糖尿病視網膜病變（DR）是導致糖尿病人群視力嚴重損害的主要原因。現有的治療措施大多針對已有視力受損的中晚期患者，且為有創性治療，效果有限。因此，迫切需要早期預防DR發生風險或延緩DR進展的非侵入性新療法和新靶點。早期優化代謝治療，即在糖尿病早期嚴格控制血糖、血壓、血脂至正常范圍，可能預防或改善潛在的、可逆的微血管病變，但目前仍缺乏綜合有效的藥物靶向治療方案及統一的臨床應用標準。充分了解近年來新型降糖藥及部分降壓、調脂藥在DR防治中的應用可為臨床早期防治DR提供一定的參考。
引用本文： 賈瓊, 羅向霞, 蘇梅貴, 胡婷婷, 張鈺潔, 唐艷紅. 糖尿病視網膜病變早期優化代謝治療研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 68-72. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200304-00096 復制
糖尿病視網膜病變（DR）作為糖尿病主要微血管并發癥之一，是50%糖尿病人群視力損害和不可逆失明的主要原因[1]。而長期血糖控制不良、高血壓、血脂異常是加重DR發病風險、發展速度和危害的重要因素。目前針對DR的治療策略主要集中于視力下降的中晚期階段[2]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或類固醇激素雖能一定程度上減輕黃斑水腫，抑制新生血管生成，但其療效取決于患者的基線視力，還需權衡頻繁眼內注射的負擔和成本[3]。而視網膜激光光凝主要針對于視力進一步喪失的增生型DR患者的早期防治，若并發玻璃體積血或牽引性視網膜脫離時，則需進行玻璃體切割手術[4]。因此，迫切需要DR威脅性視力下降發生之前的非侵入性的防治策略。早期優化代謝治療，即在糖尿病的早期階段通過嚴格控制血糖（糖化血紅蛋白＜7%）、血壓[＜140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和血脂[低密度脂蛋白（LDL）＜2.6 mmol/L（無冠心病者）或＜1.8 mmol/L（合并冠心病者）]，可降低未發生的DR風險和已發生的早期DR進一步發展的風險[5-7]，但目前仍缺乏有效的藥物靶向治療方案及統一的臨床應用標準。現就近年來優化代謝治療在DR中的研究進展作一綜述，以期為臨床早期防治DR提供一定的參考。
1 血糖控制
機體內長期高血糖狀態可通過產生毒性代謝產物，干擾葡萄糖介導的信號通路從而造成細胞功能障礙，是DR的始發因素和主要動因[8]。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS），即2型糖尿病診斷后強化血糖控制政策的臨床試驗指出，糖化血紅蛋白降低1.0%可將微血管并發癥的發生風險降低37.0%；且在平均10年的隨訪中，強化血糖控制組糖化血紅蛋白平均為7.0%，相比常規血糖控制組的7.9%，能更顯著地降低微血管并發癥的風險[9]。Wang等[10]研究發現，血糖水平每降低1 mmol/L，可使患DR的風險降低21%。以上研究結果均提示，早期良好的血糖控制對DR具有長期的益處。而磺脲類藥物或胰島素的強化治療除了降低血糖濃度外，并沒有阻止或減緩糖尿病微血管損傷的效果[8]。近年來新型口服降糖藥胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物及鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（SGLT2i）除具有降糖作用外，還表現出了視網膜保護作用。
1.1 腸促胰島素相關療法
GLP-1由人胰高血糖素基因編碼，是小腸遠端及結腸L細胞分泌的一種含30個氨基酸的腸促胰島素[11]。其通過與廣泛分布在人體胰腺、心、肺、腎、眼、胃腸道和神經系統表面的GLP-1受體結合而發揮生物學作用[12]。盡管GLP-1對糖尿病并發癥的治療具有重要意義，但其極易在近曲小管和足細胞中被二肽基肽酶-4（DPP-4）代謝和降解。研究表明，糖尿病患者的胰島素抵抗是由低水平的GLP-1和高表達的DPP-4共同作用的結果[13]。GLP-1類似物包括GLP-1受體激動劑（GLP1RA）和DPP-4抑制劑（DPP4i）可通過葡萄糖濃度依賴性方式刺激β細胞增生與分化并抑制β細胞凋亡、增加胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、延緩胃腸蠕動等方式實現血糖調節效應，已在臨床廣泛使用[14-16]。
1.2 GLP1RA
目前已有研究表明，神經退行性變是DR的早期事件，且視網膜神經血管單位（NVU）損傷在其中起著關鍵作用[17]。美國糖尿病協會2017年首次將DR定義為視網膜高度特異性的神經血管疾病，而不僅僅是微血管疾病[18]。Hernández等[19]發現，GLP-1及其受體在人類視網膜中的表達數量高于其在腸道中的表達數量，為GLP-1對DR的治療提供了可能性。且局部使用GLP-1或GLP1RA滴眼液可預防12周齡db/db小鼠視網膜神經變性和早期血管滲漏。Sampedro等[20]在此基礎上進一步證實了局部使用GLP-1對DR早期的神經保護作用，即通過下調VEGF來抑制核因子（NF）-κB和Nod樣受體熱蛋白結構域3炎癥途徑，顯著增加神經元存活因子的表達，進而恢復NVU的損傷，逆轉DR的基本致病條件。鄭宏華等[21]的臨床研究也表明，GLP1RA利拉魯肽可以一定程度上改善輕中度非增生型DR患者的視網膜神經細胞的功能，對DR的預后有著積極的作用。通過以上研究結果可知GLP-1及其受體激動劑可能通過調節血糖水平作用于局部視網膜，進而減輕DR神經及血管的損傷。進一步體現了早期強化血糖控制對DR的早期受益性，值得臨床更進一步研究和探索。
1.3 DPP4i
DPP4i的降糖作用基于胃腸激素GLP-1的降糖活性，即通過抑制DPP-4的活性來提高血液內GLP-1以及其他多種內源性腸促胰島素含量，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，并減少胰島細胞分泌胰高血糖素[22]。Chung等[23]的一項基于人群的隊列研究表明，與磺酰脲相比，DPP4i作為一種二線藥物可更好的控制血糖，且未增加DR進展的風險。Dietrich等[24]研究發現，利格列汀可防止視網膜周細胞和視網膜神經節細胞的丟失。Gon?alves等[25]研究進一步表明，西格列汀可抑制血視網膜屏障的破壞，減少視網膜炎癥反應和保護神經元凋亡。此外，Hernández等[26]一項動物實驗研究也證實，DPP4i局部給藥可以防止實驗性糖尿病視網膜神經變性和血管滲漏。Cheng等[27]指出，基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）與趨化因子12受體4（CXCR4）相互作用可激活Src蛋白激酶，進而誘導血管內皮鈣粘蛋白（VE-cadherin）的磷酸化，是調節血管生成和血管通透性的關鍵過程。而DPP4i可通過增加活性SDF-1α的濃度，刺激SDF-1α/CXCR4軸激活Src/VE-cadherin信號通路，從而破壞內皮細胞間的連接，增加血管通透性，導致DR小鼠視網膜血管滲漏[28]。以上研究結果表明，DPP4i在一定的降糖作用下同時具有DR保護作用，但有些研究也得到了與之相悖的結論。這可能是由于不同研究的局限性造成的，今后還需更多基礎研究及大樣本多中心的臨床研究來驗證其療效。
1.4 SGLT2i
SGLT2屬于一類位于小腸黏膜和腎近曲小管等處的轉運基因家族，是一種低親和力、高效率的轉運蛋白，其分布在腎近曲小管S1段，負責約90%葡萄糖的重吸收并將其返回血液[29]。SGLT2i通過抑制SGLT2活性，減少腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加腎臟葡萄糖排泄，降低組織葡萄糖攝取；還可改善胰島素敏感性和β細胞功能，減輕胰島素抵抗和高胰島素血癥[30]。同時能有效改善與糖尿病微血管并發癥密切相關的代謝和血流動力學危險因素，如血壓和體重[31]。此外，SGLT2在視網膜中也有顯著表達，可調節葡萄糖在視網膜中的過度轉運，使視網膜周細胞和系膜細胞內葡萄糖濃度過高，從而誘導細胞毒性途徑，是導致DR發病的常見級聯反應[32]。因此，SGLT2i能清除視網膜微循環中過多的葡萄糖，從而降低糖毒性、氧化應激和炎癥反應，預防持續高血糖所誘導的血管功能障礙和內皮功能障礙[33]。SGLT2i的多種下游觸發因素已被證明可減少視網膜周細胞腫脹和細胞外基質的過度表達[34]。因此，SGLT2i被認為是進展性DR患者的一種潛在有利的和預防性治療的選擇，常用藥物包括達格列凈、卡格列凈和恩格列凈[35]。
Ott等[36]的一項前瞻性、單中心、安慰劑對照、雙盲、隨機交叉Ⅲb期的臨床試驗表明，與安慰劑組相比，試驗組患者經達格列凈治療6周后，全身血壓和視網膜毛細血管流量均顯著降低，且未發現在安慰劑組觀察到的小動脈重塑。另Inzucchi等[37]的研究表明，與安慰劑相比，恩格列凈也將預先指定的微血管轉變的風險降低了38%。此外，Takatsuna等[38]報道了3例持續5年以上經抗VEGF藥物和（或）類固醇激素注射和（或）局灶和（或）網格激光光凝等多模式治療無效的慢性糖尿病黃斑水腫（DME）患者，在給予SGLT2i治療后不久，水腫很快得到緩解并持續穩定，療效分別維持了6個月、1年、2年。可見，SGLT2i可以改善慢性DME對標準眼科治療的耐受性，其可能是一種新型、無創、低成本的DME治療方法[38]。綜合以上藥理特性、動物實驗和臨床試驗的觀察結果，SGLT2i在DR的預防中可能具有直接的益處及巨大臨床應用潛力。然而，有關其治療DR的有效性主要來自動物實驗及少數臨床報道，仍需更多前瞻性的、隨機的、對照的臨床研究以系統地評估SGLT2i對DR超出血糖的控制作用[30]。
2 血壓控制
UKPDS發現，在伴有高血壓的2型糖尿病患者中，與常規血壓組（＜180/＜105 mmHg）相比，強化血壓組（＜150/＜85 mmHg）DR進展率減少34%，激光光凝率下降35%[39]。另有研究證實，收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病微血管并發癥的風險可降低13%，且嚴格的血壓控制可使DR患者失明的風險降低47%[40]。而腎素-血管緊張素系統（RAS）是一種旁分泌系統，普遍存在于眼、腦、血管和腎臟等多種器官中，發揮著調控血壓，并維持水電解質平衡的重要作用[41]。有研究表明，RAS成分在人正常眼組織、增生型DR纖維血管組織以及包括視網膜色素上皮細胞在內的各種人視網膜細胞系中被檢測到，且增生型DR患眼玻璃體液樣本中的血管緊張素（Ang）Ⅱ和VEGF水平明顯高于非糖尿病對照眼，證實了DR與眼睛局部RAS的激活有關[42]。而Ang Ⅱ受體阻斷劑（ARB）和Ang轉換酶抑制劑（ACEI）對RAS的特異性阻斷也已被證明可降低DR的發病風險和進展[17]。Prasad等[43]假設減弱RAS的NEP抑制劑與ARB的結合體ARNI對DR的保護作用可能優于單純ARB，并在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病轉基因（mRen2）27只大鼠中進行驗證。結果表明，與單用ARB相比，ARNI對DR有更好的保護作用，即在治療5周時降低了炎癥標志物的表達，治療12周時顯著減少了凋亡細胞死亡和毛細血管丟失。此外，Wang等[44]的一項評估RAS抑制劑對DR影響的系統回顧和meta分析顯示，在糖尿病患者中，RAS抑制劑降低了DR的風險，延緩了DR進展的可能性。并且，ACEI可能優于ARB，在所有廣泛應用的降血壓藥物中對DR可能發揮了最有利的作用。以上研究結果進一步說明，嚴格控制血壓水平在DR的防治中的重要性及長期受益性，可作為臨床早期防治DR的有效靶點。
3 血脂控制
長期高血脂可影響血糖控制是DR進展的另一個危險因素。DR的硬性滲出實際上是發生于視網膜叢狀層脂質和蛋白質的滲出，其嚴重程度與甘油三酯、LDL和總膽固醇水平呈正相關[45]。而嚴格控制血脂可以改善視網膜血管內皮細胞的功能，減少眼底微血管的炎性滲出，從而阻止DR進一步惡化[46]。在調脂治療時，臨床首選他汀類藥物，以降低LDL-C為首要目標。當LDL-C達標后，若甘油三酯水平仍然較高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀類藥物治療的基礎上加用非諾貝特[6]。Kang等[47]研究表明，在2型糖尿病血脂異常患者中，使用他汀類藥物可降低有視力威脅性DR患者的治療需求以及DR的發生發展風險。Gurreri等[48]研究表明，他汀類藥物單獨使用或與維生素C聯合使用，可降低非增生型DR并發癥的發生率。而非諾貝特的相關實驗研究表明，其能調控細胞沉默調節蛋白（SIRT1）/NF-kB途徑，促進視網膜組織SIRT1蛋白的表達，降低NF-κB活性，進而抑制炎性趨化因子的表達和氧化產物的生成，有助于延緩DR進展[49-50]。Liu等[51]發現，非諾貝特可通過協同減輕氧化應激和阻斷Wnt/β-catenin信號通路，對DR小鼠視網膜血管滲漏有明顯的改善作用。此外，Qiu等[52]采用STZ誘導的糖尿病大鼠觀察負載非諾貝特的可生物降解納米粒（Feno-NP）對DR的持續治療作用，結果表明，Feno-NP具有良好的高載藥量和藥物控釋特性，能改善糖尿病大鼠的視網膜功能，減少視網膜血管滲漏，抑制視網膜白細胞生成，并在一次玻璃體腔注射8周后下調了VEGF和細胞間粘附分子1的過度表達，對DR具有長期的治療作用。Mozetic等[53]的一項系統回顧和meta分析評估了貝特類和（或）他汀類藥物對DR的影響，其發現貝特類藥物似乎可以減少黃斑水腫的發生率（低確定性證據），且不會增加不良事件（從低到極低確定性證據），但因文獻質量和數量的影響，不確定他汀類藥物對DR的影響。故而降脂藥物對DR的有效性還需更進一步的深入研究。
4 小結
結合目前實驗及臨床研究，在糖尿病早期優化血糖、血壓、血脂控制無疑是降低DR發生風險的重要舉措，且能有效延緩DR進展。然而，本文查找的有關療效數據主要來自動物實驗和部分臨床報道；因此，早期優化代謝治療對DR的長期受益性和前瞻性尚未完全明確。今后可開展大量的、隨機的、多中心的臨床研究進行驗證，進而指導糖尿病及其微血管并發癥患者的用藥，對改善糖尿病患者生活質量，減輕社會及家庭負擔具有重要意義。
糖尿病視網膜病變（DR）作為糖尿病主要微血管并發癥之一，是50%糖尿病人群視力損害和不可逆失明的主要原因[1]。而長期血糖控制不良、高血壓、血脂異常是加重DR發病風險、發展速度和危害的重要因素。目前針對DR的治療策略主要集中于視力下降的中晚期階段[2]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或類固醇激素雖能一定程度上減輕黃斑水腫，抑制新生血管生成，但其療效取決于患者的基線視力，還需權衡頻繁眼內注射的負擔和成本[3]。而視網膜激光光凝主要針對于視力進一步喪失的增生型DR患者的早期防治，若并發玻璃體積血或牽引性視網膜脫離時，則需進行玻璃體切割手術[4]。因此，迫切需要DR威脅性視力下降發生之前的非侵入性的防治策略。早期優化代謝治療，即在糖尿病的早期階段通過嚴格控制血糖（糖化血紅蛋白＜7%）、血壓[＜140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和血脂[低密度脂蛋白（LDL）＜2.6 mmol/L（無冠心病者）或＜1.8 mmol/L（合并冠心病者）]，可降低未發生的DR風險和已發生的早期DR進一步發展的風險[5-7]，但目前仍缺乏有效的藥物靶向治療方案及統一的臨床應用標準。現就近年來優化代謝治療在DR中的研究進展作一綜述，以期為臨床早期防治DR提供一定的參考。
1 血糖控制
機體內長期高血糖狀態可通過產生毒性代謝產物，干擾葡萄糖介導的信號通路從而造成細胞功能障礙，是DR的始發因素和主要動因[8]。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS），即2型糖尿病診斷后強化血糖控制政策的臨床試驗指出，糖化血紅蛋白降低1.0%可將微血管并發癥的發生風險降低37.0%；且在平均10年的隨訪中，強化血糖控制組糖化血紅蛋白平均為7.0%，相比常規血糖控制組的7.9%，能更顯著地降低微血管并發癥的風險[9]。Wang等[10]研究發現，血糖水平每降低1 mmol/L，可使患DR的風險降低21%。以上研究結果均提示，早期良好的血糖控制對DR具有長期的益處。而磺脲類藥物或胰島素的強化治療除了降低血糖濃度外，并沒有阻止或減緩糖尿病微血管損傷的效果[8]。近年來新型口服降糖藥胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物及鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（SGLT2i）除具有降糖作用外，還表現出了視網膜保護作用。
1.1 腸促胰島素相關療法
GLP-1由人胰高血糖素基因編碼，是小腸遠端及結腸L細胞分泌的一種含30個氨基酸的腸促胰島素[11]。其通過與廣泛分布在人體胰腺、心、肺、腎、眼、胃腸道和神經系統表面的GLP-1受體結合而發揮生物學作用[12]。盡管GLP-1對糖尿病并發癥的治療具有重要意義，但其極易在近曲小管和足細胞中被二肽基肽酶-4（DPP-4）代謝和降解。研究表明，糖尿病患者的胰島素抵抗是由低水平的GLP-1和高表達的DPP-4共同作用的結果[13]。GLP-1類似物包括GLP-1受體激動劑（GLP1RA）和DPP-4抑制劑（DPP4i）可通過葡萄糖濃度依賴性方式刺激β細胞增生與分化并抑制β細胞凋亡、增加胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、延緩胃腸蠕動等方式實現血糖調節效應，已在臨床廣泛使用[14-16]。
1.2 GLP1RA
目前已有研究表明，神經退行性變是DR的早期事件，且視網膜神經血管單位（NVU）損傷在其中起著關鍵作用[17]。美國糖尿病協會2017年首次將DR定義為視網膜高度特異性的神經血管疾病，而不僅僅是微血管疾病[18]。Hernández等[19]發現，GLP-1及其受體在人類視網膜中的表達數量高于其在腸道中的表達數量，為GLP-1對DR的治療提供了可能性。且局部使用GLP-1或GLP1RA滴眼液可預防12周齡db/db小鼠視網膜神經變性和早期血管滲漏。Sampedro等[20]在此基礎上進一步證實了局部使用GLP-1對DR早期的神經保護作用，即通過下調VEGF來抑制核因子（NF）-κB和Nod樣受體熱蛋白結構域3炎癥途徑，顯著增加神經元存活因子的表達，進而恢復NVU的損傷，逆轉DR的基本致病條件。鄭宏華等[21]的臨床研究也表明，GLP1RA利拉魯肽可以一定程度上改善輕中度非增生型DR患者的視網膜神經細胞的功能，對DR的預后有著積極的作用。通過以上研究結果可知GLP-1及其受體激動劑可能通過調節血糖水平作用于局部視網膜，進而減輕DR神經及血管的損傷。進一步體現了早期強化血糖控制對DR的早期受益性，值得臨床更進一步研究和探索。
1.3 DPP4i
DPP4i的降糖作用基于胃腸激素GLP-1的降糖活性，即通過抑制DPP-4的活性來提高血液內GLP-1以及其他多種內源性腸促胰島素含量，發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，并減少胰島細胞分泌胰高血糖素[22]。Chung等[23]的一項基于人群的隊列研究表明，與磺酰脲相比，DPP4i作為一種二線藥物可更好的控制血糖，且未增加DR進展的風險。Dietrich等[24]研究發現，利格列汀可防止視網膜周細胞和視網膜神經節細胞的丟失。Gon?alves等[25]研究進一步表明，西格列汀可抑制血視網膜屏障的破壞，減少視網膜炎癥反應和保護神經元凋亡。此外，Hernández等[26]一項動物實驗研究也證實，DPP4i局部給藥可以防止實驗性糖尿病視網膜神經變性和血管滲漏。Cheng等[27]指出，基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）與趨化因子12受體4（CXCR4）相互作用可激活Src蛋白激酶，進而誘導血管內皮鈣粘蛋白（VE-cadherin）的磷酸化，是調節血管生成和血管通透性的關鍵過程。而DPP4i可通過增加活性SDF-1α的濃度，刺激SDF-1α/CXCR4軸激活Src/VE-cadherin信號通路，從而破壞內皮細胞間的連接，增加血管通透性，導致DR小鼠視網膜血管滲漏[28]。以上研究結果表明，DPP4i在一定的降糖作用下同時具有DR保護作用，但有些研究也得到了與之相悖的結論。這可能是由于不同研究的局限性造成的，今后還需更多基礎研究及大樣本多中心的臨床研究來驗證其療效。
1.4 SGLT2i
SGLT2屬于一類位于小腸黏膜和腎近曲小管等處的轉運基因家族，是一種低親和力、高效率的轉運蛋白，其分布在腎近曲小管S1段，負責約90%葡萄糖的重吸收并將其返回血液[29]。SGLT2i通過抑制SGLT2活性，減少腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加腎臟葡萄糖排泄，降低組織葡萄糖攝取；還可改善胰島素敏感性和β細胞功能，減輕胰島素抵抗和高胰島素血癥[30]。同時能有效改善與糖尿病微血管并發癥密切相關的代謝和血流動力學危險因素，如血壓和體重[31]。此外，SGLT2在視網膜中也有顯著表達，可調節葡萄糖在視網膜中的過度轉運，使視網膜周細胞和系膜細胞內葡萄糖濃度過高，從而誘導細胞毒性途徑，是導致DR發病的常見級聯反應[32]。因此，SGLT2i能清除視網膜微循環中過多的葡萄糖，從而降低糖毒性、氧化應激和炎癥反應，預防持續高血糖所誘導的血管功能障礙和內皮功能障礙[33]。SGLT2i的多種下游觸發因素已被證明可減少視網膜周細胞腫脹和細胞外基質的過度表達[34]。因此，SGLT2i被認為是進展性DR患者的一種潛在有利的和預防性治療的選擇，常用藥物包括達格列凈、卡格列凈和恩格列凈[35]。
Ott等[36]的一項前瞻性、單中心、安慰劑對照、雙盲、隨機交叉Ⅲb期的臨床試驗表明，與安慰劑組相比，試驗組患者經達格列凈治療6周后，全身血壓和視網膜毛細血管流量均顯著降低，且未發現在安慰劑組觀察到的小動脈重塑。另Inzucchi等[37]的研究表明，與安慰劑相比，恩格列凈也將預先指定的微血管轉變的風險降低了38%。此外，Takatsuna等[38]報道了3例持續5年以上經抗VEGF藥物和（或）類固醇激素注射和（或）局灶和（或）網格激光光凝等多模式治療無效的慢性糖尿病黃斑水腫（DME）患者，在給予SGLT2i治療后不久，水腫很快得到緩解并持續穩定，療效分別維持了6個月、1年、2年。可見，SGLT2i可以改善慢性DME對標準眼科治療的耐受性，其可能是一種新型、無創、低成本的DME治療方法[38]。綜合以上藥理特性、動物實驗和臨床試驗的觀察結果，SGLT2i在DR的預防中可能具有直接的益處及巨大臨床應用潛力。然而，有關其治療DR的有效性主要來自動物實驗及少數臨床報道，仍需更多前瞻性的、隨機的、對照的臨床研究以系統地評估SGLT2i對DR超出血糖的控制作用[30]。
2 血壓控制
UKPDS發現，在伴有高血壓的2型糖尿病患者中，與常規血壓組（＜180/＜105 mmHg）相比，強化血壓組（＜150/＜85 mmHg）DR進展率減少34%，激光光凝率下降35%[39]。另有研究證實，收縮壓每下降10 mmHg，糖尿病微血管并發癥的風險可降低13%，且嚴格的血壓控制可使DR患者失明的風險降低47%[40]。而腎素-血管緊張素系統（RAS）是一種旁分泌系統，普遍存在于眼、腦、血管和腎臟等多種器官中，發揮著調控血壓，并維持水電解質平衡的重要作用[41]。有研究表明，RAS成分在人正常眼組織、增生型DR纖維血管組織以及包括視網膜色素上皮細胞在內的各種人視網膜細胞系中被檢測到，且增生型DR患眼玻璃體液樣本中的血管緊張素（Ang）Ⅱ和VEGF水平明顯高于非糖尿病對照眼，證實了DR與眼睛局部RAS的激活有關[42]。而Ang Ⅱ受體阻斷劑（ARB）和Ang轉換酶抑制劑（ACEI）對RAS的特異性阻斷也已被證明可降低DR的發病風險和進展[17]。Prasad等[43]假設減弱RAS的NEP抑制劑與ARB的結合體ARNI對DR的保護作用可能優于單純ARB，并在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病轉基因（mRen2）27只大鼠中進行驗證。結果表明，與單用ARB相比，ARNI對DR有更好的保護作用，即在治療5周時降低了炎癥標志物的表達，治療12周時顯著減少了凋亡細胞死亡和毛細血管丟失。此外，Wang等[44]的一項評估RAS抑制劑對DR影響的系統回顧和meta分析顯示，在糖尿病患者中，RAS抑制劑降低了DR的風險，延緩了DR進展的可能性。并且，ACEI可能優于ARB，在所有廣泛應用的降血壓藥物中對DR可能發揮了最有利的作用。以上研究結果進一步說明，嚴格控制血壓水平在DR的防治中的重要性及長期受益性，可作為臨床早期防治DR的有效靶點。
3 血脂控制
長期高血脂可影響血糖控制是DR進展的另一個危險因素。DR的硬性滲出實際上是發生于視網膜叢狀層脂質和蛋白質的滲出，其嚴重程度與甘油三酯、LDL和總膽固醇水平呈正相關[45]。而嚴格控制血脂可以改善視網膜血管內皮細胞的功能，減少眼底微血管的炎性滲出，從而阻止DR進一步惡化[46]。在調脂治療時，臨床首選他汀類藥物，以降低LDL-C為首要目標。當LDL-C達標后，若甘油三酯水平仍然較高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀類藥物治療的基礎上加用非諾貝特[6]。Kang等[47]研究表明，在2型糖尿病血脂異常患者中，使用他汀類藥物可降低有視力威脅性DR患者的治療需求以及DR的發生發展風險。Gurreri等[48]研究表明，他汀類藥物單獨使用或與維生素C聯合使用，可降低非增生型DR并發癥的發生率。而非諾貝特的相關實驗研究表明，其能調控細胞沉默調節蛋白（SIRT1）/NF-kB途徑，促進視網膜組織SIRT1蛋白的表達，降低NF-κB活性，進而抑制炎性趨化因子的表達和氧化產物的生成，有助于延緩DR進展[49-50]。Liu等[51]發現，非諾貝特可通過協同減輕氧化應激和阻斷Wnt/β-catenin信號通路，對DR小鼠視網膜血管滲漏有明顯的改善作用。此外，Qiu等[52]采用STZ誘導的糖尿病大鼠觀察負載非諾貝特的可生物降解納米粒（Feno-NP）對DR的持續治療作用，結果表明，Feno-NP具有良好的高載藥量和藥物控釋特性，能改善糖尿病大鼠的視網膜功能，減少視網膜血管滲漏，抑制視網膜白細胞生成，并在一次玻璃體腔注射8周后下調了VEGF和細胞間粘附分子1的過度表達，對DR具有長期的治療作用。Mozetic等[53]的一項系統回顧和meta分析評估了貝特類和（或）他汀類藥物對DR的影響，其發現貝特類藥物似乎可以減少黃斑水腫的發生率（低確定性證據），且不會增加不良事件（從低到極低確定性證據），但因文獻質量和數量的影響，不確定他汀類藥物對DR的影響。故而降脂藥物對DR的有效性還需更進一步的深入研究。
4 小結
結合目前實驗及臨床研究，在糖尿病早期優化血糖、血壓、血脂控制無疑是降低DR發生風險的重要舉措，且能有效延緩DR進展。然而，本文查找的有關療效數據主要來自動物實驗和部分臨床報道；因此，早期優化代謝治療對DR的長期受益性和前瞻性尚未完全明確。今后可開展大量的、隨機的、多中心的臨床研究進行驗證，進而指導糖尿病及其微血管并發癥患者的用藥，對改善糖尿病患者生活質量，減輕社會及家庭負擔具有重要意義。