美國加洲大學洛杉磯分校 (UCLA)林碩教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表研究論文，揭示了Etv2基因在惡性膠質瘤腫瘤細胞內皮轉分化過程中的關鍵作用，提示其可能是良好的抑制內源性GBM腫瘤血管生成的潛在靶點。林碩教授為通訊作者，趙成建教授為第一作者。

在惡性膠質瘤（GBM）中，很多胚胎干細胞相關的轉錄因子表達上調，其中就包含了像Sox和Ets結構域轉錄因子這樣的參與發育和細胞分化的基因，這些轉錄因子的表達在一定程度上能夠像在胚胎干細胞中一樣賦與腫瘤細胞（或者是腫瘤干細胞）分化形成多種類型細胞的潛力。Ets結構域轉錄因子（ETS-domain transcription factor）家族是由多個含有由85個氨基酸殘基組成的以螺旋-環-螺旋基序形式存在的保守的DNA結合結構域的轉錄因子組成，該家族蛋白在機體血管形成和造血過程中具有重要的調控作用（下圖）。

通過在體外細胞以及斑馬魚動物模型中條件性高表達Ets結構域轉錄因子——ETV2，林碩及趙成建研究團隊發現ETV2可有效的誘導神經干細胞以及GBM腫瘤細胞轉分化為功能性內皮細胞。通過定量PCR, Western-Blot及免疫組化染色等技術，研究團隊綜合分析了數十例神經膠質母細胞瘤（GBM）臨床樣品的基因及蛋白表達情況，在超過90%的臨床GBM腫瘤標本中（37例陽性，共41例）都檢出了ETV2表達，且多色免疫熒光染色結果顯示ETV2特異的表達于腫瘤血管與血管周邊腫瘤細胞。通過CRISPR/Cas9基因敲除技術，研究團隊發現在敲除GBM腫瘤細胞的Etv2基因之后，移植到小鼠體內的GBM腫瘤細胞不再具有轉分化形成內皮細胞能力，腫瘤整體血管新生能力減弱，腫瘤生長進程減緩（下圖）。

最后通過RNA-Seq及Chip-Seq對ETV2轉錄因子誘導的內皮轉分化分子作用網絡分析結果顯示，Etv2可通過直接結合的方式抑制Wnt3a以及Gsx1基因表達，進而抑制神經干細胞向神經相關細胞分化。另外，已有研究表明：幾乎所有與內皮細胞分化相關重要轉錄因子，如fli1a，Sclα等都可被Etv2基因直接調控并上調。綜上所述，本研究揭示了Etv2基因在惡性膠質瘤腫瘤細胞內皮轉分化過程中的關鍵作用，提示其可能是良好的抑制內源性GBM腫瘤血管生成的潛在靶點（下圖）。

參考文獻

(1) Wang, R., et al. Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468, 829-833 (2010).

(2) Hormigo, A., Ding, B.S. & Rafii, S. A target for antiangiogenic therapy: vascular endothelium derived from glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 4271-4272 (2011).

(3) Dejana, E., Taddei, A. & Randi, A.M. Foxs and Ets in the transcriptional regulation of endothelial cell differentiation and angiogenesis. Biochim Biophys Acta 1775, 298-312 (2007).

林碩   教授簡介

林碩教授,  美國加洲大學洛杉磯分校 (UCLA)教授。其主要研究領域集中于發育生物學及遺傳學研究。他的研究主要以斑馬魚為模型，集中研究脊椎動物胚胎中各種類型細胞發育的分子機制以及利用斑馬魚為藥物篩選模型進行的小分子藥物評價等相關研究。在Science， Nature Genetics， Nature biotech， Nature Methods，PNAS，Cell Stem Cells，Plos biology，blood等國際頂尖雜志發表論文數十篇。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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