加拿大曼尼托巴大學Suresh Mishra教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表綜述，介紹抑制素蛋白（Prohibitin，PHB）的功能，PHB參與調節酪氨酸激酶信號傳導，可作為潛在治療靶點治療多種與酪氨酸激酶信號傳導失調相關的疾病，如癌癥、糖尿病等。該文的通訊作者為Suresh Mishra教授，第一作者為Sudharsana Rao Ande博士。
抑制素蛋白（Prohibitin，PHB）又稱抗增殖蛋白，是一種高度保守的蛋白質，具有多種功能。PHB 位于線粒體內膜、細胞核、細胞膜和基質中，由于其結構的保守性和功能的多樣性，決定了其參與細胞的多種生物學進程，如細胞增殖、線粒體管理和脂肪形成等。研究表明，PHB 具有抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡和作為信號分子等重要作用。抑制素蛋白位于細胞內不同的區域也決定了它發揮不同的功能，如作為膜信號傳導中的銜接分子，線粒體中的支架蛋白和細胞核中的轉錄共同調節因子。然而，其細胞定位和不同功能之間的確切關系仍然還需要更多的研究。越來越多的證據表明，抑制素蛋白的磷酸化在許多細胞信號通路和細胞內運輸中發揮重要作用。在這篇綜述中，Suresh Mishra教授討論了已知的和潛在的抑制素蛋白的位點特異性磷酸化功能的重要性，及其對相應細胞功能的調節作用。并認為抑制素蛋白可作為酪氨酸激酶信號轉導靶向治療的潛在靶點，可通過影響抑制素蛋白調節涉及酪氨酸激酶的多種信號通路，如胰島素通路，Akt信號通路和T細胞免疫信號通路等。
在綜述中，Suresh Mishra教授首先介紹了PHB的基本結構和功能。到目前為止，已知的抗增殖蛋白家族包含 PHB1 和 PHB2 兩個同源亞型。人的為 PHB1， 由 275 個氨基酸組成，其基因位于 17q21 染色體上。PHB1蛋白序列中有三個主要的結構域：N端為疏水性α螺旋，在功能上作為膜錨定結構域；中間區域為PHB結構域；C端為卷曲螺旋結構域，包含一小段的核定位序列（如圖1）。
<圖1 A schematic diagram showing the location of known phosphorylation sites in different structural
domains in PHB1.>
PHB1涉及不同的基本細胞功能，例如細胞增殖、細胞周期控制、分化和保護細胞免受氧化應激，并且它還可以作為分子伴侶。盡管科學家發現PHB1已經25年了，但對如何調節PHB1還所知不多。不幸的是，PHB1的全身性敲除導致胚胎死亡，例如秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）和小家鼠（mus musculus），這阻礙了研究人員在分子水平上識別和闡明PHB1的分子功能。同時， 目前已知PHB1可經歷多種翻譯后修飾，如O-GlcNAc修飾、棕櫚酰化、泛素化、磷酸化和半胱氨酸氧化。（圖2）
<圖2 A schematic diagram showing known and potential crosstalk between tyrosine phosphorylation and serine/threonine phosphorylation or O-GlcNAc
modification in PHB1.>
磷酸化是PHB1的基本翻譯后修飾，可調節PHB1的功能及其對某些蛋白質的特異性結合。目前已知PHB1中有兩種主要的磷酸化形式，絲氨酸/蘇氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化。在這篇綜述中，作者重點介紹了PHB1的磷酸化。在整個人PHB1蛋白中，在第28、114、249和259位有4個酪氨酸殘基，并且它們在不同物種中都是高度保守的。目前已有研究發現，PHB1在多個殘基處發生酪氨酸磷酸化（圖3）。
目前有多篇報道顯示，PHB1在被各種刺激激活后會發生酪氨酸磷酸化。這些刺激包括胰島素（insulin signaling）、表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和胰島素樣生長因子，最近的研究發現PHB1在MAPK / ERK信號通路，PI3激酶/ Akt信號通路，TGF-β信號通路、STAT3信號通路和線粒體（圖4）中發揮著至關重要的作用。作者在本文中，詳細描述了酪氨酸磷酸化PHB1在各種信號傳導途徑中所起的作用及其調節這些信號分子的作用機制。
參考文獻：
（1）Nguyen KH, Ande SR, Mishra S. Prohibitin: an unexpected role in sex dimorphic functions. Biol Sex Differ 2016; 7: 30.
（2）Ande SR, Nguyen KH, Gregoire Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin-induced, obesity-associated insulin resistance and accompanying low-grade inflammation causes NASH and HCC. Sci Rep 2016; 6: 23608.
（3）Mishra S, Nyomba BL. Prohibitin—at the crossroads of obesity-linked diabetes and cancer. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242: 1170–1177.
（4）Nguyen KH, Ande SR, Mishra S. Obesity-related abnormalities couple environmental triggers with genetic susceptibility in adult-onset T1D. Biochem Biophys Res Commun 2016; 470: 94–100.
（5）Ande SR, Nguyen KH, Padilla-Meier GP, Wahida W, Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin overexpression in adipocytes induces mitochondrial biogenesis, leads to obesity development, and affects glucose homeostasis in a sex-specific manner. Diabetes2014; 63: 3734–3741.
（6）Ande SR, Nguyen KH, Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin in adipose and immune functions. Trends Endocrinol Metab 2016; 27: 531–541.
（7）Ande SR, Mishra S. Nuclear coded mitochondrial protein prohibitin is an iron regulated iron binding protein. Mitochondrion 2011; 11: 40–47.
（8）Mishra S, Ande SR, Nyomba BL. The role of prohibitin in cell signaling. FEBS J 2010; 277: 3937–3946.
（9）Mishra S, Ande SR, Salter NW. O-GlcNAc modification: why so intimately associated with phosphorylation? Cell Commun Signal2011; 9: 1.
Suresh Mishra 教授簡介
Suresh Mishra教授1996年在印度德里大學獲得博士學位，隨后前往美國肯塔基州路易斯維爾大學從事博士后工作，2001年年在加拿大曼尼托巴大學擔任研究助理，2013年成為加拿大曼尼托巴大學雷迪醫學院副教授。Suresh Mishra教授致力于研究與肥胖和糖尿病相關的癌癥。為此，Mishra教授研究組開發了新型的臨床前嚙齒動物模型，該模型可自發發生肥胖和糖尿病相關的癌癥。 Mishra教授目前的研究興趣包括：1）脂肪- 免疫相關聯的研究，特別是與肥胖相關的不同類型的癌癥的發展中的代謝和免疫失調。 2）闡明與代謝損傷和線粒體失調有關的代謝酶和線粒體蛋白及其相關的翻譯后修飾機制；3）抑制素蛋白（Prohibitin）在巨噬細胞和樹突狀細胞的功能以及其在免疫檢查點通路中的作用。
個人主頁：
http://umanitoba.ca/faculties/health_sciences/medicine/units/physiology/contacts/mishra.html
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article
Sudharsana Rao Ande, Yang Xin Zi Xu & Suresh Mishra et al. Prohibitin: a potential therapeutic target in tyrosine kinase signaling. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2017;2: e17059. doi:10.1038/sigtrans. 2017. 59.
點擊“閱讀原文”可查看原文并免費下載PDF