引用本文： 高楊, 李靜貞, 杜虹, 周崎. 肺癌葡萄膜轉移患者的臨床特征. 中華眼底病雜志, 2020, 36(6): 442-446. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191118-00376 復制
葡萄膜轉移癌是常見的眼部轉移性腫瘤，患者因視力下降、視物遮擋等眼部癥狀而首診于眼科[1-4]。原發性支氣管肺癌是最常見的發生葡萄膜轉移癌早于原發腫瘤癥狀的癌癥[5-7]。本病發展較快，常會危及患者生命，所以正確及時診斷，明確原發病灶對提高患者的生存率及生活質量尤為重要。本研究回顧分析了一組原發腫瘤為肺癌的葡萄膜轉移癌患者的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究遵循赫爾辛基宣言，并通過北京協和醫院倫理委員會審核（批準號：S-K959）。所有患者檢查前均簽署書面知情同意書。
1983年至2014年于北京協和醫院眼科檢查確診的肺癌葡萄膜轉移癌患者14例17只眼納入本研究。患者均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、B型超聲、UBM檢查。行FFA檢查8只眼，其中聯合ICGA檢查2只眼。行眼眶MRI檢查5例。行玻璃體視網膜手術病理活檢1只眼。經頭部、胸部及腹部CT及病理學檢查明確腫瘤類型。行PET-CT檢查2例；行腫瘤標記物篩查10例。
患者中，男性7例，女性7例；年齡31～70歲，平均年齡（54.5±9.6）歲。單眼11例（78.6%），雙眼3例（21.4%）；左眼4例，右眼7例。其中，就診前已確診肺癌者4例，因視力下降、視物遮擋等眼部癥狀而首診眼科者10例（71.4%）。出現眼部癥狀至診斷肺癌的病程為1周～6個月；確診肺癌至眼科就診時的病程為10～60個月，平均病程為（29.5±19.0）個月。主訴視力下降、視物遮擋、視物變形、眼紅眼疼者分別為7、4、3、2例。
14例患者中，支氣管纖維鏡檢查后病理診斷6例，手術切除原發腫瘤后病理診斷5例，胸部CT結合痰細胞學檢查診斷3例。均為原發性支氣管肺癌，其中非小細胞肺癌13例，小細胞肺癌1例。非小細胞肺癌13例中，肺腺癌、肺鱗癌、肺腺鱗癌分別為10、2、1例。眼科初診時已有全身其他轉移病灶10例（71.4%）。其中，骨轉移4例，淋巴結轉移、肝轉移、胸膜轉移各3例，腎上腺轉移2例，顱內轉移、肺內轉移各1例。
行全身原發腫瘤治療12例，治療方法包括手術、全身化學藥物治療（化療）或放射治療（放療）。放棄治療2例。行眼局部放療1只眼，經瞳孔溫熱療法2只眼，玻璃體視網膜手術1只眼，眼球摘除3只眼。
隨訪時間2～48個月，平均隨訪時間（9.3±3.6）個月。
2 結果
17只眼中，視力光感2只眼，手動～眼前數指3只眼，0.1～0.3者5只眼，0.4～0.6者4只眼，＞0.8者3只眼。虹膜新生血管3只眼，前房炎癥反應1只眼；均繼發青光眼，平均眼壓為（32.1±4.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。轉移癌位于虹膜1只眼，位于脈絡膜16只眼。轉移癌位于虹膜者，可見瞳孔顳側虹膜“菜花”樣肉紅色腫物，呈不規則形，表面凸凹不平，其上布滿細小滋養血管，周邊前房裂隙狀（圖1A）；瞳孔對光反射遲鈍；眼壓29 mmHg。轉移癌位于脈絡膜者，可見后極部或赤道部視網膜下黃白色或灰黃色隆起腫物（圖1B）。其中，位于后極部13只眼（81.2%，13/16）；赤道部3只眼，鼻側、顳上、顳下各1只眼。累及視盤4只眼（25.0%，4/16），累及黃斑1只眼（6.0%，1/16），同時累及黃斑和視盤1只眼（6.0%，1/16）。眼底單個病灶14只眼（87.5%，14/16），2個病灶2只眼（12.5%，2/16）；腫物呈扁平狀15只眼（93.7%，15/16），呈圓頂樣并向玻璃體腔生長且表面血管擴張1只眼（6.2%，1/16）。伴局限性視網膜脫離2只眼，脫離部位均在轉移灶周圍；伴廣泛視網膜脫離6只眼（37.5%，6/16），其中累及黃斑2只眼。
圖1
肺癌葡萄膜轉移癌患眼眼前節、彩色眼底、B型超聲、FFA像。1A示眼前節像，瞳孔顳側“菜花”樣新生物，形狀不規則，表面凸凹不平，其上布滿細小滋養血管，周邊瞳孔裂隙狀；1B示彩色眼底像，鼻上方視網膜扁平實性隆起黃白色腫物；1C示圖1A同眼UBM像，虹膜顳側可見回聲不均勻且形狀不規則的腫物，與角膜內皮相貼；1D示B型超聲像，后極部半圓形扁平隆起腫物，隆起高度6.7 mm，基底寬度12.8 mm；1E示FFA早期像，病灶出現小點狀、針尖狀和斑片狀強熒光；1F示FFA晚期像，病變區呈斑駁樣強熒光
轉移癌位于虹膜者，UBM檢查可見顳側虹膜回聲不均勻且形狀不規則的腫物，擠壓房角并與角膜內皮相貼（圖1C）。轉移癌位于脈絡膜者，B型超聲檢查可見眼內實性占位病變，邊界清晰但不光滑的中等回聲光團，部分患眼可見液性暗區（圖1D）。其中，眼內回聲均勻10只眼（62.5%），眼內回聲不均勻6只眼（37.5%）。腫物呈扁平狀或不規則波浪狀15只眼（93.7%），腫物圓形生長并向玻璃體腔凸起1只眼（6.3%）。局限性視網膜淺脫離2只眼（12.5%）；廣泛性視網膜脫離，可見與視盤相連的漏斗樣強回聲分離光帶4只眼（25.0%）。
行FFA檢查的8只眼，脈絡膜腫物早期遮擋背景熒光，動靜脈期從腫物邊緣開始出現點狀、針尖狀和斑片狀強熒光，逐漸增多，晚期呈斑駁樣強熒光（圖1E，1F）；ICGA影像表現與FFA相似，但熒光出現較晚。行眼眶MRI檢查的5例，可見瘤體位于眼球后壁，眼環呈局限性或彌漫性增厚、隆起或呈扁平狀，邊界較清楚；瘤體T1WI呈強于玻璃體的中強信號，T2WI呈弱信號。
行玻璃體視網膜手術病理活檢的1只眼，免疫組織化學染色CK20（－），CK7（+），TIF-1（+），病變符合轉移性肺癌。
末次隨訪時，14例患者中，死亡5例，生存期2～15個月，平均生存期11.7個月；生存2例；失訪7例。
3 討論
隨著腫瘤患病率的升高及患者生存期的延長，眼內葡萄膜轉移癌的發病率也呈現上升趨勢。國外報道以乳腺癌居首位，肺癌次之[4,8]；國內報道則為肺癌居首位，乳腺癌次之[5,7]。其原因可能與我國肺癌發病率較高有關。肺癌早期癥狀輕，多數情況下明確診斷時已處于腫瘤的晚期階段，而轉移通常是肺癌的首要表現[9]。與其他原發腫瘤比較，肺癌轉移灶通常早于原發病灶的診斷[10]。因此，認識肺癌眼部轉移的臨床表現對于臨床診治非常重要。
本組患者均經病理檢查確診原發腫瘤為原發性支氣管肺癌，結合眼底表現、眼B型超聲、FFA、眼眶MRI及病理診斷為肺癌葡萄膜轉移。其中71.4% 的患者以眼部癥狀首診于眼科。 Shields等[4]對520例葡萄膜轉移癌患者的臨床資料進行分析，發現34%的患者就診于眼科時無腫瘤病史，其中51%的患者檢查后發現原發腫瘤為肺癌。另有國外文獻報道，在眼部癥狀先于原發腫瘤癥狀出現而首診于眼科的患者中，原發腫瘤為肺癌者達44%～72%[2-3]，國內文獻報道為50.0%～83.3%[7,11]。本研究結果與上述文獻報道相似。這表明在沒有已知腫瘤病史的葡萄膜轉移癌患者中原發腫瘤為肺癌的可能性最大。
本組患者中視力下降、視物遮擋、視物變形是患者就診的主要原因，少數患者因繼發性青光眼出現眼紅、眼疼等癥狀。然而，有文獻報道，部分患者雖無眼部癥狀，但在篩查中發現脈絡膜轉移癌[12]。這說明可能存在因篩查率低而未診斷的患者。由于肺癌葡萄膜轉移發病率較低，且除非嚴重眼部病變需要手術者，治療原則仍以治療原發病為主，因此目前對于是否需要對癌癥患者行常規眼部篩查仍存在爭議。
國內外文獻報道的原發灶為肺癌的葡萄膜轉移癌中多數為非小細胞癌，其中又以腺癌多見[3, 13-14]。本組患者中非小細胞肺癌占92.9%，其中肺腺癌占76.9%，與文獻報道結果一致。這表明非小細胞肺癌中腺癌是最易發生葡萄膜轉移的類型。此外，Shields等[4]研究發現70%肺癌葡萄膜轉移癌患者會發生其他器官的播散。本組71.4%的患者發生其他器官播散，提示臨床中如果發現肺癌患者出現葡萄膜轉移，應高度警惕原發病灶可能已發生其他部位轉移。
既往認為脈絡膜轉移灶可以是單灶或多灶，單眼或雙眼受累均可出現，但多為多發性和雙側病變。本組肺癌脈絡膜轉移癌多為單側（78.0%）及單個病灶（87.5%）。Shields等[4]發現67%的肺癌脈絡膜轉移是單側和單個病灶，而乳腺癌脈絡膜轉移多為多灶性和雙側性。Meziani等[2]報道肺癌脈絡膜轉移表現為單側（77%）和單個病灶（70%）。本研究結果與既往研究結果一致。此外，脈絡膜轉移癌的眼底表現具有一定的臨床特點。如，病灶多位于后極部視盤及黃斑周圍，表現為類圓形或形態不規則的黃白色或橘紅色扁平隆起的寬基底、無蒂實性腫物，部分可伴有滲出性視網膜脫離[3]。本組81.2%的患眼脈絡膜轉移病灶位于后極部（累及視盤及黃斑者占31.0%）的實性腫物，呈黃白色或灰黃色，93.7%為扁平狀生長，37.5%的患眼伴有廣泛性視網膜脫離。這表明肺癌與其他類型癌癥的脈絡膜轉移癌在眼底表現上并無明顯差異。
肺癌葡萄膜轉移的診斷并不困難，但須結合既往全身病史、臨床表現及影像學檢查綜合判斷。FFA病灶早期針尖樣點狀不規則熒光，晚期斑駁樣強熒光，眼部B型超聲及眼眶MRI等可顯示病變的形態、部位、大小等特點，因此可以認為聯合多種影像學檢查對肺癌葡萄膜轉移與其他脈絡膜腫瘤鑒別及確診均有一定提示意義。必要時可行細針玻璃體腔穿刺活檢明確診斷[15]。晚期肺癌患者以全身治療為主，因而患者因眼部病情嚴重行手術治療并取得病理標本明確肺癌葡萄膜轉移者極少。因此，無論對于以眼部癥狀首診于眼科的患者，還是已確診肺癌新發眼部癥狀者，經全面眼科檢查及相關輔助檢查后眼部轉移癌診斷并不困難[16]，但應注意首診于眼科的患者需連同相關科室會診行全身腫瘤篩查。另外值得注意的是，對于繼發青光眼及視網膜脫離的患者仍需注意與伴發青光眼的Vogt-小柳-原田綜合征相鑒別，后者雙眼常同時發作；視網膜可見多灶性漿液性淺脫離；UBM示睫狀突水腫[17]；B型超聲可見與視盤相連的強回聲光帶；視網膜下積液呈點狀強回聲；玻璃體腔內炎性細胞樣點狀回聲[18]。
本研究樣本數少，虹膜轉移病例僅1例，且缺少睫狀體轉移病例，有待于今后進一步收集病例進行分析。
葡萄膜轉移癌是常見的眼部轉移性腫瘤，患者因視力下降、視物遮擋等眼部癥狀而首診于眼科[1-4]。原發性支氣管肺癌是最常見的發生葡萄膜轉移癌早于原發腫瘤癥狀的癌癥[5-7]。本病發展較快，常會危及患者生命，所以正確及時診斷，明確原發病灶對提高患者的生存率及生活質量尤為重要。本研究回顧分析了一組原發腫瘤為肺癌的葡萄膜轉移癌患者的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究遵循赫爾辛基宣言，并通過北京協和醫院倫理委員會審核（批準號：S-K959）。所有患者檢查前均簽署書面知情同意書。
1983年至2014年于北京協和醫院眼科檢查確診的肺癌葡萄膜轉移癌患者14例17只眼納入本研究。患者均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、B型超聲、UBM檢查。行FFA檢查8只眼，其中聯合ICGA檢查2只眼。行眼眶MRI檢查5例。行玻璃體視網膜手術病理活檢1只眼。經頭部、胸部及腹部CT及病理學檢查明確腫瘤類型。行PET-CT檢查2例；行腫瘤標記物篩查10例。
患者中，男性7例，女性7例；年齡31～70歲，平均年齡（54.5±9.6）歲。單眼11例（78.6%），雙眼3例（21.4%）；左眼4例，右眼7例。其中，就診前已確診肺癌者4例，因視力下降、視物遮擋等眼部癥狀而首診眼科者10例（71.4%）。出現眼部癥狀至診斷肺癌的病程為1周～6個月；確診肺癌至眼科就診時的病程為10～60個月，平均病程為（29.5±19.0）個月。主訴視力下降、視物遮擋、視物變形、眼紅眼疼者分別為7、4、3、2例。
14例患者中，支氣管纖維鏡檢查后病理診斷6例，手術切除原發腫瘤后病理診斷5例，胸部CT結合痰細胞學檢查診斷3例。均為原發性支氣管肺癌，其中非小細胞肺癌13例，小細胞肺癌1例。非小細胞肺癌13例中，肺腺癌、肺鱗癌、肺腺鱗癌分別為10、2、1例。眼科初診時已有全身其他轉移病灶10例（71.4%）。其中，骨轉移4例，淋巴結轉移、肝轉移、胸膜轉移各3例，腎上腺轉移2例，顱內轉移、肺內轉移各1例。
行全身原發腫瘤治療12例，治療方法包括手術、全身化學藥物治療（化療）或放射治療（放療）。放棄治療2例。行眼局部放療1只眼，經瞳孔溫熱療法2只眼，玻璃體視網膜手術1只眼，眼球摘除3只眼。
隨訪時間2～48個月，平均隨訪時間（9.3±3.6）個月。
2 結果
17只眼中，視力光感2只眼，手動～眼前數指3只眼，0.1～0.3者5只眼，0.4～0.6者4只眼，＞0.8者3只眼。虹膜新生血管3只眼，前房炎癥反應1只眼；均繼發青光眼，平均眼壓為（32.1±4.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。轉移癌位于虹膜1只眼，位于脈絡膜16只眼。轉移癌位于虹膜者，可見瞳孔顳側虹膜“菜花”樣肉紅色腫物，呈不規則形，表面凸凹不平，其上布滿細小滋養血管，周邊前房裂隙狀（圖1A）；瞳孔對光反射遲鈍；眼壓29 mmHg。轉移癌位于脈絡膜者，可見后極部或赤道部視網膜下黃白色或灰黃色隆起腫物（圖1B）。其中，位于后極部13只眼（81.2%，13/16）；赤道部3只眼，鼻側、顳上、顳下各1只眼。累及視盤4只眼（25.0%，4/16），累及黃斑1只眼（6.0%，1/16），同時累及黃斑和視盤1只眼（6.0%，1/16）。眼底單個病灶14只眼（87.5%，14/16），2個病灶2只眼（12.5%，2/16）；腫物呈扁平狀15只眼（93.7%，15/16），呈圓頂樣并向玻璃體腔生長且表面血管擴張1只眼（6.2%，1/16）。伴局限性視網膜脫離2只眼，脫離部位均在轉移灶周圍；伴廣泛視網膜脫離6只眼（37.5%，6/16），其中累及黃斑2只眼。
圖1
肺癌葡萄膜轉移癌患眼眼前節、彩色眼底、B型超聲、FFA像。1A示眼前節像，瞳孔顳側“菜花”樣新生物，形狀不規則，表面凸凹不平，其上布滿細小滋養血管，周邊瞳孔裂隙狀；1B示彩色眼底像，鼻上方視網膜扁平實性隆起黃白色腫物；1C示圖1A同眼UBM像，虹膜顳側可見回聲不均勻且形狀不規則的腫物，與角膜內皮相貼；1D示B型超聲像，后極部半圓形扁平隆起腫物，隆起高度6.7 mm，基底寬度12.8 mm；1E示FFA早期像，病灶出現小點狀、針尖狀和斑片狀強熒光；1F示FFA晚期像，病變區呈斑駁樣強熒光
轉移癌位于虹膜者，UBM檢查可見顳側虹膜回聲不均勻且形狀不規則的腫物，擠壓房角并與角膜內皮相貼（圖1C）。轉移癌位于脈絡膜者，B型超聲檢查可見眼內實性占位病變，邊界清晰但不光滑的中等回聲光團，部分患眼可見液性暗區（圖1D）。其中，眼內回聲均勻10只眼（62.5%），眼內回聲不均勻6只眼（37.5%）。腫物呈扁平狀或不規則波浪狀15只眼（93.7%），腫物圓形生長并向玻璃體腔凸起1只眼（6.3%）。局限性視網膜淺脫離2只眼（12.5%）；廣泛性視網膜脫離，可見與視盤相連的漏斗樣強回聲分離光帶4只眼（25.0%）。
行FFA檢查的8只眼，脈絡膜腫物早期遮擋背景熒光，動靜脈期從腫物邊緣開始出現點狀、針尖狀和斑片狀強熒光，逐漸增多，晚期呈斑駁樣強熒光（圖1E，1F）；ICGA影像表現與FFA相似，但熒光出現較晚。行眼眶MRI檢查的5例，可見瘤體位于眼球后壁，眼環呈局限性或彌漫性增厚、隆起或呈扁平狀，邊界較清楚；瘤體T1WI呈強于玻璃體的中強信號，T2WI呈弱信號。
行玻璃體視網膜手術病理活檢的1只眼，免疫組織化學染色CK20（－），CK7（+），TIF-1（+），病變符合轉移性肺癌。
末次隨訪時，14例患者中，死亡5例，生存期2～15個月，平均生存期11.7個月；生存2例；失訪7例。
3 討論
隨著腫瘤患病率的升高及患者生存期的延長，眼內葡萄膜轉移癌的發病率也呈現上升趨勢。國外報道以乳腺癌居首位，肺癌次之[4,8]；國內報道則為肺癌居首位，乳腺癌次之[5,7]。其原因可能與我國肺癌發病率較高有關。肺癌早期癥狀輕，多數情況下明確診斷時已處于腫瘤的晚期階段，而轉移通常是肺癌的首要表現[9]。與其他原發腫瘤比較，肺癌轉移灶通常早于原發病灶的診斷[10]。因此，認識肺癌眼部轉移的臨床表現對于臨床診治非常重要。
本組患者均經病理檢查確診原發腫瘤為原發性支氣管肺癌，結合眼底表現、眼B型超聲、FFA、眼眶MRI及病理診斷為肺癌葡萄膜轉移。其中71.4% 的患者以眼部癥狀首診于眼科。 Shields等[4]對520例葡萄膜轉移癌患者的臨床資料進行分析，發現34%的患者就診于眼科時無腫瘤病史，其中51%的患者檢查后發現原發腫瘤為肺癌。另有國外文獻報道，在眼部癥狀先于原發腫瘤癥狀出現而首診于眼科的患者中，原發腫瘤為肺癌者達44%～72%[2-3]，國內文獻報道為50.0%～83.3%[7,11]。本研究結果與上述文獻報道相似。這表明在沒有已知腫瘤病史的葡萄膜轉移癌患者中原發腫瘤為肺癌的可能性最大。
本組患者中視力下降、視物遮擋、視物變形是患者就診的主要原因，少數患者因繼發性青光眼出現眼紅、眼疼等癥狀。然而，有文獻報道，部分患者雖無眼部癥狀，但在篩查中發現脈絡膜轉移癌[12]。這說明可能存在因篩查率低而未診斷的患者。由于肺癌葡萄膜轉移發病率較低，且除非嚴重眼部病變需要手術者，治療原則仍以治療原發病為主，因此目前對于是否需要對癌癥患者行常規眼部篩查仍存在爭議。
國內外文獻報道的原發灶為肺癌的葡萄膜轉移癌中多數為非小細胞癌，其中又以腺癌多見[3, 13-14]。本組患者中非小細胞肺癌占92.9%，其中肺腺癌占76.9%，與文獻報道結果一致。這表明非小細胞肺癌中腺癌是最易發生葡萄膜轉移的類型。此外，Shields等[4]研究發現70%肺癌葡萄膜轉移癌患者會發生其他器官的播散。本組71.4%的患者發生其他器官播散，提示臨床中如果發現肺癌患者出現葡萄膜轉移，應高度警惕原發病灶可能已發生其他部位轉移。
既往認為脈絡膜轉移灶可以是單灶或多灶，單眼或雙眼受累均可出現，但多為多發性和雙側病變。本組肺癌脈絡膜轉移癌多為單側（78.0%）及單個病灶（87.5%）。Shields等[4]發現67%的肺癌脈絡膜轉移是單側和單個病灶，而乳腺癌脈絡膜轉移多為多灶性和雙側性。Meziani等[2]報道肺癌脈絡膜轉移表現為單側（77%）和單個病灶（70%）。本研究結果與既往研究結果一致。此外，脈絡膜轉移癌的眼底表現具有一定的臨床特點。如，病灶多位于后極部視盤及黃斑周圍，表現為類圓形或形態不規則的黃白色或橘紅色扁平隆起的寬基底、無蒂實性腫物，部分可伴有滲出性視網膜脫離[3]。本組81.2%的患眼脈絡膜轉移病灶位于后極部（累及視盤及黃斑者占31.0%）的實性腫物，呈黃白色或灰黃色，93.7%為扁平狀生長，37.5%的患眼伴有廣泛性視網膜脫離。這表明肺癌與其他類型癌癥的脈絡膜轉移癌在眼底表現上并無明顯差異。
肺癌葡萄膜轉移的診斷并不困難，但須結合既往全身病史、臨床表現及影像學檢查綜合判斷。FFA病灶早期針尖樣點狀不規則熒光，晚期斑駁樣強熒光，眼部B型超聲及眼眶MRI等可顯示病變的形態、部位、大小等特點，因此可以認為聯合多種影像學檢查對肺癌葡萄膜轉移與其他脈絡膜腫瘤鑒別及確診均有一定提示意義。必要時可行細針玻璃體腔穿刺活檢明確診斷[15]。晚期肺癌患者以全身治療為主，因而患者因眼部病情嚴重行手術治療并取得病理標本明確肺癌葡萄膜轉移者極少。因此，無論對于以眼部癥狀首診于眼科的患者，還是已確診肺癌新發眼部癥狀者，經全面眼科檢查及相關輔助檢查后眼部轉移癌診斷并不困難[16]，但應注意首診于眼科的患者需連同相關科室會診行全身腫瘤篩查。另外值得注意的是，對于繼發青光眼及視網膜脫離的患者仍需注意與伴發青光眼的Vogt-小柳-原田綜合征相鑒別，后者雙眼常同時發作；視網膜可見多灶性漿液性淺脫離；UBM示睫狀突水腫[17]；B型超聲可見與視盤相連的強回聲光帶；視網膜下積液呈點狀強回聲；玻璃體腔內炎性細胞樣點狀回聲[18]。
本研究樣本數少，虹膜轉移病例僅1例，且缺少睫狀體轉移病例，有待于今后進一步收集病例進行分析。
