新加坡國立大學癌癥研究所Goh Boon Cher教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表研究論文，發現Pan-CDK抑制劑roniciclib（BAY1000394）和順鉑的聯合用藥是高度協同的，比單獨給予任何藥物都更大程度地抑制腫瘤生長，值得在臨床上進一步驗證。（https://www.nature.com/articles/s41392-018-0010-0，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。Goh Boon Cher教授是通訊作者，Nicholas L. Syn博士、Pei Li Lim博士和 Li Ren Kong博士為本文的共同第一作者。

鼻咽癌（NPC, Nasopharyngeal Carcinoma）是發生于鼻咽腔或上咽喉部的腫瘤。常見于亞洲東南部及非洲。目前主要采用放療和化療。但盡管放療技術的進步和化學療法的廣泛應用使得了鼻咽癌患者過去十年的死亡率不斷下降，但目前已經陷入瓶頸，迫切需要新的治療方法。

細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們能協調調控與細胞周期進展有關的多種生物學功能。此外，研究表明CDKs能通過識別異常DNA結構并激活檢查點和修復機制來響應DNA損傷反應。幾乎所有的惡性腫瘤都會選擇這些調節通路來促進其自身的生長和存活，從而使CDK成為腫瘤治療的重要靶點。Goh Boon Cher教授課題組以前使用過CDK抑制劑seliciclib進行研究，發現細胞周期調節劑取有治療潛力（參考文獻1），實驗中，14名局部晚期疾病患者中有7人表現出腫瘤消退，這意味著CDK抑制劑可能可用于治療NPC。因此Goh Boon Cher教授認為比seliciclib更廣譜且抑制活性更高的roniciclib加標準基因毒性化療藥物組合可能有助于NPC的治療。

Roniciclib（BAY1000394）是一種新型廣譜CDK抑制劑，具有強效的抗增殖活性。 此前已有研究表明roniciclib能抑制腫瘤細胞中的其CDK 1,2,3和4以及CDK 7和9，IC50值介于5和25 nmol / L之間。目前已經在進行Roniciclib治療小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的I期臨床研究，初期實驗結果表明其具有一定耐受性并顯示出治療潛力。

Goh Boon Cher教授課題組首先在中度分化（HK-1），低分化（HONE-1和CNE-2）和未分化（C666-1）這四種鼻咽癌細胞中進行了實驗，發現 Roniciclib在對這些細胞都表現出抗增殖活性，IC50值介于11和38 nmol / L之間（如下表）。

這些抗癌作用由多效機制介導，Roniciclib成功阻斷細胞周期CDK1,2,3和4以及轉錄CDK7和9一致，最終導致癌細胞在G1 / S和G2 / M處停滯，抑制抗凋亡蛋白（如圖1 ）。

<圖1  Effects of roniciclib on the cell cycle in HONE-1 and HK-1 cells.>

隨后，研究人員使用10 nmol/L roniciclib和2.0 μmol/L 順鉑聯合治療后腫瘤細胞凋亡明顯增強，且這種聯合療法的療效比單獨使用任何一種藥物都高出250％以上（如圖2 ）。

<圖2  mtDNA depletion prohibited the survival and metastasis of MSS CRC cells.>

隨后，研究人員又進行了體內實驗，實驗表明小鼠對roniciclib的耐受性良好，并且與用6mg / kg順鉑治療相比有效地抑制了腫瘤生長，而將這兩種藥物組合產生的腫瘤抑制遠大于任一單一治療（如圖3 ）。

<圖3  Effects of roniciclib–cisplatin combinations in vivo.>

總之，這些數據表明，roniciclib具有強大的抗NPC活性，并與臨床劑量的順鉑化療具有協同作用，因此值得進一步在臨床中評估這種組合方法。

參考文獻

(1) Hsieh, W.-S. et al. Pharmacodynamic effects of seliciclib, an orally administered cell cycle modulator, in undifferentiated nasopharyngeal cancer. Clin. Cancer Res. 15, 1435–1442 (2009).

(2) Syn, N. L.-X., Yong, W.-P., Goh, B.-C. & Lee, S.-C. Evolving landscape of tumor molecular profiling for personalized cancer therapy: a comprehensive review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 12, 911–922 (2016).

Goh Boon Cher   教授簡介

Goh Boon Cher教授目前就職于新加坡國立大學癌癥研究所（NCIS），擔任亞太癌癥研究組的癌癥治療研究組主席。目前他是NUHS研究醫學部主任，作為一名臨床醫生，他在頭頸部/肺癌領域非常成功。他為許多臨床腫瘤學和藥理學研究人員提供指導，自2005年以來一直被授予生物醫學研究委員會和國家醫學研究委員會資深臨床科學家。目前已經發表多篇SCI論文，如Clin Cancer Res，Clin Pharmacol 等。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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