中山大學鐘小敏教授團隊在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了研究性文章，發現RNA結合蛋白LIN28B能通過調控AKT2/FOXO3A/BIM信號軸，從而抑制卵巢癌細胞凋亡。（https://www.nature.com/articles/s41392-018-0026-5，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。
LIN28家族（哺乳動物表達LIN28A和LIN28B兩個成員）能夠調控microRNA的加工過程、mRNA的穩定性及mRNA的翻譯效率，并參與骨骼肌生成、精細胞發育、胚胎干細胞干性維持和糖代謝等生理過程。以往研究表明，在多種腫瘤細胞中，LIN28A/LIN28B的表達常被重新激活，促進腫瘤的惡性轉變，并且它們的表達水平與癌癥患者預后相關。但是，LIN28B在卵巢癌發生和發展進程中的分子機制尚未完全明確。
本研究通過檢測卵巢癌組織標本陣列，發現超過50%的患者標本中有LIN28B表達，而正常卵巢上皮和輸卵管上皮均未檢測到LIN28B表達，并且LIN28B的表達與卵巢癌患者的預后密切相關（圖1）。
<圖1 LIN28B protein expression in human epithelial ovarian cancer.>
作者在A2780和TOV-112D細胞株中敲低LIN28B后，發現凋亡細胞比例增加；而在TOV-112D中過量表達LIN28B則能抑制細胞凋亡（圖2）。
<圖2 LIN28B inhibits apoptosis in ovarian cancer cells.>
進一步研究發現，LIN28B通過抑制凋亡調節蛋白BIM的表達來抑制凋亡。過表達LIN28B后BIM的mRNA及蛋白表達水平均降低，而敲低LIN28B后BIM的表達水平升高，且由LIN28B敲低所誘導的細胞凋亡，能夠被BIM shRNA逆轉（圖3）。
<圖3 LIN28B suppresses the expression of BIM to inhibit apoptosis in ovarian cancer cells.>
為探明LIN28B調節細胞凋亡的機理，作者通過RNA免疫共沉淀方法（RNA-IP）鑒定出1555個與LIN28B蛋白直接結合的mRNA，并通過GO分析發現DNA損傷通路相關的mRNA被富集。有趣的是，LIN28B并不直接與BIM mRNA結合，而是結合能夠調控BIM表達的重要因子AKT2的mRNA，并增加AKT2的蛋白表達水平（圖4）。在LIN28B表達陽性的腫瘤細胞中，AKT2總蛋白水平及活性形式增加，AKT2使轉錄因子FOXO3A發生磷酸化修飾，從而不能轉位入核啟動BIM基因轉錄，導致BIM表達水平下調，細胞凋亡受到抑制。當敲低LIN28B表達引起細胞凋亡時，過量表達AKT2能在一定程度上逆轉細胞凋亡的現象（圖5）。
<圖4 LIN28B binds to mRNAs associated with the DNA damage pathway.>
<圖5 The AKT2/FOXO3A axis mediates the regulatory functions of LIN28B on BIM expression.>
本研究發現了LIN28B蛋白可以通過調節信號通路AKT2/FOXO3A/BIM，從而實現對細胞凋亡的調控，加深了人們對了卵巢癌發病機制的認識，為卵巢癌的治療提供新的靶點和思路。
鐘小敏 副教授簡介
鐘小敏，中山大學中山醫學院干細胞與組織工程教育部重點實驗室副教授。研究方向為LIN28家族與microRNA let-7的相互作用在腫瘤發生和發展過程中的功能及機理，以及非編碼RNA在腫瘤發生和干細胞生物學中的作用。近年來在microRNA與長非編碼RNA領域發表SCI研究文章或綜述十余篇。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
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Xiaojuan Lin, Jianfeng Shen, Dan Peng, Xinhong He, Congjian Xu, Xiaojun Chen, Janos L. Tanyi, Kathleen Montone, Yi Fan, Qihong Huang, Lin Zhang & Xiaomin Zhong. RNA-binding protein LIN28B inhibits apoptosis through regulation of the AKT2/FOXO3A/BIM axis in ovarian cancer cells. Signal Transduction and Targeted Therapy. volume 3, Article number: 23 (2018). doi.org/10.1038/s41392-018-0026-5.
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