空軍軍醫大學基礎醫學院黃啟超副教授和空軍軍醫大學唐都醫院普通外科何顯力教授團隊在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表研究論文，揭示上調的mtDNA拷貝數通過增強線粒體氧化磷酸化促進微衛星穩定腸癌的進展。研究提供了mtDNA上調促進結直腸癌進展的證據，并揭示了其相關機制，為微衛星穩定的結直腸癌治療靶點提供理論依據。黃啟超副教授和何顯力教授為共同通訊作者，孫夏承碩士和戰蕾博士為共同第一作者。
盡管近些年結直腸癌在手術治療、放射治療和化學治療方面都取得了進步，但是結直腸癌仍然是世界范圍內癌癥死亡的主要原因之一。根據其全基因組的狀態，可分為兩種主要分型：微衛星穩定的結直腸癌（MSS CRC，占比約90%）和微衛星不穩定的結直腸癌（MSI CRC，占比約10%）。微衛星穩定的結直腸癌主要表現為染色體拷貝數的改變，而微衛星不穩定腸癌主要表現為在基因組的編碼或非編碼區域上積累了若干重復序列，由于不同的分子機制，這兩種分型的結直腸癌在對化療藥物的敏感性方面有著顯著不同，通常微衛星穩定的腸癌會表現出較差的預后。
線粒體是人體細胞的“動力工廠”，并可具有獨立于細胞核的DNA（即mtDNA）用于編碼多肽參與電子傳遞鏈和ATP合酶的組成。此外，線粒體在細胞凋亡、鈣信號穩態、氧化應激等多發面發揮重要調控作用。有研究表明：mtDNA在包括胃癌、乳腺癌、肝癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中顯著下調。而在結直腸癌少數幾種腫瘤中呈相反趨勢。最近，Guo J等人發現，mtDNA的缺失可顯著促進MSI結腸癌的惡性進展及耐藥，然而在最主要的類型—MSS結腸癌中，mtDNA的作用卻一直不被人們知曉。
在本文中，黃啟超副教授研究團隊通過體內和體外實驗表明：上調的mtDNA拷貝數促進微衛星穩定結直腸癌細胞的的生存（圖1）。
<圖1 Increased mtDNA copy number promoted the survival of MSS CRC cells.>
進而，研究者通過在MSS CRC細胞過表達/干涉TFAM（mtDNA 轉錄因子）的研究發現：上升的mtDNA拷貝數可促進MSS結直腸癌細胞的增殖和轉移，并抑制其凋亡（圖2）。
<圖2 Increased mtDNA copy number promoted the survival and metastasis of MSS CRC cells.>
接下來，通過構建mtDNA清除的MSS 結直腸癌細胞（ρ0 cell line），驗證了在清除mtDNA后，MSS 結直腸癌細胞的生存和轉移能力均受到抑制（圖3）。
<圖3 mtDNA depletion prohibited the survival and metastasis of MSS CRC cells.>
為了進一步探索上升的mtDNA拷貝數促進MSS 結直腸癌細胞生存和轉移的機制，研究者進一步檢測了mtDNA拷貝數上升導致的線粒體功能改變情況。研究結果表明：通過過表達TFAM使mtDNA拷貝數上升可導致MSS 結直腸癌細胞的氧耗速率和線粒體ATP產生速率都顯著提高，干涉TAFM表達，則成相反趨勢。而使用寡霉素抑制其細胞氧化呼吸能力后，其增殖和轉移能力都顯著降低（圖4）。
<圖4 Increased mtDNA copy number promoted cell survival and metastasis by promoting mitochondrial OXPHOS function in MSS CRC.>
綜上，該研究表明上調的mtDNA拷貝數通過上調線粒體的氧化磷酸化水平，顯著促進微衛星穩定的結直腸癌細胞增殖、轉移和凋亡抵抗。為微衛星穩定的結直腸癌治療靶點提供新的理論依據。
參考文獻
(1) Ogino S, Goel A. Molecular classification and correlates in colorectal cancer. J Mol Diagn 2008, 10(1): 13-27.
(2) Jass JR. Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology 2007, 50(1): 113-130.
(3) Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. DNA methylation and genetic instability in colorectal cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1997, 94(6): 2545-2550.
(4) Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, Kopetz S, Tejpar S, Tabernero J. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2017, 17(4): 268.
(5) Lu J, Tan M, Cai Q. The Warburg effect in tumor progression: mitochondrial oxidative metabolism as an anti-metastasis mechanism. Cancer Lett 2015, 356(2 Pt A): 156-164.
(6) Zheng J. Energy metabolism of cancer: Glycolysis versus oxidative phosphorylation (Review). Oncol Lett 2012, 4(6): 1151-1157.
(7) Attardi G, Schatz G. Biogenesis of mitochondria. Annual review of cell biology 1988, 4: 289-333.
(8) Pfeiffer T, Schuster S, Bonhoeffer S. Cooperation and competition in the evolution of ATP-producing pathways. Science 2001, 292(5516): 504-507.
黃啟超 教授簡介
黃啟超 , 第四軍醫大學基礎部副教授，陜西省抗癌協會腫瘤標志物委員會青委會副主委，陜西省整合醫學分會整合腫瘤學專委會常委。主要從事線粒體相關腫瘤代謝基礎研究。作為負責人承擔國科金面上項目、國科金青年項目、腫瘤生物學國家重點實驗室青年自主課題、第四軍醫大學“青年英才”等。以第一或通訊作者在J Hepatol.，Autophagy，Oncogene等SCI雜志發表論文多篇。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
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Xiacheng Sun, Lei Zhan, Yibing Chen, Gang Wang, Linjie He, Qian Wang, Feng Zhou, Fang Yang, Jin Wu, Yousheng Wu, Jinliang Xing, Xianli He & Qichao Huang. Increased mtDNA copy number promotes cancer progression by enhancing mitochondrial oxidative phosphorylation in microsatellite-stable colorectal cancer. Signal Transduction and Targeted Therapyvolume 3, Article number: 8 (2018) doi:10.1038/s41392-018-0011-z.
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