引用本文： 張佳慧, 陳曉隆. 2型糖尿病患者黃斑區結構改變與視力的相關性分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(5): 370-373. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190305-00069 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥，晚期可嚴重影響患者的視功能和生存質量[1]。因此，對DR的早期檢測和準確分期尤為重要。OCT血管成像（OCTA）是一種無創的新興技術，可以在糖尿病患者未出現明顯DR之前觀察到黃斑區毛細血管網和血流特征的變化[2]。近年來越來越多的證據表明，視網膜神經退行性病變及視網膜微循環障礙發生在DR典型特征出現并被臨床診斷之前[3-4]。我們對一組2型糖尿病患者的黃斑區結構變化及其與BCVA的相關性進行了觀察分析，以期為2型糖尿病患者眼底改變早期診斷和防治提供新思路。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準并取得患者書面知情同意的前瞻性臨床研究。2018年1月至2019年1月在中國醫科大學附屬盛京醫院確診為2型糖尿病的51例患者83只眼納入本研究。其中，男性31例，女性20例；年齡31～69歲，平均年齡（53.4±7.8）歲。平均糖化血紅蛋白（8.83±1.62）%。所有患者無糖尿病腎病、糖尿病足等糖尿病慢性并發癥。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準[5]；（2）依據DR國際臨床分期標準眼底無明顯DR征象或符合非增生型DR（NPDR）診斷標準[6]。排除標準：（1）黃斑水腫、年齡相關的退行性黃斑病變、先天性黃斑病變、黃斑前膜、高血壓視網膜病變等其他視網膜疾病；（2）青光眼、葡萄膜炎、弱視及高度近視；（3）嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；（4）任何視網膜治療史、內眼手術及眼外傷病史；（5）固視力差，無法配合檢查者；（6）合并有嚴重心腦血管、腎功能不全等其他全身疾病。
依據DR國際臨床分期標準[6]，將患者分為無DR（NDR）組（17例31只眼）和NPDR組（34例52只眼）。選取同期年齡、性別相匹配的健康體檢者8例13只眼作為正常對照組。其中，男性4例5只眼，女性4例8只眼；平均年齡（50.3±13.6）歲。正常對照組、NDR組、NPDR組患者年齡（F=1.775，P=0.175）、性別構成（χ2=3.684，P=0.158）比較，差異均無統計學意義。NDR組與NPDR組患者糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（t=－0.397，P=0.692）。
所有受檢者均接受全面的眼科檢查，包括BCVA、驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT及OCTA檢查。所有檢查均由同一位操作熟練的檢查者完成。BCVA采用國際標準視力表通過驗光配鏡獲得，統計分析時將其轉換為logMAR視力。OCT及OCTA檢查采用Cirrus HD-OCT 5000（德國Zeiss公司）進行。OCT檢查以黃斑為中心進行水平及垂直掃描。掃描模式512×128，掃描范圍6 mm × 6 mm。系統自帶分析軟件獲得黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）及黃斑神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度平均值與最小值。CFT為黃斑中心1 mm范圍內視網膜內界膜內表面至RPE層外表面的平均垂直距離。GCIPL為神經節細胞層的內層邊界至叢狀層的外層邊界。OCTA檢查以黃斑為中心掃描范圍3 mm ×3 mm。系統對掃描圖像自動分層，獲取淺層毛細血管層血流密度圖像。淺層毛細血管層為內界膜與內叢狀層后界面之間。采用Photoshop軟件測量淺層毛細血管層圖像中黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積。
采用SPSS 17.0統計軟件行統計學分析處理。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（
±s）表示。三組之間計量資料比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。兩組之間計量資料比較采用獨立樣本 t 檢驗。對各因素間相關分析采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
正常對照組、NDR組、NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異均有統計學意義（F=4.660、11.708、6.891、6.333，P=0.012、0.000、0.002、0.003）（表1）。
表1
三組間淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL平均厚度及最小厚度比較（
±s）
正常對照組與NDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異均無統計學意義（t=－1.038、－0.770、0.571、2.561，P=0.414、0.695、0.673、0.375）。正常對照組與NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異有統計學意義（t=－2.912、－5.346、－3.089、4.619，P=0.012、0.001、0.037、0.004）。NDR組與NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異有統計學意義（t=－2.458、－4.687、－3.341、3.277，P=0.024、0.000、0.001、0.006）。
Pearson相關性分析結果顯示，BCVA與淺層FAZ面積呈正相關（r=0.335，P=0.001），與GCIPL平均厚度、GCIPL最小厚度呈負相關（r=－0.348、－0.416，P=0.001、0.000），與CFT無明顯相關性（r=0.171，P=0.095）；淺層FAZ面積與CFT、GCIPL最小厚度呈負相關（r=－0.262、－0.213，P=0.010、0.037），與GCIPL平均厚度無明顯相關性（r=－0.179，P=0.081）。
3 討論
近年來，關于DR不僅是一種血管疾病，也是一種神經退行性疾病這一觀點引起廣泛關注。有研究報道，糖尿病患者視網膜細胞凋亡和膠質細胞活化都發生在微血管病變之前[7]。RGC是受影響最早的細胞，凋亡率最高[8]。視網膜神經退行性病變參與了微血管異常的發展[4]。而OCTA作為一種無創、安全、快速的新興技術，能夠對糖尿病患者視網膜FAZ結構和血管異常進行成像和評估，提高臨床效率[9]。
本研究結果顯示，NPDR組患者淺層FAZ面積明顯大于其余兩組，而正常對照組與NDR組患者之間淺層FAZ面積無顯著差異。這說明淺層FAZ面積隨著糖尿病眼底病情進展逐漸擴大。與本研究結果不同，Takase等[10]研究發現，無論是否存在視網膜病變，糖尿病眼與健康眼相比淺層FAZ面積明顯擴大，差異有統計學意義。我們分析這一結果差異可能是由于健康個體FAZ區域的高變異性造成的[11]。據此我們推測，淺層FAZ的大小可能不是糖尿病患者眼底早期改變的敏感影像學生物標志物，FAZ是否由視網膜疾病導致的病理性擴大仍需深入研究。
本研究結果顯示，NPDR組患者GCIPL最小厚度明顯小于其余兩組，而正常對照組與NDR組患者之間GCIPL最小厚度無顯著差異。這說明GCIPL最小厚度隨著糖尿病眼底病情進展逐漸減小，這或許提示GCIPL最小厚度變薄是2型糖尿病患者早期眼底病變特征[12]。
Samara等[13]研究表明，伴有DR無黃斑水腫患者的FAZ面積及黃斑血流密度與視力存在一定的相關性。與本研究結果相吻合。本研究結果顯示，淺層FAZ面積與logMAR BCVA呈正相關；即淺層FAZ面積越大，視力越差。這提示淺層FAZ面積可作為2型糖尿病患者預測視力的指標。但需要注意的是，FAZ形態特征存在個體間差異[11]。因此，FAZ大小的動態觀察對于監測疾病進展及預測視覺功能可能更有意義。另外，我們發現logMAR BCVA與GCIPL平均厚度和GCIPL最小厚度呈負相關。其中，GCIPL最小厚度與logMAR BCVA相關程度較高。這提示GCIPL厚度可作為2型糖尿病患者預測視覺功能的指標。
本研究結果顯示，淺層FAZ面積與CFT呈反比。這說明增厚的視網膜需要FAZ變小才能滿足其代謝需求[14]。淺層FAZ面積與GCIPL平均厚度無顯著相關性。這與Kim等[15]研究結果不符。我們分析可能是由于個體間差異、分組詳細程度不同以及樣本量少等多種因素造成的。我們還發現，淺層FAZ面積與GCIPL最小厚度呈負相關。這提示視網膜微血管損傷和內層視網膜變薄可能存在一定的相關性。但還需要進一步的研究來評估早期糖尿病患者微血管變化與神經退行性改變之間的相關性。
本研究結果表明，2型糖尿病患者在未發現臨床DR前就已經出現微血管損傷及視網膜神經退行性病變。OCTA提供了一種新的、非侵入性的工具，可在2型糖尿病患者尚未出現明顯DR之前觀察到FAZ變化，可作為糖尿病患者眼底篩查和監測疾病進展中的重要手段。但由于本研究存在以下不足：（1）研究對象數量有限，樣本量小；（2）未對研究對象進行更詳細分組；（3）只分析了淺層FAZ面積，未對各層FAZ形態、血流密度進行更詳細的研究。因此，未來更詳細地研究視網膜脈絡膜各個層面解剖結構及功能的損害，對于糖尿病患者的早期檢測與防治具有重要意義。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥，晚期可嚴重影響患者的視功能和生存質量[1]。因此，對DR的早期檢測和準確分期尤為重要。OCT血管成像（OCTA）是一種無創的新興技術，可以在糖尿病患者未出現明顯DR之前觀察到黃斑區毛細血管網和血流特征的變化[2]。近年來越來越多的證據表明，視網膜神經退行性病變及視網膜微循環障礙發生在DR典型特征出現并被臨床診斷之前[3-4]。我們對一組2型糖尿病患者的黃斑區結構變化及其與BCVA的相關性進行了觀察分析，以期為2型糖尿病患者眼底改變早期診斷和防治提供新思路。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為經中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準并取得患者書面知情同意的前瞻性臨床研究。2018年1月至2019年1月在中國醫科大學附屬盛京醫院確診為2型糖尿病的51例患者83只眼納入本研究。其中，男性31例，女性20例；年齡31～69歲，平均年齡（53.4±7.8）歲。平均糖化血紅蛋白（8.83±1.62）%。所有患者無糖尿病腎病、糖尿病足等糖尿病慢性并發癥。納入標準：（1）符合2型糖尿病診斷標準[5]；（2）依據DR國際臨床分期標準眼底無明顯DR征象或符合非增生型DR（NPDR）診斷標準[6]。排除標準：（1）黃斑水腫、年齡相關的退行性黃斑病變、先天性黃斑病變、黃斑前膜、高血壓視網膜病變等其他視網膜疾病；（2）青光眼、葡萄膜炎、弱視及高度近視；（3）嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；（4）任何視網膜治療史、內眼手術及眼外傷病史；（5）固視力差，無法配合檢查者；（6）合并有嚴重心腦血管、腎功能不全等其他全身疾病。
依據DR國際臨床分期標準[6]，將患者分為無DR（NDR）組（17例31只眼）和NPDR組（34例52只眼）。選取同期年齡、性別相匹配的健康體檢者8例13只眼作為正常對照組。其中，男性4例5只眼，女性4例8只眼；平均年齡（50.3±13.6）歲。正常對照組、NDR組、NPDR組患者年齡（F=1.775，P=0.175）、性別構成（χ2=3.684，P=0.158）比較，差異均無統計學意義。NDR組與NPDR組患者糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（t=－0.397，P=0.692）。
所有受檢者均接受全面的眼科檢查，包括BCVA、驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT及OCTA檢查。所有檢查均由同一位操作熟練的檢查者完成。BCVA采用國際標準視力表通過驗光配鏡獲得，統計分析時將其轉換為logMAR視力。OCT及OCTA檢查采用Cirrus HD-OCT 5000（德國Zeiss公司）進行。OCT檢查以黃斑為中心進行水平及垂直掃描。掃描模式512×128，掃描范圍6 mm × 6 mm。系統自帶分析軟件獲得黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）及黃斑神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度平均值與最小值。CFT為黃斑中心1 mm范圍內視網膜內界膜內表面至RPE層外表面的平均垂直距離。GCIPL為神經節細胞層的內層邊界至叢狀層的外層邊界。OCTA檢查以黃斑為中心掃描范圍3 mm ×3 mm。系統對掃描圖像自動分層，獲取淺層毛細血管層血流密度圖像。淺層毛細血管層為內界膜與內叢狀層后界面之間。采用Photoshop軟件測量淺層毛細血管層圖像中黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積。
采用SPSS 17.0統計軟件行統計學分析處理。計量資料服從正態分布，以均數±標準差（±s）表示。三組之間計量資料比較采用方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。兩組之間計量資料比較采用獨立樣本 t 檢驗。對各因素間相關分析采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
正常對照組、NDR組、NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異均有統計學意義（F=4.660、11.708、6.891、6.333，P=0.012、0.000、0.002、0.003）（表1）。
表1
三組間淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL平均厚度及最小厚度比較（±s）
正常對照組與NDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異均無統計學意義（t=－1.038、－0.770、0.571、2.561，P=0.414、0.695、0.673、0.375）。正常對照組與NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異有統計學意義（t=－2.912、－5.346、－3.089、4.619，P=0.012、0.001、0.037、0.004）。NDR組與NPDR組患者淺層FAZ面積、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比較，差異有統計學意義（t=－2.458、－4.687、－3.341、3.277，P=0.024、0.000、0.001、0.006）。
Pearson相關性分析結果顯示，BCVA與淺層FAZ面積呈正相關（r=0.335，P=0.001），與GCIPL平均厚度、GCIPL最小厚度呈負相關（r=－0.348、－0.416，P=0.001、0.000），與CFT無明顯相關性（r=0.171，P=0.095）；淺層FAZ面積與CFT、GCIPL最小厚度呈負相關（r=－0.262、－0.213，P=0.010、0.037），與GCIPL平均厚度無明顯相關性（r=－0.179，P=0.081）。
3 討論
近年來，關于DR不僅是一種血管疾病，也是一種神經退行性疾病這一觀點引起廣泛關注。有研究報道，糖尿病患者視網膜細胞凋亡和膠質細胞活化都發生在微血管病變之前[7]。RGC是受影響最早的細胞，凋亡率最高[8]。視網膜神經退行性病變參與了微血管異常的發展[4]。而OCTA作為一種無創、安全、快速的新興技術，能夠對糖尿病患者視網膜FAZ結構和血管異常進行成像和評估，提高臨床效率[9]。
本研究結果顯示，NPDR組患者淺層FAZ面積明顯大于其余兩組，而正常對照組與NDR組患者之間淺層FAZ面積無顯著差異。這說明淺層FAZ面積隨著糖尿病眼底病情進展逐漸擴大。與本研究結果不同，Takase等[10]研究發現，無論是否存在視網膜病變，糖尿病眼與健康眼相比淺層FAZ面積明顯擴大，差異有統計學意義。我們分析這一結果差異可能是由于健康個體FAZ區域的高變異性造成的[11]。據此我們推測，淺層FAZ的大小可能不是糖尿病患者眼底早期改變的敏感影像學生物標志物，FAZ是否由視網膜疾病導致的病理性擴大仍需深入研究。
本研究結果顯示，NPDR組患者GCIPL最小厚度明顯小于其余兩組，而正常對照組與NDR組患者之間GCIPL最小厚度無顯著差異。這說明GCIPL最小厚度隨著糖尿病眼底病情進展逐漸減小，這或許提示GCIPL最小厚度變薄是2型糖尿病患者早期眼底病變特征[12]。
Samara等[13]研究表明，伴有DR無黃斑水腫患者的FAZ面積及黃斑血流密度與視力存在一定的相關性。與本研究結果相吻合。本研究結果顯示，淺層FAZ面積與logMAR BCVA呈正相關；即淺層FAZ面積越大，視力越差。這提示淺層FAZ面積可作為2型糖尿病患者預測視力的指標。但需要注意的是，FAZ形態特征存在個體間差異[11]。因此，FAZ大小的動態觀察對于監測疾病進展及預測視覺功能可能更有意義。另外，我們發現logMAR BCVA與GCIPL平均厚度和GCIPL最小厚度呈負相關。其中，GCIPL最小厚度與logMAR BCVA相關程度較高。這提示GCIPL厚度可作為2型糖尿病患者預測視覺功能的指標。
本研究結果顯示，淺層FAZ面積與CFT呈反比。這說明增厚的視網膜需要FAZ變小才能滿足其代謝需求[14]。淺層FAZ面積與GCIPL平均厚度無顯著相關性。這與Kim等[15]研究結果不符。我們分析可能是由于個體間差異、分組詳細程度不同以及樣本量少等多種因素造成的。我們還發現，淺層FAZ面積與GCIPL最小厚度呈負相關。這提示視網膜微血管損傷和內層視網膜變薄可能存在一定的相關性。但還需要進一步的研究來評估早期糖尿病患者微血管變化與神經退行性改變之間的相關性。
本研究結果表明，2型糖尿病患者在未發現臨床DR前就已經出現微血管損傷及視網膜神經退行性病變。OCTA提供了一種新的、非侵入性的工具，可在2型糖尿病患者尚未出現明顯DR之前觀察到FAZ變化，可作為糖尿病患者眼底篩查和監測疾病進展中的重要手段。但由于本研究存在以下不足：（1）研究對象數量有限，樣本量小；（2）未對研究對象進行更詳細分組；（3）只分析了淺層FAZ面積，未對各層FAZ形態、血流密度進行更詳細的研究。因此，未來更詳細地研究視網膜脈絡膜各個層面解剖結構及功能的損害，對于糖尿病患者的早期檢測與防治具有重要意義。
