中國科學院上海生命科學研究院康建勝教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表論文，揭示了去甲腎上腺素（NE）激活線粒體復合物V具有ATP水解酶活性的質子泵功能調控了褐色脂肪細胞產熱效率。該文的通訊作者為康建勝教授，第一作者為謝濤嶸博士和劉春鳳博士。

<圖1  褐色脂肪細胞>

為了回答什么內在因素導致NE誘導的褐色脂肪細胞產熱效率低，作者深入系統研究了NE刺激時褐色脂肪細胞內代謝參數的變化及相互關系，發現褐色脂肪細胞是否響應NE的刺激產熱，是線粒體內膜質子泵和質子漏作用綜合加權的結果。通過藥理學手段及活細胞代謝監測，作者確定NE刺激激活了褐色脂肪細胞線粒體復合物V的ATP水解酶功能，即線粒體復合物V在NE刺激條件下不行使ATP合成酶的功能，而是功能反轉成ATP水解酶。線粒體復合物V水解ATP，向線粒體膜間隙泵質子，反制了UCP1質子漏的作用，導致部分褐色脂肪細胞胞漿酸化和線粒體膜電壓超級化。線粒體復合物V泵氫離子的功能與UCP1的解偶聯作用相互拮抗，形成一種新型的無效循環（futile cycle），不產熱，而是抑制產熱，從而導致NE誘導的褐色脂肪細胞產熱效率（~20%）較低。進一步研究發現，用寡霉素抑制線粒體復合物V功能后，可以最大限度利用NE誘導褐色脂肪細胞的產熱效率，如圖2。

<圖2  交感神經遞質NE和ATP促進褐色脂肪細胞產熱示意圖>

為什么NE誘導的褐色脂肪細胞產熱效率低呢？在生理條件下，NE的釋放可以通過多種途徑，如交感神經釋放神經遞質和腎上腺分泌激素的方式。在應急或應激狀態下（"fight or flight" response），腎上腺分泌激素增加，血液循環中NE含量上升。為了避免不必要或多余熱量的產生，NE做為激素被分泌增加時，會激活褐色脂肪細胞線粒體復合物V的質子泵功能，與被游離脂肪酸激活了的UCP1解偶聯功能形成無效循環。

NE誘導褐色脂肪細胞產熱的低效率提示：冷刺激條件下，NE需要協同作用因子，提升褐色脂肪組織對冷刺激響應的特異性和效率。作者考慮到交感神經會同時釋放神經遞質NE和ATP，做了進一步的測試和研究。發現ATP胞外作用可以激活細胞膜上多種P2受體下游信號通路而導致瞬間的鈣離子內流，胞內及線粒體內鈣離子濃度的上升能增強線粒體復合物V的ATP合成酶活性，即抑制了線粒體復合物V功能的反轉，從而促進褐色脂肪細胞產熱。因此，在外界環境相對低溫，機體需要更多熱量維持體溫時，需要NE和ATP兩種交感神經神經遞質同時作用，保證褐色脂肪組織對冷刺激誘導產熱的特異性和效率。ATP做為神經遞質對褐色脂肪細胞的胞外刺激增強作用，成功地解釋了人體體內實驗結果：NE類似物不能有效激活褐色脂肪組織，但冷刺激能有效誘導人褐色脂肪組織產熱[7]。冷刺激能通過皮膚感受器將信號傳遞到下丘腦，進而傳導至褐色脂肪組織，并使組織內的交感神經興奮[8]，從而釋放交感神經遞質NE和ATP，使褐色脂肪組織有效產熱。

綜上，作者揭示了NE激活線粒體復合物V具有ATP水解酶活性的質子泵功能調控了褐色脂肪細胞產熱效率；神經遞質ATP通過增強線粒體復合物V 的ATP合成酶功能，提升與NE共刺激誘導的褐色脂肪細胞產熱效率（~60%）。為有效或充分利用褐色脂肪組織的潛能消耗多余能量，對代謝性疾病（如肥胖和二型糖尿病）的干預治療，此項研究工作提供了新的靶點和策略。

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康建勝  教授簡介

康建勝，研究員，1995年于南開大學生物化學與分子生物學系分子生物學專業獲學士學位，2001年于中國科學院上海生物化學研究所獲博士學位。2001年至2009年在麻省理工大學(MIT)學習記憶中心、美國國立衛生研究院(NIH)國立神經疾病及中風研究所(NINDS)先后進行了博士后研究工作。2009年受聘于中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所擔任研究員和研究組長。2009年入選中國科學院“百人計劃”獲擇優資助，主持或參與了973課題2項，國自然面上項目1項，申請國內外專利7項。2017年加盟鄭州大學第一附屬醫院，研究方向為線粒體能量代謝及相關疾病。（1）神經退行性疾病的神經元萎縮模型及其保護機制；（2）褐色脂肪細胞線粒體產熱調控機理研究，以及代謝性疾病（如肥胖和癌癥）模型的構建和應用；（3）線粒體發生及其在發育中的作用和功能；（4）線粒體光遺傳學的研究及其在神經退行性疾病和衰老模型中的應用。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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