Shuttleworth 教授在STTT發表文章發現PIK3CB新型體細胞致癌突變及其功能表征_《Signal Transduction and Targeted Therapy》

英國Karus制藥公司（Karus Therapeutics Ltd.）Stephen Shuttleworth教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表文章，發現PIK3CB新型體細胞致癌突變及其功能表征。該文的通訊作者為Stephen Shuttleworth教授，第一作者為Andrew Whale博士。

I類磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）是胞內磷脂酰肌醇激酶，通常包含一個調節亞基和一個催化亞基，調節亞基為p85，催化亞基有4種，包括p110α，p110β，p110δ和p110γ，這些亞基都有單獨的基因編碼。PI3K信號調節一系列重要的細胞過程，包括轉錄、翻譯（例如調節S6核糖體蛋白）、細胞存活。

由I類PI3K引發的信號傳導通路在多種腫瘤類型中失調，影響細胞增殖、生存和凋亡。I類磷酸肌醇3-激酶（PI3K）酶在過去20年作為癌癥治療中的藥物靶標已經引起相當大的關注。目前批準的PI3K抑制劑包括吉利德科技公司（Gilead Sciences Inc.）的idelalisib （Zydelig）和拜耳的copanlisib （Aliqopa），它是p110δ選擇性抑制劑，用于治療血液惡性腫瘤。而目前在臨床開發階段的用于治療實體腫瘤的大多數PI3K靶向藥物都是廣譜p110抑制劑。然而，最近已經研發重點則放到了選擇性的PI3K抑制劑，特別是針對 p110β的選擇性抑制劑。已經研究發現，野生型p110β過度表達是致癌的，并且會促進腫瘤轉移。

目前已經發現了多種PIK3CA（編碼p110α催化亞基的基因）的致癌突變。與PIK3CA不同，以前的研究認為PIK3CB（編碼p110β的基因）能在缺乏突變的情況下驅動癌細胞增殖和腫瘤發生，特別是在表達野生型PIK3CA并喪失功能性PTEN的腫瘤的情況下。目前，關于PIK3CB突變的報道較少，然而，在大多數情況下，這些突變都被證明是致癌的。

在這篇文章中，Karus Therapeutics公司的Andrew Whale博士，Stephen Shuttleworth教授通過對去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）病人的腫瘤標本的全基因組測序研究發現，他們都含有PIK3CB催化結構域突變體p110βE1051K。如圖1 。

<圖1 Somatic mutation in the PIK3CB coding DNA sequence (CDS) at position 3151 (G to A substitution) results in an activating E1051K point mutation in p110β.>

進一步的研究表明，p110βE1051K是功能獲得性突變，驅動PI3K信號傳導，致瘤性細胞生長和遷移。如圖2。

<圖2 PI3K signaling in cells with an endogenous PIK3CB mutation is dependent on p110β.>

隨后，實驗發現表達p110βE1051K的腫瘤細胞對p110β抑制敏感，如圖3。

<圖3 Inhibition of proliferation of cell lines expressing p110β^E1051K.>

綜上，作者發現了p110βE1051K突變作為致癌驅動因素，這個發現增加了靶向選擇性靶向p110β治療癌癥的理論基礎，表明有必要繼續進一步開發特異性PI3K抑制劑用于癌癥治療。

參考文獻

（1）J Med Chem. 2012 Jun 28;55(12):5887-900. doi: 10. 1021/jm3003747. Epub 2012 Jun 11. Discovery of novel PI3-kinase δ specific inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: taming CYP3A4 time-dependent inhibition.

（2）J Med Chem. 2011 Nov 24;54(22):7815-33. doi: 10. 1021/jm2007084. Epub 2011 Oct 21.

Rational design of phosphoinositide 3-kinase α inhibitors that exhibit selectivity over the phosphoinositide 3-kinase β isoform.

（3）Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jul 1;22(13):4296-302. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.027. Epub 2012 May 17. Potent and selective inhibitors of PI3Kδ: obtaining isoform selectivity from the affinity pocket and tryptophan shelf.

Andrew Whale 博士簡介

Andrew Whale在東英吉利大學獲得理學學士學位，并在倫敦帝國理工學院獲得細胞與分子生物學博士學位，之后在國王學院開展博士后研究，主要研究內容為癌癥轉移過程中激酶信號和肌動蛋白細胞骨架的作用。Whale博士曾在多家英國生物技術/制藥公司領導過研發團隊，包括Karus Therapeutics，他在2014年至2017年間擔任組長（生物學）。在此期間，Karus開發的PI3K-p110β/δ和HDAC6抑制劑在2016年和2017年進入一期臨床試驗。同時Whale博士研究探索PIK3CB突變，并發表多篇SCI論文。 Whale博士目前在Immunocore Ltd 工作.

Stephen Shuttleworth 教授簡介

Stephen Shuttleworth博士從利物浦大學獲得化學學士學位和博士學位，于2008年加入Karus制藥公司，并于2017年獲委任為首席運營官。他主管PI3K-p110β/δ抑制劑和HDAC6抑制劑研發項目，指導研發的KA2237和KA2507分別于2016年和2017年進入I期臨床試驗階段。此前，Shuttleworth博士在英國和北美的生物技術公司擔任研發領導職務，研發多個疾病領域的多個治療靶點，包括Chiroscience，BiochemPharma，Tularik，CRUK和Piramed。他領導的PI3K項目，設計并開展了Pictilisib的臨床前研究，與Genentech合作，隨后被羅氏公司收購并進入II期試驗。他是PI3K和HDAC研發領域公認的意見領袖，已經廣泛發表多篇SCI論文，并在多個國際會議上受邀發表演講。 2007年，他被任命為英國皇家化學學會會員，并于2014年在曼徹斯特大學擔任名譽教授（分子與臨床腫瘤科學，醫學院）。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

Cite this article

Andrew D Whale, Lucy Colman, Letitia Lensun, Helen L Rogers & Stephen J Shuttleworth. Functional characterization of a novel somatic oncogenic mutation of PIK3CB. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2: e17063. doi:10.1038/sigtrans.2017.63.

點擊“閱讀原文”可查看原文并免費下載PDF

Format

Content