引用本文： 夏燕婷, 廖良, 張陶陶, 周劍, 韋企平. G11778A位點突變Leber遺傳性視神經病變的視野特點和變化趨勢. 中華眼底病雜志, 2021, 37(3): 180-188. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200427-00180 復制
Leber遺傳性視神經病變（LHON）是臨床常見的線粒體DNA突變所致視神經疾病，以青春期男性為多見，且其在不明原因視神經病變或視神經炎中所占比例較高[1-2]。其常見基因突變位點包括G11778A、14484、3460，其中G11778A位點突變患者視力下降最嚴重、視野明顯缺損且預后最差[3]。LHON患者視野多表現為中心暗點、盲中心暗點、彌漫性視野損傷等，隨病程延長和病情進展，其不同階段視野表現也有所改變。既往LHON患者視野檢查多采用Humphrey視野計，但因其刺激光標較弱，多數LHON患者不能配合完成常規檢查。Octopus視野計的G2程序參數與Humphrey視野計30-2程序類似，適用于視野中等以下損害患者；而LVC程序采用Ⅴ號光標，呈現時間200 ms，刺激強度遠大于其他非低視力程序，適用于視力較差或視野損害嚴重患者[4]。因此，本研究采用Octopus視野計對一組G11778A位點突變LHON患眼行視野檢測，動態觀察其視野缺損特點及其變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經過北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會審核批準的回顧性臨床研究。
2008年5月至2018年2月在北京中醫藥大學東方醫院眼科經線粒體DNA（mtDNA）檢測確診并治療的G11778A位點突變LHON患者22例44只眼納入本研究。其中，男性17例34只眼，女性5例10只眼；年齡6～23歲，平均年齡（14.0±5.6）歲。納入標準：（1）視神經疾病門診建檔患者，資料完整；（2）經mtDNA檢測確診為G11778A位點突變；（3）采用中藥湯劑、針刺、甲鈷胺片規范治療，病程2、4、8、12、18、24、30個月時隨診，每次隨診治療1個療程（4周），每次隨診后1個月內分別完成至少7次以上符合可信度要求的Octopus視野檢查；（4）隨訪時間＞30個月。排除合并其他視網膜病變和視神經病變、青光眼、顱內占位病變等可引起視功能受損疾病者，并剔除視野不可信系數值＞15%的視野檢測數據。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、視野、光相干斷層掃描（OCT）檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus 4000 OCT儀測量以視盤為中心1.73 mm外200 μm×200 μm環形區域的視網膜神經纖維層（RNFL）厚度。采用瑞士HAAG-STREIT公司Octopus 101型視野計行視野檢查。根據初診時患者BCVA和配合度，若能完成可靠的G2程序檢查，以視野平均缺損（MD）為主要結局指標；若不能完成可靠的G2程序，則選用LVC程序檢查，以視野平均光敏感度（MS）為主要結局指標。視野可靠定義為：視野檢查于矯正屈光不正后進行，檢查結果中需記錄完整的屈光矯正數據，且假陽性率及假陰性率＜20%或總可靠性指數＜15%。參照文獻[3]的標準，將LHON典型視野缺損分為中心暗點（含盲中心暗點）、旁中心暗點、生理盲點擴大、中周聯合暗點、彌漫性視野缺損、中央視島、半側或象限性缺損（圖1）。
圖1
G11778A位點突變Leber遺傳性視神經病變患眼典型視野缺損圖。1A示中心暗點；1B示巨大中心暗點；1C示旁中心暗點；1D示生理盲點擴大；1E示中周聯合暗點；1F示彌漫性缺損；1G示中央視島；1H示半側或象限性缺損
22例44只眼中，采用G2程序、LVC程序檢測分別為27、17只眼，并據此分為G2程序組、LVC程序組。G2程序組27只眼中，男性19只眼，女性8只眼；初診時平均年齡（13.7±5.5）歲，logMAR BCVA 1.2±0.4。LVC程序組17只眼中，男性15只眼，女性2只眼；初診時平均年齡（14.4±5.3）歲；logMAR BCVA 1.7±0.4。兩組患者性別構成比（χ2=1.896）、年齡（t=0.337）比較，差異無統計學意義（P=0.169、0.708）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（t=4.994，P=0.000）。根據患者發病年齡是否＞14歲，將兩組患者再分為≤14歲組、＞14歲組。G2程序≤14歲組、＞14歲組，分別為14、13只眼；LVC程序≤14歲組、＞14歲組，分別為8、9只眼。
回顧分析患者視野特點、變化規律及其影響因素。將病程2、4個月定義為早期；病程8、12、18個月定義為中期；病程24、30個月定義為晚期。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。符合正態分布的定量數據以均數±標準差（
±s）表示；組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。不符合正態分布的定量數據以中位數（P50）和四分位數（P25，P75）表示；組間比較采用獨立樣本Kruskal-Wall非參數檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
G2程序組患眼隨訪期間視野有明顯改善。其病程2、4、8個月視野MD值基本維持穩定；病程12個月開始改善。與病程2個月視野MD值比較，病程18、24、30個月MD值下降，差異有統計學意義（t=2.100、3.217、3.566，P=0.046、0.003、0.001）；病程12個月MD值差異無統計學意義（t=1.255，P=0.221）（表1）。
表1
G2程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MD值（n=27）
LVC程序組患眼隨訪期間視野MS恢復困難。其病程4、8、12個月視野MS雖較病程2個月稍低，但整個隨訪期間患眼MS值與病程2個月比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MS值（n=17）
G2程序≤14歲組患眼病程2、4、8、12、18、24、30個月視野MD值逐漸降低；與病程2個月視野MD值比較，病程18、24、30個月視野MD值明顯降低，差異有統計學意義（t=3.813、4.590、5.033，P=0.002、0.001、0.000）。＞14歲組患眼不同病程視野MD值略有降低，但病程4、8、12、18、24、30個月視野MD值與病程2個月比較，差異均無統計學意義（t=0.696、0.445、0.332、0.089、0.825、1.030，P=0.499、0.664、0.746、0.931、0.426、0.323）。G2程序≤14歲組、＞14歲組患眼不同病程視野MD值比較，病程2、4、8個月之間的差異無統計學意義（t=0.633、1.791、1.339，P=0.51、0.085、0.193）；病程12、18、24、30個月的差異有統計學意義（t=2.310、2.895、2.68、2.549，P=0.029、0.008、0.014、0.017）（表3）。LVC程序≤14歲組、＞14歲組患眼不同病程視野MD值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
表3
G2程序不同年齡組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MD值比較（dB，
±s）
表4
LVC程序不同年齡組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MS值比較（dB，
±s）
患眼中，早期視野缺損主要表現為中心暗點，晚期則為彌漫性視野缺損；生理盲點擴大僅見于早期，中央視島僅見于晚期。G2程序組27只眼，視野恢復正常3只眼；LVC程序組所有患眼視野均未恢復正常。早期、晚期視野缺損類型眼數比較，G2程序組差異有統計學意義（χ2=17.414，P=0.015）；LVC程序組差異無統計學意義（χ2=4.541，P=0.474）（表5）。
表5
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼早期、晚期視野缺損類型
G2程序組患眼早期視野缺損主要表現為中心暗點、生理盲點擴大，分別為13、3只眼；其后暗點逐漸擴大，病程8～12個月時達到最大；晚期8只眼中心暗點維持不變（圖2），其中5只眼末次隨訪MD值較中期減少（圖3），3只眼視野恢復正常（圖4）。LVC程序組17只眼中，早期中心暗點6只眼；其后暗點范圍有所波動但總體維持中央20°以上范圍；早期3只眼表現為彌漫性缺損，晚期則有6只眼出現彌漫性缺損（圖5），1只眼晚期可見局部“開窗”形成視島（圖6）。
圖2
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒男，11歲，發病時中心視力0.08，隨訪期間視力最差0.02，后期中心視力維持在0.06。2A示早期；2B示中期；2C示晚期。可見中心暗點合并周邊暗點，早中晚期無明顯變化
圖3
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒女，13歲，發病時視力0.8，隨訪期間視力最差0.15，2年后視力逐漸恢復至0.5。3A示早期；3B示中期；3C示晚期。可見大中心暗點，中期有所恢復，但晚期視野缺損再次擴大
圖4
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒男，12歲，發病時視力0.1，隨訪期間視力最差0.06，2年后視力逐漸恢復至1.0。4A示早期；4B示中期；4C示晚期。中心暗點合并周邊暗點，視野逐漸恢復至正常
圖5
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患者男，21歲，發病時視力0.04，最低視力數指/20 cm，2年后中心視力穩定在0.06，旁中心視力可達0.15。5A示早期；5B示中期；5C示晚期。早期視野為殘余視島，晚期表現為巨大中心暗點
圖6
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患者男，18歲，發病時視力數指/30 cm，最低視力眼前手動，2年后中心視力恢復至0.08。6A示早期；6B示中期；6C示晚期。早期視野接近全象限缺損，晚期在鼻下方“開窗”形成視島
G2程序組患眼，與病程2個月BCVA比較，病程4、8個月BCVA差異無統計學意義（t=1.694、1.715，P=0.110、0.106）；病程12、18、24、30個月BCVA明顯提高，差異有統計學意義（t=3.039、3.678、4.264、5.078，P=0.008、0.002、0.001、0.000）。LVC程序組患眼，與病程2個月BCVA比較，病程24、30個月BCVA提高，差異有統計學意義（t=4.079，4.280，P=0.001，0.001）；病程4、8、12、18個月BCVA差異無統計學意義（t=1.034、1.268、1.568、1.714，P=0.317、0.223、0.136、0.106）。G2程序組患眼不同病程BCVA均優于LVC程序組，差異有統計學意義（P≤0.05）（表6）。
表6
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程logMAR BCVA比較（
）
G2程序組（t=8.400、9.330、10.989、11.967、12.211、12.803）、LVC程序組（t=10.668、13.036、13.833、18.922、20.387、20.851）患眼隨病程延長RNFL厚度持續降低，差異有統計學意義（P值均為0.000）。G2程序組患眼不同病程RNFL厚度均高于LVC程序組。其中，病程2、12個月RNFL厚度比較，差異無統計學意義（t=0.436、1.673，P=0.665、0.028）；病程4、8、18、24、30個月RNFL厚度比較，差異均有統計學意義，且病程4、8個月RNFL厚度值差異最大（t=2.471、2.269、2.474、2.509、2.782，P=0.018、0.028、0.017、0.016、0.008）（表7）。
表7
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程RNFL厚度比較（μm，
）
3 討論
視野受損是影響LHON患者生活質量的重要原因，部分患者發病后仍有良好的周邊視力，但因中心暗點的存在，造成生活極為不便。因此，觀察LHON患者視野特點及變化規律具有重要的臨床意義。本研究通過Octopus視野計檢查發現，G2程序≤14歲組患眼隨訪期間視野MD值逐漸降低。該結果提示，與基礎視野更差的患者（僅能配合LVC程序檢查者）比較，病程早期（2個月）具有更好基礎視野的患者（能配合G2程序檢查者），疾病中晚期具有更好的恢復潛力，且該趨勢僅在≤14歲兒童中具有統計學差異。G2程序＞14歲組患眼雖然視野MD值有所降低，但未檢測到明顯的視野恢復。原因可能與本組樣本量太少有關（13只眼），尚需進一步擴大樣本進行研究。我們還發現，G2程序≤14歲組患眼病程12個月后視野MD值較病程2個月明顯降低，提示其視野最早在發病1年時即可發生改善。
本研究結果顯示，LHON患眼視野缺損類型主要表現為中心暗點，與文獻報道結果基本一致[5-8]。Nowomiejska等[5]采用半自動視野計對平均病程1年的22只LHON患眼進行視野檢測，結果發現18只眼（82%）存在各類中心暗點，其中4只眼（18%）伴有中央殘余視島。Newman等[6]發現，LHON患者對側眼未發病（視力正常）時，患眼已出現視野異常，最初表現為輕度旁中心暗點，其后數周或數月內迅速擴大加深形成典型的中心暗點，且后發病眼視野缺損與先發病眼有高度相似性。韋企平等[7]回顧分析24例LHON患者48只眼視野檢測結果，發現視野缺損類型主要為中心暗點或旁中心暗點。程先華等[8]發現，67.90%的LHON患眼視野表現為中心暗點或旁中心暗點，其中以巨大中心或旁中心暗點為主要特點。另外，相當部分患眼表現為非典型的象限性缺損、半側視野缺損及不規則視野缺損，原因可能為患者病程較長、受損纖維波及乳斑束以外的神經纖維所致。早期以乳斑束受累為主, 周圍軸突不受影響，隨著病程進展，病程6個月后視盤周圍RNFL厚度變薄[9]。本研究結果顯示，LHON病程中，早期RNFL厚度增厚，晚期逐漸趨于萎縮。因此，G2程序組患眼晚期RNFL厚度明顯高于LVC程序組，說明RNFL薄變速度慢并最終維持在較高水平（平均超過60 μm）可能是其視野有所改善的病理生理基礎。
本研究結果顯示，隨病程延長，表現為視野彌漫性缺損的患眼明顯增多。Ran等[10]發現，LHON患眼的視野特點與病程密切相關，病程＜3個月以中心暗點為主（53.1%），部分伴有生理盲點擴大；病程3～6個月以與生理盲點相連的中心暗點為主（44.9%）；病程＞6個月則以中心暗點（36.7%）和彌漫性缺損（42.9%）為主。這提示視盤黃斑束最先受累并導致相應的視野損傷。王瑛等[11]發現，視野缺損表現多為中心暗點或旁中心暗點，病程末期可見視野彌漫性缺損。后發眼視野損害與先發眼視野表現類似。
部分學者對LHON早期或亞臨床期的視野特點進行了研究[12-13]。Sadun等[12]對75例G11778A位點突變攜帶者隨訪觀察5年，發現亞臨床攜帶者眼底多見弓狀纖維束局灶性水腫，與視野旁中心弓形暗點相對應。Hwang等[13]對64例新發病LHON患者發病前后視野進行對比觀察，結果顯示發病前4個月患者視野MD值即已輕度降低，并在發病后快速惡化，直至6～8個月趨于穩定；與之相應，發病前4～6個月RNFL厚度增加，最早包括顳側象限（含視盤黃斑束），與早期視野表現為中心暗點和（或）生理盲點擴大相符。因此，如何認定LHON發病起點變得更加復雜，是以患者出現典型癥狀開始，還是以臨床前結構變化開始目前尚有爭議。LHON自然病史可能并非像既往所認為的是亞急性過程，其進展比預想更慢，至少需要8個月才能達到平穩狀態。
LHON可自行恢復，但不同突變位點的恢復率差異極大，其中G11778A為最難恢復的突變位點[14]。Oostra等[15]發現，LHON發病后6～12個月視力可逐漸恢復，但僅有4%的G11778A位點突變者在平均發病36個月后視力有所恢復。Moon等[16]分析了影響LHON視力恢復的影響因素，結果發現高齡、初始視力差、視盤周圍充血、杯盤比大、盤沿小的患者視功能恢復更差。LHON視功能自發恢復機制目前仍未明確，但考慮到中心視野與視盤黃斑束的密切對應關系，LHON患者視功能恢復可能與視盤黃斑束神經元復能所致的視野“開窗”有關。與視野“開窗”機制類似，本研究觀察到少數患者視野暗點出現換位現象，但因發現眼數少（4/44只眼），且該現象僅在部分病程階段出現，目前尚無足夠證據予以確認，因此也未對其進行分析。如確實存在暗點換位現象，其機制可能與視野“開窗”類似，屬視盤黃斑束纖維換位復能，這可能對LHON視功能恢復的機制研究具有重要價值。
本研究結果顯示，G2程序組患眼視野MD隨視力的提高而降低，與Liu等[17]報道結果一致。該研究發現LHON患者視野缺損與病程有關，在疾病發展的前6個月持續惡化，9個月后逐漸維持穩定，視力與視野缺損的嚴重程度呈顯著相關。但我們在LVC程序組患眼中未觀察視野和視力的相關性，其原因可能與LVC程序組樣本量偏少有關。此外，LVC程序組患眼病程早期視野受損更為嚴重，患眼可能存在旁中心注視，因而中心視力不能真實反映患眼的視功能受損程度。此外，本研究發現G2程序的LHON患者中，≤14歲組患者的中晚期（病程為12、18、24、30個月）視野MD值明顯優于＞14歲組患者；但該差異在LVC程序患者中未能觀察到，說明預后較好的患者中低齡者更具優勢，但預后較差的患者中則無明顯的年齡差異。這一結果與Liu等[17]的結論也不一致，其認為年齡與視野缺損的嚴重程度無關。我們推測低齡患者視網膜可能仍在發育過程中，有較好的代償能力，可能與其視野恢復更好有關，但目前尚缺乏相關研究證據。
此外，既往文獻報道全象限視野缺損比例約占四分之一，此類患者多數因不能配合視野檢查或達不到本研究所需的可靠性標準，而因本研究僅納入能連續完成7次以上視野檢查且可靠系數達標的患者，故未對此類視野缺損進行分析。本研究為回顧性研究，因獲取所需的資料對病歷質量要求較高，使得最終符合標準的病例樣本量較少，且存在選擇偏倚，結果具有一定局限性。但本研究所有患眼均有連續7次以上視野檢測結果，動態展示了G11778A位點突變患者視野變化的一些典型規律，但該現象可能與患者視野“開窗”和視功能自發恢復有關。
Leber遺傳性視神經病變（LHON）是臨床常見的線粒體DNA突變所致視神經疾病，以青春期男性為多見，且其在不明原因視神經病變或視神經炎中所占比例較高[1-2]。其常見基因突變位點包括G11778A、14484、3460，其中G11778A位點突變患者視力下降最嚴重、視野明顯缺損且預后最差[3]。LHON患者視野多表現為中心暗點、盲中心暗點、彌漫性視野損傷等，隨病程延長和病情進展，其不同階段視野表現也有所改變。既往LHON患者視野檢查多采用Humphrey視野計，但因其刺激光標較弱，多數LHON患者不能配合完成常規檢查。Octopus視野計的G2程序參數與Humphrey視野計30-2程序類似，適用于視野中等以下損害患者；而LVC程序采用Ⅴ號光標，呈現時間200 ms，刺激強度遠大于其他非低視力程序，適用于視力較差或視野損害嚴重患者[4]。因此，本研究采用Octopus視野計對一組G11778A位點突變LHON患眼行視野檢測，動態觀察其視野缺損特點及其變化。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經過北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會審核批準的回顧性臨床研究。
2008年5月至2018年2月在北京中醫藥大學東方醫院眼科經線粒體DNA（mtDNA）檢測確診并治療的G11778A位點突變LHON患者22例44只眼納入本研究。其中，男性17例34只眼，女性5例10只眼；年齡6～23歲，平均年齡（14.0±5.6）歲。納入標準：（1）視神經疾病門診建檔患者，資料完整；（2）經mtDNA檢測確診為G11778A位點突變；（3）采用中藥湯劑、針刺、甲鈷胺片規范治療，病程2、4、8、12、18、24、30個月時隨診，每次隨診治療1個療程（4周），每次隨診后1個月內分別完成至少7次以上符合可信度要求的Octopus視野檢查；（4）隨訪時間＞30個月。排除合并其他視網膜病變和視神經病變、青光眼、顱內占位病變等可引起視功能受損疾病者，并剔除視野不可信系數值＞15%的視野檢測數據。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、視野、光相干斷層掃描（OCT）檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus 4000 OCT儀測量以視盤為中心1.73 mm外200 μm×200 μm環形區域的視網膜神經纖維層（RNFL）厚度。采用瑞士HAAG-STREIT公司Octopus 101型視野計行視野檢查。根據初診時患者BCVA和配合度，若能完成可靠的G2程序檢查，以視野平均缺損（MD）為主要結局指標；若不能完成可靠的G2程序，則選用LVC程序檢查，以視野平均光敏感度（MS）為主要結局指標。視野可靠定義為：視野檢查于矯正屈光不正后進行，檢查結果中需記錄完整的屈光矯正數據，且假陽性率及假陰性率＜20%或總可靠性指數＜15%。參照文獻[3]的標準，將LHON典型視野缺損分為中心暗點（含盲中心暗點）、旁中心暗點、生理盲點擴大、中周聯合暗點、彌漫性視野缺損、中央視島、半側或象限性缺損（圖1）。
圖1
G11778A位點突變Leber遺傳性視神經病變患眼典型視野缺損圖。1A示中心暗點；1B示巨大中心暗點；1C示旁中心暗點；1D示生理盲點擴大；1E示中周聯合暗點；1F示彌漫性缺損；1G示中央視島；1H示半側或象限性缺損
22例44只眼中，采用G2程序、LVC程序檢測分別為27、17只眼，并據此分為G2程序組、LVC程序組。G2程序組27只眼中，男性19只眼，女性8只眼；初診時平均年齡（13.7±5.5）歲，logMAR BCVA 1.2±0.4。LVC程序組17只眼中，男性15只眼，女性2只眼；初診時平均年齡（14.4±5.3）歲；logMAR BCVA 1.7±0.4。兩組患者性別構成比（χ2=1.896）、年齡（t=0.337）比較，差異無統計學意義（P=0.169、0.708）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（t=4.994，P=0.000）。根據患者發病年齡是否＞14歲，將兩組患者再分為≤14歲組、＞14歲組。G2程序≤14歲組、＞14歲組，分別為14、13只眼；LVC程序≤14歲組、＞14歲組，分別為8、9只眼。
回顧分析患者視野特點、變化規律及其影響因素。將病程2、4個月定義為早期；病程8、12、18個月定義為中期；病程24、30個月定義為晚期。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。符合正態分布的定量數據以均數±標準差（±s）表示；組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。不符合正態分布的定量數據以中位數（P50）和四分位數（P25，P75）表示；組間比較采用獨立樣本Kruskal-Wall非參數檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
G2程序組患眼隨訪期間視野有明顯改善。其病程2、4、8個月視野MD值基本維持穩定；病程12個月開始改善。與病程2個月視野MD值比較，病程18、24、30個月MD值下降，差異有統計學意義（t=2.100、3.217、3.566，P=0.046、0.003、0.001）；病程12個月MD值差異無統計學意義（t=1.255，P=0.221）（表1）。
表1
G2程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MD值（n=27）
LVC程序組患眼隨訪期間視野MS恢復困難。其病程4、8、12個月視野MS雖較病程2個月稍低，但整個隨訪期間患眼MS值與病程2個月比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MS值（n=17）
G2程序≤14歲組患眼病程2、4、8、12、18、24、30個月視野MD值逐漸降低；與病程2個月視野MD值比較，病程18、24、30個月視野MD值明顯降低，差異有統計學意義（t=3.813、4.590、5.033，P=0.002、0.001、0.000）。＞14歲組患眼不同病程視野MD值略有降低，但病程4、8、12、18、24、30個月視野MD值與病程2個月比較，差異均無統計學意義（t=0.696、0.445、0.332、0.089、0.825、1.030，P=0.499、0.664、0.746、0.931、0.426、0.323）。G2程序≤14歲組、＞14歲組患眼不同病程視野MD值比較，病程2、4、8個月之間的差異無統計學意義（t=0.633、1.791、1.339，P=0.51、0.085、0.193）；病程12、18、24、30個月的差異有統計學意義（t=2.310、2.895、2.68、2.549，P=0.029、0.008、0.014、0.017）（表3）。LVC程序≤14歲組、＞14歲組患眼不同病程視野MD值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。
表3
G2程序不同年齡組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MD值比較（dB，±s）
表4
LVC程序不同年齡組G11778A位點突變LHON患眼不同病程視野MS值比較（dB，±s）
患眼中，早期視野缺損主要表現為中心暗點，晚期則為彌漫性視野缺損；生理盲點擴大僅見于早期，中央視島僅見于晚期。G2程序組27只眼，視野恢復正常3只眼；LVC程序組所有患眼視野均未恢復正常。早期、晚期視野缺損類型眼數比較，G2程序組差異有統計學意義（χ2=17.414，P=0.015）；LVC程序組差異無統計學意義（χ2=4.541，P=0.474）（表5）。
表5
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼早期、晚期視野缺損類型
G2程序組患眼早期視野缺損主要表現為中心暗點、生理盲點擴大，分別為13、3只眼；其后暗點逐漸擴大，病程8～12個月時達到最大；晚期8只眼中心暗點維持不變（圖2），其中5只眼末次隨訪MD值較中期減少（圖3），3只眼視野恢復正常（圖4）。LVC程序組17只眼中，早期中心暗點6只眼；其后暗點范圍有所波動但總體維持中央20°以上范圍；早期3只眼表現為彌漫性缺損，晚期則有6只眼出現彌漫性缺損（圖5），1只眼晚期可見局部“開窗”形成視島（圖6）。
圖2
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒男，11歲，發病時中心視力0.08，隨訪期間視力最差0.02，后期中心視力維持在0.06。2A示早期；2B示中期；2C示晚期。可見中心暗點合并周邊暗點，早中晚期無明顯變化
圖3
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒女，13歲，發病時視力0.8，隨訪期間視力最差0.15，2年后視力逐漸恢復至0.5。3A示早期；3B示中期；3C示晚期。可見大中心暗點，中期有所恢復，但晚期視野缺損再次擴大
圖4
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患兒男，12歲，發病時視力0.1，隨訪期間視力最差0.06，2年后視力逐漸恢復至1.0。4A示早期；4B示中期；4C示晚期。中心暗點合并周邊暗點，視野逐漸恢復至正常
圖5
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患者男，21歲，發病時視力0.04，最低視力數指/20 cm，2年后中心視力穩定在0.06，旁中心視力可達0.15。5A示早期；5B示中期；5C示晚期。早期視野為殘余視島，晚期表現為巨大中心暗點
圖6
Leber遺傳性視神經病變患眼視野檢查圖。患者男，18歲，發病時視力數指/30 cm，最低視力眼前手動，2年后中心視力恢復至0.08。6A示早期；6B示中期；6C示晚期。早期視野接近全象限缺損，晚期在鼻下方“開窗”形成視島
G2程序組患眼，與病程2個月BCVA比較，病程4、8個月BCVA差異無統計學意義（t=1.694、1.715，P=0.110、0.106）；病程12、18、24、30個月BCVA明顯提高，差異有統計學意義（t=3.039、3.678、4.264、5.078，P=0.008、0.002、0.001、0.000）。LVC程序組患眼，與病程2個月BCVA比較，病程24、30個月BCVA提高，差異有統計學意義（t=4.079，4.280，P=0.001，0.001）；病程4、8、12、18個月BCVA差異無統計學意義（t=1.034、1.268、1.568、1.714，P=0.317、0.223、0.136、0.106）。G2程序組患眼不同病程BCVA均優于LVC程序組，差異有統計學意義（P≤0.05）（表6）。
表6
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程logMAR BCVA比較（）
G2程序組（t=8.400、9.330、10.989、11.967、12.211、12.803）、LVC程序組（t=10.668、13.036、13.833、18.922、20.387、20.851）患眼隨病程延長RNFL厚度持續降低，差異有統計學意義（P值均為0.000）。G2程序組患眼不同病程RNFL厚度均高于LVC程序組。其中，病程2、12個月RNFL厚度比較，差異無統計學意義（t=0.436、1.673，P=0.665、0.028）；病程4、8、18、24、30個月RNFL厚度比較，差異均有統計學意義，且病程4、8個月RNFL厚度值差異最大（t=2.471、2.269、2.474、2.509、2.782，P=0.018、0.028、0.017、0.016、0.008）（表7）。
表7
G2程序組、LVC程序組G11778A位點突變LHON患眼不同病程RNFL厚度比較（μm，）
3 討論
視野受損是影響LHON患者生活質量的重要原因，部分患者發病后仍有良好的周邊視力，但因中心暗點的存在，造成生活極為不便。因此，觀察LHON患者視野特點及變化規律具有重要的臨床意義。本研究通過Octopus視野計檢查發現，G2程序≤14歲組患眼隨訪期間視野MD值逐漸降低。該結果提示，與基礎視野更差的患者（僅能配合LVC程序檢查者）比較，病程早期（2個月）具有更好基礎視野的患者（能配合G2程序檢查者），疾病中晚期具有更好的恢復潛力，且該趨勢僅在≤14歲兒童中具有統計學差異。G2程序＞14歲組患眼雖然視野MD值有所降低，但未檢測到明顯的視野恢復。原因可能與本組樣本量太少有關（13只眼），尚需進一步擴大樣本進行研究。我們還發現，G2程序≤14歲組患眼病程12個月后視野MD值較病程2個月明顯降低，提示其視野最早在發病1年時即可發生改善。
本研究結果顯示，LHON患眼視野缺損類型主要表現為中心暗點，與文獻報道結果基本一致[5-8]。Nowomiejska等[5]采用半自動視野計對平均病程1年的22只LHON患眼進行視野檢測，結果發現18只眼（82%）存在各類中心暗點，其中4只眼（18%）伴有中央殘余視島。Newman等[6]發現，LHON患者對側眼未發病（視力正常）時，患眼已出現視野異常，最初表現為輕度旁中心暗點，其后數周或數月內迅速擴大加深形成典型的中心暗點，且后發病眼視野缺損與先發病眼有高度相似性。韋企平等[7]回顧分析24例LHON患者48只眼視野檢測結果，發現視野缺損類型主要為中心暗點或旁中心暗點。程先華等[8]發現，67.90%的LHON患眼視野表現為中心暗點或旁中心暗點，其中以巨大中心或旁中心暗點為主要特點。另外，相當部分患眼表現為非典型的象限性缺損、半側視野缺損及不規則視野缺損，原因可能為患者病程較長、受損纖維波及乳斑束以外的神經纖維所致。早期以乳斑束受累為主, 周圍軸突不受影響，隨著病程進展，病程6個月后視盤周圍RNFL厚度變薄[9]。本研究結果顯示，LHON病程中，早期RNFL厚度增厚，晚期逐漸趨于萎縮。因此，G2程序組患眼晚期RNFL厚度明顯高于LVC程序組，說明RNFL薄變速度慢并最終維持在較高水平（平均超過60 μm）可能是其視野有所改善的病理生理基礎。
本研究結果顯示，隨病程延長，表現為視野彌漫性缺損的患眼明顯增多。Ran等[10]發現，LHON患眼的視野特點與病程密切相關，病程＜3個月以中心暗點為主（53.1%），部分伴有生理盲點擴大；病程3～6個月以與生理盲點相連的中心暗點為主（44.9%）；病程＞6個月則以中心暗點（36.7%）和彌漫性缺損（42.9%）為主。這提示視盤黃斑束最先受累并導致相應的視野損傷。王瑛等[11]發現，視野缺損表現多為中心暗點或旁中心暗點，病程末期可見視野彌漫性缺損。后發眼視野損害與先發眼視野表現類似。
部分學者對LHON早期或亞臨床期的視野特點進行了研究[12-13]。Sadun等[12]對75例G11778A位點突變攜帶者隨訪觀察5年，發現亞臨床攜帶者眼底多見弓狀纖維束局灶性水腫，與視野旁中心弓形暗點相對應。Hwang等[13]對64例新發病LHON患者發病前后視野進行對比觀察，結果顯示發病前4個月患者視野MD值即已輕度降低，并在發病后快速惡化，直至6～8個月趨于穩定；與之相應，發病前4～6個月RNFL厚度增加，最早包括顳側象限（含視盤黃斑束），與早期視野表現為中心暗點和（或）生理盲點擴大相符。因此，如何認定LHON發病起點變得更加復雜，是以患者出現典型癥狀開始，還是以臨床前結構變化開始目前尚有爭議。LHON自然病史可能并非像既往所認為的是亞急性過程，其進展比預想更慢，至少需要8個月才能達到平穩狀態。
LHON可自行恢復，但不同突變位點的恢復率差異極大，其中G11778A為最難恢復的突變位點[14]。Oostra等[15]發現，LHON發病后6～12個月視力可逐漸恢復，但僅有4%的G11778A位點突變者在平均發病36個月后視力有所恢復。Moon等[16]分析了影響LHON視力恢復的影響因素，結果發現高齡、初始視力差、視盤周圍充血、杯盤比大、盤沿小的患者視功能恢復更差。LHON視功能自發恢復機制目前仍未明確，但考慮到中心視野與視盤黃斑束的密切對應關系，LHON患者視功能恢復可能與視盤黃斑束神經元復能所致的視野“開窗”有關。與視野“開窗”機制類似，本研究觀察到少數患者視野暗點出現換位現象，但因發現眼數少（4/44只眼），且該現象僅在部分病程階段出現，目前尚無足夠證據予以確認，因此也未對其進行分析。如確實存在暗點換位現象，其機制可能與視野“開窗”類似，屬視盤黃斑束纖維換位復能，這可能對LHON視功能恢復的機制研究具有重要價值。
本研究結果顯示，G2程序組患眼視野MD隨視力的提高而降低，與Liu等[17]報道結果一致。該研究發現LHON患者視野缺損與病程有關，在疾病發展的前6個月持續惡化，9個月后逐漸維持穩定，視力與視野缺損的嚴重程度呈顯著相關。但我們在LVC程序組患眼中未觀察視野和視力的相關性，其原因可能與LVC程序組樣本量偏少有關。此外，LVC程序組患眼病程早期視野受損更為嚴重，患眼可能存在旁中心注視，因而中心視力不能真實反映患眼的視功能受損程度。此外，本研究發現G2程序的LHON患者中，≤14歲組患者的中晚期（病程為12、18、24、30個月）視野MD值明顯優于＞14歲組患者；但該差異在LVC程序患者中未能觀察到，說明預后較好的患者中低齡者更具優勢，但預后較差的患者中則無明顯的年齡差異。這一結果與Liu等[17]的結論也不一致，其認為年齡與視野缺損的嚴重程度無關。我們推測低齡患者視網膜可能仍在發育過程中，有較好的代償能力，可能與其視野恢復更好有關，但目前尚缺乏相關研究證據。
此外，既往文獻報道全象限視野缺損比例約占四分之一，此類患者多數因不能配合視野檢查或達不到本研究所需的可靠性標準，而因本研究僅納入能連續完成7次以上視野檢查且可靠系數達標的患者，故未對此類視野缺損進行分析。本研究為回顧性研究，因獲取所需的資料對病歷質量要求較高，使得最終符合標準的病例樣本量較少，且存在選擇偏倚，結果具有一定局限性。但本研究所有患眼均有連續7次以上視野檢測結果，動態展示了G11778A位點突變患者視野變化的一些典型規律，但該現象可能與患者視野“開窗”和視功能自發恢復有關。
