24-25]。近期Sotirchos等[25]研究發現，即使在GCIPL損傷相同的情況下，AQP-4陽性NMOSD相關ON患者視力較MOG抗體和多發性硬化相關ON更差。本研究結果顯示，AQP-4抗體陽性的NMOSD患者在ON第1次發作后，雖然平均pRNFL厚度為（84±25）μm，但BCVA與視野均明顯受損。Costello等[26]研究表明，多發性硬化患者pRNFL損傷閾值約為75 μm時出現明顯視功能降低。我們推測可能與視網膜Müller細胞受損有關，Müller細胞參與視網膜多種穩態功能，且已在AQP-4抗體陽性NMOSD患者的病理學研究中，證實Müller細胞的AQP-4免疫反應活性喪失[27]。AQP-4缺失導致Müller細胞抵抗滲透的能力下降，誘發視網膜炎癥，已有研究證實選擇性消耗Müller細胞會導致光感受器細胞凋亡和視網膜血管異常[28-29]。本研究結果顯示，2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、視野MD、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD與1 ON組比較，差異均無統計學意義。Pache等[24]研究也發現，pRNFL和GCIPL損傷并非隨ON發作次數增加而加重。原因尚不明確，分析個例發現，各組中個體差異特別大，部分患者即使發作3～4次，但視功能、視網膜結構和視網膜灌注損傷都較輕；而部分患者即使發作1次，視功能、視網膜結構和視網膜灌注卻明顯損傷。我們推測可能與患者治療時間相關，如患者早期治療炎癥對視神經的損傷會減輕，若ON發作后較長時間才進行治療，即便是ON只發作1次的患者，其視功能與視網膜結構、灌注均會受到嚴重損傷。但這種推測需后期患者的隨訪結果加以證實。
既往研究發現，ON患者RNFL與視功能密切相關[30-31]。本研究結果顯示，視網膜厚度與血流密度密切相關，采用GEE矯正兩者的相關性后，發現NMOSD患者視功能與RPC血流密度更相關，表明RPC血流密度更能反映視功能損傷。因此，檢測RPC血流密度可能更好地反映NMOSD患者的視功能。
本研究尚存在以下局限性：（1）由于NMOSD發病率較低，納入分析的樣本量較少，后期將進一步擴大樣本量進行分析；（2）本研究為橫斷面研究，后續應對患者進行隨訪，動態觀察患者視功能、視網膜厚度與血流變化。未來還需進行大樣本前瞻性研究，以明確NMOSD患者視網膜血流、厚度與視功能的變化。
視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病且病程多為復發性[1-2]。研究發現，73%～90%的NMOSD患者水通道蛋白-4（AQP-4）抗體檢測呈陽性[3]。視神經炎（ON）是NMOSD最常見的癥狀之一。國內一項關于NMOSD的研究結果顯示，64.1%的AQP-4抗體陽性NMOSD患者在病程中有ON發作史，且預后較差[4]。國外文獻報道，NMOSD患者從ON發病到同側失明的中位時間為2年，發展至對側盲的中位時間為3年[5]。因此，了解NMOSD患者的ON發病特征對疾病的預防和治療至關重要。既往對NMOSD的研究主要集中于視網膜結構[6-8]，而針對視網膜灌注的研究相對較少。為此，本研究采用光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢測了一組AQP-4抗體陽性NMOSD患者的視盤和黃斑區血流密度，并初步探討了視網膜灌注改變與視功能的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
病例對照研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會審核批準（批準號：2014043）。所有受試者均簽署書面知情同意書。
2015年9月至2017年8月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科確診為AQP-4抗體陽性的NMOSD患者48例96只眼（NMOSD組）及同期年齡性別匹配的健康志愿者20名40只眼（正常對照組）納入本研究。NMOSD組納入標準：（1）符合2015年國際視神經脊髓炎診斷小組制定的NMOSD診斷標準[9]；（2）血清學或腦脊液檢測AQP-4抗體陽性；（3）經治療后穩定且3個月內無ON發作史；（4）能夠配合眼科及OCTA檢查。正常對照組納入標準：（1）最佳矯正視力（BCVA）≥0.8；（2）無高血壓、糖尿病或其他可引起眼部血流改變的全身系統性疾病；（3）無眼底疾病史和眼科手術史；（4）無青光眼病史及青光眼家族史，雙眼眼壓≤21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。正常對照組、NMOSD組患者排除標準：（1）青光眼、糖尿病視網膜病變及影響視神經的疾病；（2）影響檢查的嚴重屈光間質混濁；（3）高度近視（等效球鏡小于－6.00 D）；（4）眼外傷及眼內手術史，如視網膜手術等；（5）高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病等以及最近一次體檢發現其他可能影響全身血流的疾病。
受檢眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼壓、視野、OCTA檢查以及眼軸長度（AL）測量。采用國際標準Snellen視力表行BCVA檢查，結果轉換成最小分辨率角對數（logMAR）視力記錄。采用美國Carl Zeiss公司Humphery視野計，測量30-2模式下視野平均缺損值（MD）；要求固視丟失率＜20%，假陽性率和假陰性率均＜20%，超過者重新測量，再次測量后結果仍不符合要求判定為視野檢查結果不可靠。所有眼科檢查均在同1 d完成。
采用美國Optovue公司RTVue-XR頻域OCT系統對所有受檢眼黃斑區和視盤進行掃描，檢查由同一位熟練使用該設備的醫師完成。選擇視盤區HD 4.5 mm×4.5 mm程序測量視盤周圍毛細血管（RPC）血流密度。RPC區域定義為視盤邊緣到距視盤邊緣700 μm橢圓形環形區域；測量深度為內界膜至視網膜神經纖維層（RNFL）下邊界。采用ONH模式測量視盤旁RNFL（pRNFL）厚度。選擇黃斑區HD 6.0 mm×6.0 mm程序，測量黃斑旁中心凹淺層血流密度（SVD）、黃斑旁中心凹神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度。旁中心凹SVD、GCIPL測量范圍是以黃斑中心凹為中心，內徑1 mm、外徑3 mm的環形區域；測量深度為內界膜至內叢狀層下邊界。所有數據由設備內置軟件（版本V.2017.100.0.1）自動計算。
正常對照組、NMOSD組受檢者均雙眼入組。NMOSD組48例96只眼中，37例74只眼來源于本課題組另一項研究[10]。患者中，男性2例4只眼，女性46例92只眼；平均年齡（44±12）歲；平均病程（39±42）個月。根據ON發作次數，將NMOSD組患者再分為0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組，分別為30、22、31、13只眼。0 ON組無ON發作史；1 ON組、2 ON組、3+ ON組分別為ON發作1、2、≥3次。正常對照組20名40只眼中，男性1名2只眼，女性19名38只眼；平均年齡（45±10）歲。正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢者年齡、AL、眼壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
各組受檢者年齡、眼軸長度、眼壓比較（±s）
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析處理。計量資料采用Shapiro-Wilk進行正態性檢驗，符合正態分布的變量資料以均數±標準差（±s）表示。各組受檢者之間年齡比較采用單因素方差分析；BCVA、眼壓、視野、OCTA測量值之間比較采用廣義估計方程（GEE）進行統計學處理，矯正獨立個體雙眼之間相互影響后再比較各組間差異。采用GEE模型矯正獨立個體雙眼之間的相互影響后，對OCT與OCTA之間的相關性、視功能與OCT/OCTA的相關性進行分析。設定P＜0.05為差異有統計學意義，組間多重比較采用bonferroni矯正后以P＜0.01為差異有統計學意義。
2 結果
正常對照組、0 ON組受檢眼BCVA、pRNFL和GCIPL厚度比較，差異均無統計學意義（Wald χ2=2.308、1.020、2.558，P＞0.05）；0 ON組患眼RPC血管密度、SVD較正常對照組明顯降低，差異有統計學意義（Wald χ2=7.190、10.134，P＜0.01）。與正常對照組比較，1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、pRNFL、GCIPL厚度和RPC血流密度、SVD均明顯下降，差異有統計學意義（Wald χ2=18.233、33.429、18.834、59.387、46.498，P＜0.001）（表2，圖1A～1E）。
表2
正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢眼pRNFL、GCIPL厚度以及RPC血流密度、SVD比較（±s）
圖1
正常對照組、0 ON組、1 ON組、2 ON組、3+ ON組受檢眼BCVA、RPC血流密度、SVD、pRNFL和GCIPL厚度、視野MD比較。1A~1F分別示BCVA、RPC血流密度、SVD、pRNFL和GCIPL厚度、視野MD。BCVA：最佳矯正視力；ON：視神經炎；MD：平均缺損；RPC：放射狀視盤周圍毛細血管；SVD：毛細血管叢淺層血流密度；pRNFL；視盤旁視網膜神經纖維層；GCIPL：神經節細胞-內叢狀層。0 ON為無ON發作史；1 ON、2 ON、3+ ON分別為ON發作1、2、≥3次
與0 ON組比較，1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD、視野MD均明顯降低，差異有統計學意義（Wald χ2=12.390、45.418、26.608、38.860、18.040、11.346，P＜0.01）；1 ON組、2 ON組、3+ ON組患眼間BCVA、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD、視野MD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（圖1A～1F）。
GEE模型矯正雙眼相互影響后，相關性分析結果顯示，RPC血流密度與pRNFL厚度（β=0.372，標準誤= 0.018，P＜0.001）、SVD與GCIPL厚度（β=0.115，標準誤=0.204，P＜0.001）密切相關。BCVA、視野MD與RPC血流密度密切相關（P＜0.01），與pRNFL和GCIPL厚度、SVD無相關（P＞0.05）（表3）。
表3
BCVA、視野MD與視網膜結構、血流密度的相關性分析
3 討論
ON是AQP-4抗體陽性NMOSD患者最常見的癥狀之一，嚴重影響患者視功能。了解其發病后視功能、視網膜結構和灌注的改變可為臨床提供更多信息，對預測疾病轉歸和治療結果具有很大幫助。既往研究發現，AQP-4陽性NMOSD患者ON發作后RNFL厚度和視網膜神經節細胞層厚度明顯降低[6, 8, 11]，本研究結果與此類似。對于NMOSD患者ON發作后RNFL、GCIPL厚度的下降，Shindler等[12]提出逆行性變性假說，即當視神經出現脫髓鞘病變時，會引起軸突成分損傷，繼而出現逆行性神經細胞變性改變，最終節細胞胞體死亡。本研究結果顯示，有ON發作史的患眼RPC血流密度和SVD也明顯下降，與Huang等[10]、Kwapong等[13]研究結果相似。既往研究表明，生理狀態下，采用視覺刺激增加大腦神經元活動后，神經元代謝活動增加，由于神經元代謝所需氧和營養物質由大腦血流提供，因此大腦血流也相應增加[14]。視網膜作為中樞神經系統的一部分，也是人體單位組織耗氧最多的組織之一，視網膜神經細胞損傷也會導致視網膜血流相應減少。本研究結果顯示，NMOSD患者ON發作后視網膜厚度與灌注同時下降，且相同區域視網膜厚度與灌注密切相關。因此，我們推測AQP-4抗體陽性NMOSD患者視網膜灌注降低的原因可能是ON發作后視網膜神經節細胞功能損傷，視網膜代謝量減少[15]。但此推測需后續對NMOSD發病機制的進一步研究來證實。近期一項關于垂體瘤的OCTA研究發現，垂體瘤壓迫視神經時，視網膜SVD降低，而深層血流密度不變[16]。視網膜淺層血管主要為節細胞和RNFL提供營養，而深層血管主要為內核層提供營養。據此，該研究推測這可能是由于垂體瘤壓迫視神經導致節細胞逆行性損傷，節細胞功能受損，從而導致需氧量減少[16]。這與我們的推測類似。
本研究結果顯示，0 ON組患眼雖然視功能與視網膜厚度無明顯改變，但RPC血流密度與SVD較正常對照組明顯下降。雖然這提示NMOSD患者在ON發作前，其視網膜血管已經發生亞臨床改變；但尚不能完全解釋此種現象，可能還有其他機制參與其中。AQP-4除在中樞神經系統中廣泛表達外，視網膜Müller細胞和星型膠質細胞足突上也有大量表達[17-18]。星型膠質細胞的足突是血管壁的重要組成部分，NMOSD無ON發作史的患者可能早期視網膜星形膠質細胞足突功能受損，導致視網膜灌注損傷[19-20]，但此推測尚需進一步研究證實。因此，對于NMOSD患者視網膜灌注降低，我們認為存在以下兩種機制：（1）NMOSD患者視神經逆行性變性導致視網膜需氧減少進而導致視網膜灌注降低；（2）AQP-4抗體直接損傷視網膜星形膠質細胞足突導致視網膜灌注降低。此外，有研究者認為NMOSD患者服用的免疫抑制劑或糖皮質激素等均有可能損傷血管[21-23]。
AQP-4抗體陽性NMOSD相關ON的視力損傷較髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體相關ON或多發性硬化相關ON的視力損傷嚴重[24-25]。近期Sotirchos等[25]研究發現，即使在GCIPL損傷相同的情況下，AQP-4陽性NMOSD相關ON患者視力較MOG抗體和多發性硬化相關ON更差。本研究結果顯示，AQP-4抗體陽性的NMOSD患者在ON第1次發作后，雖然平均pRNFL厚度為（84±25）μm，但BCVA與視野均明顯受損。Costello等[26]研究表明，多發性硬化患者pRNFL損傷閾值約為75 μm時出現明顯視功能降低。我們推測可能與視網膜Müller細胞受損有關，Müller細胞參與視網膜多種穩態功能，且已在AQP-4抗體陽性NMOSD患者的病理學研究中，證實Müller細胞的AQP-4免疫反應活性喪失[27]。AQP-4缺失導致Müller細胞抵抗滲透的能力下降，誘發視網膜炎癥，已有研究證實選擇性消耗Müller細胞會導致光感受器細胞凋亡和視網膜血管異常[28-29]。本研究結果顯示，2 ON組、3+ ON組患眼BCVA、視野MD、pRNFL和GCIPL厚度、RPC血流密度、SVD與1 ON組比較，差異均無統計學意義。Pache等[24]研究也發現，pRNFL和GCIPL損傷并非隨ON發作次數增加而加重。原因尚不明確，分析個例發現，各組中個體差異特別大，部分患者即使發作3～4次，但視功能、視網膜結構和視網膜灌注損傷都較輕；而部分患者即使發作1次，視功能、視網膜結構和視網膜灌注卻明顯損傷。我們推測可能與患者治療時間相關，如患者早期治療炎癥對視神經的損傷會減輕，若ON發作后較長時間才進行治療，即便是ON只發作1次的患者，其視功能與視網膜結構、灌注均會受到嚴重損傷。但這種推測需后期患者的隨訪結果加以證實。
既往研究發現，ON患者RNFL與視功能密切相關[30-31]。本研究結果顯示，視網膜厚度與血流密度密切相關，采用GEE矯正兩者的相關性后，發現NMOSD患者視功能與RPC血流密度更相關，表明RPC血流密度更能反映視功能損傷。因此，檢測RPC血流密度可能更好地反映NMOSD患者的視功能。
本研究尚存在以下局限性：（1）由于NMOSD發病率較低，納入分析的樣本量較少，后期將進一步擴大樣本量進行分析；（2）本研究為橫斷面研究，后續應對患者進行隨訪，動態觀察患者視功能、視網膜厚度與血流變化。未來還需進行大樣本前瞻性研究，以明確NMOSD患者視網膜血流、厚度與視功能的變化。
