中國科學院上海藥物研究所安全評價中心任進研究員和李春竹博士后在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了研究性文章，發現了miR-338-5p可以通過作用于不同的靶點進而起到同時調控肝細胞癌的多藥耐藥和細胞增殖的作用。本文的通訊作者是任進研究員和李春竹博士后，第一作者是趙陽碩士。

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌高發區。由于腫瘤細胞常常會對化療藥物產生多藥耐藥現象（Multidrug resistance, MDR）而導致患者對治療不再敏感，最終導致化療失敗甚至肝癌復發轉移，所以如何有效的逆轉肝癌的多藥耐藥現象已成為臨床亟待解決的問題。由于miRNAs具有分子量小、內源性和序列保守等特點，所以它作為抵抗腫瘤多藥耐藥現象的研究靶點極具潛力。

任進和李春竹研究團隊發現，miR-338-5p可以通過直接結合于藥物外排轉運體基因ABCB1的3’-UTR進而抑制其表達。眾所周知，ABCB1是造成腫瘤產生多藥耐藥現象的最重要因素之一。miR-338-5p通過下調ABCB1的表達增強了肝癌細胞對化療藥物多柔比星和長春新堿的藥物敏感性（下圖）。

值得注意的是，在對miR-338-5p的功能研究中，研究者發現該miRNA除了可以調控多藥耐藥現象外，其本身還可以抑制肝癌細胞的生長（下圖）。

研究者分析了miR-338-5p其他可能的下游靶點，發現miR-338-5p可以通過直接結合于EGFR的3’-UTR抑制EGFR的表達，從而起到抑制肝癌細胞生長的作用。有意思的是，進一步研究發現，miR-338-5p還可以通過調節EGFR/ERK1/2信號通路來間接抑制ABCB1的表達。也就是說，miR-338-5p對ABCB1存在直接和間接雙重調控作用。此外，研究者在21例肝癌病人的腫瘤組織和癌旁組織中檢測了miR-338-5p、ABCB1和EGFR的表達，并分析了ABCB1和EGFR與miR-338-5p的表達相關性。結果表明，相較于癌旁組織，miR-338-5p在腫瘤組織中的表達顯著降低，而ABCB1和EGFR的表達顯著升高。并且，ABCB1和EGFR與miR-338-5p在腫瘤組織中的表達呈顯著負相關（下圖）。

綜上所述，本研究首次揭示了miR-338-5p在肝癌中的雙重調控作用，其可通過同時作用于ABCB1和EGFR基因分別起到抑制肝癌多藥耐藥現象以及腫瘤細胞生長的作用（如下圖）。與此同時，miR-338-5p一方面可以通過結合于ABCB1的3’-UTR進而直接抑制其表達；另一方面，還可以通過作用于EGFR/ERK1/2信號通路來間接抑制ABCB1的表達。該研究提示，miR-338-5p可能是治療肝癌的新型潛在靶點。

參考文獻

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任進   研究員團隊簡介

任進研究員，中國科學院上海藥物研究所安全評價研究中心主任，中科院百人計劃，全國首批“新世紀百千萬人才工程”國家級人選。上海市領軍人才，2013年國家科技進步二等獎獲得者。多年來致力于研究藥物毒理學以及抗腫瘤領域的研究。在Molecular Pharmaceutics，Cancer Letters，Plos genetics等期刊發表了多篇論文。

李春竹   博士后簡介

李春竹博士后，現任上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院麻醉科專職科研人員。致力于非編碼RNA在腫瘤發生發展中的調控作用。發表了Cancer Letters，Toxicology Research等論文。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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