表觀遺傳學已經成為基因組測序后人類基因組重大研究方向之一，在腫瘤、生物發育、衰老和神經病變等眾多復雜的病理生理過程中發揮重要的作用。糖尿病視網膜病變（DR）中的代謝記憶現象提示DR發病機制與表觀遺傳因子有著復雜的聯系。近些年來，許多研究證明了組蛋白修飾、DNA甲基化和非編碼RNA等在DR發生發展中的變化及作用。但目前對于表觀遺傳修飾如何影響疾病的了解有限，大多數組蛋白修飾的研究并沒有在DR中展開，DR的表觀遺傳學的研究還有非常大的發展空間。同時，表觀遺傳修飾十分復雜，如何整合不同的修飾在DR發生發展階段中的相互作用是未來研究工作中的重點內容。
引用本文： 謝若天, 顏華. 表觀遺傳學在糖尿病視網膜病變中的研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 657-660. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190213-00045 復制
有關糖尿病并發癥的研究證明，與常規治療相比，嚴格控制血糖能顯著降低1型糖尿病微血管并發癥的發生發展[1]。隨后的研究發現，即使后續控制兩組人群血糖至相同水平，4年后原嚴格控糖組仍比常規治療組并發癥少[2]。這種代謝記憶現象表明，表觀遺傳學在糖尿病的進展過程中起到了重要的作用。人類基因組測序以后，表觀遺傳調控在許多人類疾病發生發展中的作用引起了人們的重視。表觀遺傳還可調控血管新生、衰老、炎癥和免疫等生理進程。糖尿病視網膜病變（DR）研究中的很多現象同樣顯示表觀遺傳因素在其發病機制中起到了至關重要的作用。現就DR中的表觀遺傳學研究現狀及進展作一綜述。
1 表觀遺傳學
現代研究發現，許多生物現象不能僅由遺傳因素解釋，環境影響下個體的表觀遺傳修飾在疾病發病和進展中也起到了重要的作用[3-4]。在基因核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達發生了變化，而其中可以遺傳的變化即是表觀遺傳學的研究范疇[4]。表觀遺傳學包括組蛋白修飾、DNA甲基化、染色質重塑和非編碼RNA等。
組蛋白可以進行各種翻譯后修飾，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和類泛素化，這些組蛋白修飾由負責添加或移除表觀遺傳標記的酶調節。在各種疾病研究過程中，組蛋白標記的意義逐漸顯露，其中常見的轉錄激活組蛋白標記包括H3K4me3、H3K36me3、H3K14Ac、H3K9Ac和H3K27Ac等，轉錄抑制標記包括H3K9me3和H3K27me3[5]。DNA甲基化，是指在DNA甲基轉移酶（DNMT）的作用下，甲基加入啟動子區域CpG島的胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC），使轉錄因子無法結合DNA，從而導致該啟動子調節基因的沉默[6]。染色質重塑是染色質結構的動態修飾，它影響基因組DNA與轉錄相關蛋白的結合，從而控制基因表達[7]。非編碼RNA是指不編碼蛋白質的RNA，包括基因組RNA、miRNA、長鏈非編碼RNA和小干擾RNA（siRNA）等。
2 組蛋白修飾在DR中的研究進展
表觀遺傳變化和微血管并發癥之間有關聯，而且高血糖引起的表觀遺傳變化有可能部分解釋代謝記憶現象。對兩組受試者血液中的單核細胞和淋巴細胞分析顯示，DR發生進展的常規治療組與沒有DR進展的嚴格控糖組相比，其單核細胞有更多的基因啟動子區域富集H3K9Ac這一染色質激活標記，這些基因包括很多與糖尿病并發癥相關的基因，而單核細胞H3K9Ac的水平與前期試驗期間的平均糖化血紅蛋白的水平相關[8]。大多數研究表明，糖尿病或葡萄糖濃度的升高增加組蛋白的乙酰化[8-9]。然而另有實驗表明，高血糖可以激活組蛋白去乙酰化酶并增加大鼠視網膜及毛細血管中組蛋白去乙酰化酶基因的表達，組蛋白乙酰轉移酶活性受損，導致組蛋白H3的乙酰化降低[10]。這些區別可能是由研究的位點和檢測方式不同導致。
去乙酰化酶沉默信息調節蛋白（SIRT）1可以調節葡萄糖的代謝，高糖可以通過抑制SIRT1表達從而導致內皮細胞的衰老和功能異常[11]。糖基化終末產物（AGEs）的累積促進血管內皮細胞氧化應激，在DR的血管并發癥中起到重要的作用，激活SIRT1可以減少AGEs誘導的內皮細胞凋亡[12]。激活SIRT3可以改善糖尿病導致的內皮祖細胞功能障礙，增強細胞抗氧化能力[13]。過表達SIRT1可以通過減少內皮素1和TGFβ1的上調減少糖尿病小鼠的視網膜損傷[14]。另有研究顯示，組蛋白去乙酰化酶11參與調控了降低DR患者外周B細胞IL-10表達的過程[15]。
糖尿病可以增加視網膜中的氧化應激并降低細胞內抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的水平。核因子2相關因子2（Nrf2）調節谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC）的表達。GCLC是GSH生物合成中重要的酶，在糖尿病中，Nrf2在抗氧化應答元件區域4（ARE4）上的結合減少。糖尿病患者GCLC-ARE4的H3K4me2增加，但H3K4me3和H3K4me1減少。賴氨酸特異性去甲基化酶-1（LSD1）的siRNA可以消除葡萄糖誘導的GCLC-ARE4中H3K4me1的減少，并增加GCLC-ARE4和GCLC轉錄物中Nrf2的結合[16]。此外，高血糖可以促進活化的甲基轉移酶set7/9富集，增加H3K4me1，促進轉錄因子Sp1在Keap1啟動子上的結合，增加Keap1表達，從而抑制細胞質中的Nrf2的轉錄活性[17]。線粒體的功能障礙可能引起內皮細胞的凋亡從而促進DR的進展。超氧化物歧化酶（SOD）可以清除線粒體中的氧自由基，防止線粒體損傷。DR患者視網膜編碼線粒體SOD的Sod2基因中H3K4me1和H3K4me2表達降低，LSD1與Sod2結合增加，在大鼠中抑制LSD1可以改善葡萄糖誘導的H3K4me1和H3K4me2的表達減少，維持Sod2基因表達[18]。
3 DNA甲基化在DR中的研究進展
對1型糖尿病受試者血液的全基因組DNA甲基化分析顯示，增生型DR（PDR）與233個基因349個CpG位點的DNA甲基化差異表達有關[19]。前瞻性研究結果顯示，有17個基因28個CpG位點的甲基化差異表達，表明血液中的DNA甲基化水平有作為PDR預測性生物標志的前景[19]。對168例2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，DR患者外周血白細胞的DNA甲基化水平顯著高于非視網膜病變患者，其中PDR患者相較于非PDR患者，DNA甲基化水平明顯增加，表明甲基化水平的增加是視網膜病變的預測因素[20]。
DNA甲基化與視網膜線粒體的穩定性有關。高糖刺激可以增加牛視網膜內皮細胞中線粒體DNA尤其是D環區的甲基化，DNA甲基化限制了甲基化胞嘧啶脫氨基的可能，糖尿病誘導D環高甲基化，增加堿基錯配，使線粒體功能失調[21]。高糖狀態可以誘導DNA甲基轉移酶結合在Ras相關C3肉毒桿菌毒素底物1（Rac1）的啟動子區域，增加5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的水平和核因子κB在啟動子區域的結合，從而增強Rac1的轉錄水平和活性，增強細胞內ROS類物質的產生，損傷線粒體[22-23]。來自DR患者的視網膜微脈管系統呈現出D-環甲基化的類似增加和線粒體DNA轉錄的減少，抑制甲基化可以改善糖刺激誘導的5mC和細胞凋亡的增加，說明調節線粒體DNA的甲基化有望恢復線粒體的穩態、延緩DR的進展[24-26]。
糖尿病患者視網膜及毛細血管細胞中的MMP-9含量升高，激活的MMP-9破壞線粒體加速視網膜毛細血管細胞凋亡。在糖尿病小鼠的視網膜中，MMP-9啟動子與DNMT結合量增加，與羥甲基化酶2的結合量也增加，5hmC水平升高，由此證明DR可以通過激活DNA甲基化-羥甲基化這一過程增加MMP-9轉錄活性[27-28]。除了增加MMP-9啟動子區域的5hmC水平，糖尿病伴有的高同型半胱氨酸血癥還可以增加1型MMP組織抑制劑（TIMP）啟動子區域的5mC水平，抑制TIMP1轉錄活性，從而激活MMP-9[29]。有研究發現，MMP-9啟動子的DNA甲基化與組蛋白甲基化相關，高血糖可以升高MMP-9啟動子上的H3K27me3水平，招募組蛋白甲基化酶EZH2，并增加其活性，抑制EZH2可以減弱MMP-9啟動子相同區域的DNMT和DNA羥甲基化酶的水平，抑制5hmC的募集，從而抑制MMP-9的轉錄，防止線粒體的損傷[30]。
4 非編碼RNA在DR中的研究進展
非編碼RNA對血管生成基因表達的表觀遺傳調控在視網膜新生血管生成中也起到一定的作用。前瞻性隊列的病例對照研究顯示，糖尿病患者血清中與血管生成有關的miR-27b、miR-320A和miR-126與DR的發生和進展有關[31-32]。1型糖尿病患者中，有微血管病變的患者miR-518d-3p和miR-618上調[33]。動物實驗發現，缺血條件下，miR-155和編碼細胞外基質整聯蛋白結合蛋白的CNN1基因表達失調，增加炎癥負荷，促進小膠質細胞激活，引起異常的血管生成反應[34]。體內和體外DR進展過程中，miR-124-3p和miR-125b-5P下調可能促進細胞凋亡[35-36]。有研究表明，miR-21與2型糖尿病中的DR發病有相關性[37]。實驗表明，miR-21可以通過抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物的表達，激活磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/VEGF信號通路，從而促進糖尿病大鼠視網膜血管生成[38]。
高糖刺激可以使視網膜中長鏈非編碼RNA-心肌梗死相關轉錄本（MIAT）的表達增加，MIAT敲低明顯改善了體內糖尿病誘導的視網膜微血管功能障礙，并抑制了體外內皮細胞增生、遷移和成管能力。體外研究表明，MIAT作為競爭性內源RNA發揮作用，并與VEGF和miR-150-5p形成反饋環路，以調節內皮細胞功能[39]。環狀RNA HIPK3的表達在糖尿病視網膜和刺激后的視網膜內皮細胞中顯著上調，其抑制miR-30a-3p活性，導致VEGF-C、卷曲受體4和WNT2表達增加，從而促進內皮細胞增生和血管功能障礙[40]。
5 展望
表觀遺傳學研究可以揭示疾病的發病機制，提供新的疾病監測和治療方法。與DNA突變或缺失不同，表觀遺傳修飾可以逆轉，這就使得表觀遺傳修飾的酶成為很多疾病的潛在治療靶點。表觀修飾酶同樣具有生物標記的潛能，例如組蛋白甲基轉移酶EZH2在人的視網膜母細胞瘤（RB）細胞系和腫瘤樣品中表達，但不存在于正常胎兒和產后視網膜的非增生細胞，因此EZH2可以作為單個RB細胞的標記，識別其是否侵入鄰近組織[41]。
然而表觀遺傳調節復雜，同一疾病的表觀遺傳修飾在不同人群中并不相同，美國一項研究對47例患者的基因測序發現，RB中幾乎沒有表觀遺傳調控因子的突變[42]。中國人群散發RB的主要失活機制是RB1基因的失活性突變和雜合性缺失[43]；而突尼斯人群中27%的樣本可以觀察到RB1基因5’區域中的CpG島的高甲基化[44]。同時，表觀遺傳修飾之間還存在相互影響，例如組蛋白修飾和DNA甲基化在基因表達調節中的關系十分復雜，在哺乳動物中，有些基因位點的DNA甲基化依賴于組蛋白甲基化，有些位點組蛋白甲基化和DNA甲基化不相關，而另一些位點的DNA甲基化和組蛋白修飾可以形成正反饋環路[45]。因此，全面分析表觀遺傳調控，研究表觀遺傳基因表達譜的組合變體的生物學和臨床后果對于未來的臨床應用十分重要。
DR可以導致視力障礙甚至失明，嚴重影響個人的健康和生活質量，同時給患者和社會增加醫療和經濟負擔。表觀遺傳學為我們更好地了解DR，早期檢測、及時治療以防止視力障礙提供了新的思路和方法。目前對于表觀遺傳修飾如何影響疾病的了解有限，大多數組蛋白修飾的研究并沒有在DR中展開，DR表觀遺傳學的研究還有非常大的發展空間。同時，表觀遺傳修飾十分復雜，如何整合不同的修飾在疾病發生發展階段中的相互作用是未來研究工作中的重點內容。
有關糖尿病并發癥的研究證明，與常規治療相比，嚴格控制血糖能顯著降低1型糖尿病微血管并發癥的發生發展[1]。隨后的研究發現，即使后續控制兩組人群血糖至相同水平，4年后原嚴格控糖組仍比常規治療組并發癥少[2]。這種代謝記憶現象表明，表觀遺傳學在糖尿病的進展過程中起到了重要的作用。人類基因組測序以后，表觀遺傳調控在許多人類疾病發生發展中的作用引起了人們的重視。表觀遺傳還可調控血管新生、衰老、炎癥和免疫等生理進程。糖尿病視網膜病變（DR）研究中的很多現象同樣顯示表觀遺傳因素在其發病機制中起到了至關重要的作用。現就DR中的表觀遺傳學研究現狀及進展作一綜述。
1 表觀遺傳學
現代研究發現，許多生物現象不能僅由遺傳因素解釋，環境影響下個體的表觀遺傳修飾在疾病發病和進展中也起到了重要的作用[3-4]。在基因核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達發生了變化，而其中可以遺傳的變化即是表觀遺傳學的研究范疇[4]。表觀遺傳學包括組蛋白修飾、DNA甲基化、染色質重塑和非編碼RNA等。
組蛋白可以進行各種翻譯后修飾，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和類泛素化，這些組蛋白修飾由負責添加或移除表觀遺傳標記的酶調節。在各種疾病研究過程中，組蛋白標記的意義逐漸顯露，其中常見的轉錄激活組蛋白標記包括H3K4me3、H3K36me3、H3K14Ac、H3K9Ac和H3K27Ac等，轉錄抑制標記包括H3K9me3和H3K27me3[5]。DNA甲基化，是指在DNA甲基轉移酶（DNMT）的作用下，甲基加入啟動子區域CpG島的胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC），使轉錄因子無法結合DNA，從而導致該啟動子調節基因的沉默[6]。染色質重塑是染色質結構的動態修飾，它影響基因組DNA與轉錄相關蛋白的結合，從而控制基因表達[7]。非編碼RNA是指不編碼蛋白質的RNA，包括基因組RNA、miRNA、長鏈非編碼RNA和小干擾RNA（siRNA）等。
2 組蛋白修飾在DR中的研究進展
表觀遺傳變化和微血管并發癥之間有關聯，而且高血糖引起的表觀遺傳變化有可能部分解釋代謝記憶現象。對兩組受試者血液中的單核細胞和淋巴細胞分析顯示，DR發生進展的常規治療組與沒有DR進展的嚴格控糖組相比，其單核細胞有更多的基因啟動子區域富集H3K9Ac這一染色質激活標記，這些基因包括很多與糖尿病并發癥相關的基因，而單核細胞H3K9Ac的水平與前期試驗期間的平均糖化血紅蛋白的水平相關[8]。大多數研究表明，糖尿病或葡萄糖濃度的升高增加組蛋白的乙酰化[8-9]。然而另有實驗表明，高血糖可以激活組蛋白去乙酰化酶并增加大鼠視網膜及毛細血管中組蛋白去乙酰化酶基因的表達，組蛋白乙酰轉移酶活性受損，導致組蛋白H3的乙酰化降低[10]。這些區別可能是由研究的位點和檢測方式不同導致。
去乙酰化酶沉默信息調節蛋白（SIRT）1可以調節葡萄糖的代謝，高糖可以通過抑制SIRT1表達從而導致內皮細胞的衰老和功能異常[11]。糖基化終末產物（AGEs）的累積促進血管內皮細胞氧化應激，在DR的血管并發癥中起到重要的作用，激活SIRT1可以減少AGEs誘導的內皮細胞凋亡[12]。激活SIRT3可以改善糖尿病導致的內皮祖細胞功能障礙，增強細胞抗氧化能力[13]。過表達SIRT1可以通過減少內皮素1和TGFβ1的上調減少糖尿病小鼠的視網膜損傷[14]。另有研究顯示，組蛋白去乙酰化酶11參與調控了降低DR患者外周B細胞IL-10表達的過程[15]。
糖尿病可以增加視網膜中的氧化應激并降低細胞內抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的水平。核因子2相關因子2（Nrf2）調節谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（GCLC）的表達。GCLC是GSH生物合成中重要的酶，在糖尿病中，Nrf2在抗氧化應答元件區域4（ARE4）上的結合減少。糖尿病患者GCLC-ARE4的H3K4me2增加，但H3K4me3和H3K4me1減少。賴氨酸特異性去甲基化酶-1（LSD1）的siRNA可以消除葡萄糖誘導的GCLC-ARE4中H3K4me1的減少，并增加GCLC-ARE4和GCLC轉錄物中Nrf2的結合[16]。此外，高血糖可以促進活化的甲基轉移酶set7/9富集，增加H3K4me1，促進轉錄因子Sp1在Keap1啟動子上的結合，增加Keap1表達，從而抑制細胞質中的Nrf2的轉錄活性[17]。線粒體的功能障礙可能引起內皮細胞的凋亡從而促進DR的進展。超氧化物歧化酶（SOD）可以清除線粒體中的氧自由基，防止線粒體損傷。DR患者視網膜編碼線粒體SOD的Sod2基因中H3K4me1和H3K4me2表達降低，LSD1與Sod2結合增加，在大鼠中抑制LSD1可以改善葡萄糖誘導的H3K4me1和H3K4me2的表達減少，維持Sod2基因表達[18]。
3 DNA甲基化在DR中的研究進展
對1型糖尿病受試者血液的全基因組DNA甲基化分析顯示，增生型DR（PDR）與233個基因349個CpG位點的DNA甲基化差異表達有關[19]。前瞻性研究結果顯示，有17個基因28個CpG位點的甲基化差異表達，表明血液中的DNA甲基化水平有作為PDR預測性生物標志的前景[19]。對168例2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，DR患者外周血白細胞的DNA甲基化水平顯著高于非視網膜病變患者，其中PDR患者相較于非PDR患者，DNA甲基化水平明顯增加，表明甲基化水平的增加是視網膜病變的預測因素[20]。
DNA甲基化與視網膜線粒體的穩定性有關。高糖刺激可以增加牛視網膜內皮細胞中線粒體DNA尤其是D環區的甲基化，DNA甲基化限制了甲基化胞嘧啶脫氨基的可能，糖尿病誘導D環高甲基化，增加堿基錯配，使線粒體功能失調[21]。高糖狀態可以誘導DNA甲基轉移酶結合在Ras相關C3肉毒桿菌毒素底物1（Rac1）的啟動子區域，增加5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的水平和核因子κB在啟動子區域的結合，從而增強Rac1的轉錄水平和活性，增強細胞內ROS類物質的產生，損傷線粒體[22-23]。來自DR患者的視網膜微脈管系統呈現出D-環甲基化的類似增加和線粒體DNA轉錄的減少，抑制甲基化可以改善糖刺激誘導的5mC和細胞凋亡的增加，說明調節線粒體DNA的甲基化有望恢復線粒體的穩態、延緩DR的進展[24-26]。
糖尿病患者視網膜及毛細血管細胞中的MMP-9含量升高，激活的MMP-9破壞線粒體加速視網膜毛細血管細胞凋亡。在糖尿病小鼠的視網膜中，MMP-9啟動子與DNMT結合量增加，與羥甲基化酶2的結合量也增加，5hmC水平升高，由此證明DR可以通過激活DNA甲基化-羥甲基化這一過程增加MMP-9轉錄活性[27-28]。除了增加MMP-9啟動子區域的5hmC水平，糖尿病伴有的高同型半胱氨酸血癥還可以增加1型MMP組織抑制劑（TIMP）啟動子區域的5mC水平，抑制TIMP1轉錄活性，從而激活MMP-9[29]。有研究發現，MMP-9啟動子的DNA甲基化與組蛋白甲基化相關，高血糖可以升高MMP-9啟動子上的H3K27me3水平，招募組蛋白甲基化酶EZH2，并增加其活性，抑制EZH2可以減弱MMP-9啟動子相同區域的DNMT和DNA羥甲基化酶的水平，抑制5hmC的募集，從而抑制MMP-9的轉錄，防止線粒體的損傷[30]。
4 非編碼RNA在DR中的研究進展
非編碼RNA對血管生成基因表達的表觀遺傳調控在視網膜新生血管生成中也起到一定的作用。前瞻性隊列的病例對照研究顯示，糖尿病患者血清中與血管生成有關的miR-27b、miR-320A和miR-126與DR的發生和進展有關[31-32]。1型糖尿病患者中，有微血管病變的患者miR-518d-3p和miR-618上調[33]。動物實驗發現，缺血條件下，miR-155和編碼細胞外基質整聯蛋白結合蛋白的CNN1基因表達失調，增加炎癥負荷，促進小膠質細胞激活，引起異常的血管生成反應[34]。體內和體外DR進展過程中，miR-124-3p和miR-125b-5P下調可能促進細胞凋亡[35-36]。有研究表明，miR-21與2型糖尿病中的DR發病有相關性[37]。實驗表明，miR-21可以通過抑制磷酸酯酶與張力蛋白同源物的表達，激活磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B/VEGF信號通路，從而促進糖尿病大鼠視網膜血管生成[38]。
高糖刺激可以使視網膜中長鏈非編碼RNA-心肌梗死相關轉錄本（MIAT）的表達增加，MIAT敲低明顯改善了體內糖尿病誘導的視網膜微血管功能障礙，并抑制了體外內皮細胞增生、遷移和成管能力。體外研究表明，MIAT作為競爭性內源RNA發揮作用，并與VEGF和miR-150-5p形成反饋環路，以調節內皮細胞功能[39]。環狀RNA HIPK3的表達在糖尿病視網膜和刺激后的視網膜內皮細胞中顯著上調，其抑制miR-30a-3p活性，導致VEGF-C、卷曲受體4和WNT2表達增加，從而促進內皮細胞增生和血管功能障礙[40]。
5 展望
表觀遺傳學研究可以揭示疾病的發病機制，提供新的疾病監測和治療方法。與DNA突變或缺失不同，表觀遺傳修飾可以逆轉，這就使得表觀遺傳修飾的酶成為很多疾病的潛在治療靶點。表觀修飾酶同樣具有生物標記的潛能，例如組蛋白甲基轉移酶EZH2在人的視網膜母細胞瘤（RB）細胞系和腫瘤樣品中表達，但不存在于正常胎兒和產后視網膜的非增生細胞，因此EZH2可以作為單個RB細胞的標記，識別其是否侵入鄰近組織[41]。
然而表觀遺傳調節復雜，同一疾病的表觀遺傳修飾在不同人群中并不相同，美國一項研究對47例患者的基因測序發現，RB中幾乎沒有表觀遺傳調控因子的突變[42]。中國人群散發RB的主要失活機制是RB1基因的失活性突變和雜合性缺失[43]；而突尼斯人群中27%的樣本可以觀察到RB1基因5’區域中的CpG島的高甲基化[44]。同時，表觀遺傳修飾之間還存在相互影響，例如組蛋白修飾和DNA甲基化在基因表達調節中的關系十分復雜，在哺乳動物中，有些基因位點的DNA甲基化依賴于組蛋白甲基化，有些位點組蛋白甲基化和DNA甲基化不相關，而另一些位點的DNA甲基化和組蛋白修飾可以形成正反饋環路[45]。因此，全面分析表觀遺傳調控，研究表觀遺傳基因表達譜的組合變體的生物學和臨床后果對于未來的臨床應用十分重要。
DR可以導致視力障礙甚至失明，嚴重影響個人的健康和生活質量，同時給患者和社會增加醫療和經濟負擔。表觀遺傳學為我們更好地了解DR，早期檢測、及時治療以防止視力障礙提供了新的思路和方法。目前對于表觀遺傳修飾如何影響疾病的了解有限，大多數組蛋白修飾的研究并沒有在DR中展開，DR表觀遺傳學的研究還有非常大的發展空間。同時，表觀遺傳修飾十分復雜，如何整合不同的修飾在疾病發生發展階段中的相互作用是未來研究工作中的重點內容。