英國諾丁漢特倫特大學Tarik Regad教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表綜述發表綜述概述了多形性成膠質細胞瘤的發病機制，特別是涉及的關鍵的細胞信號通路，并總結了針對GBM中異常細胞通路的治療策略。該文的通訊作者為Tarik Regad教授，第一作者為Joshua R D Pearson博士。

多形性成膠質細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是最常發生的惡性中樞神經系統腫瘤，全球發病率為0.59-3.69 / 10萬。GBM是目前所有神經膠質瘤中最常見（大約占所有腦腫瘤的 12~15%）且最惡性的（WHO Ⅳ級），確認后患者中位生存時間短。在12-15個月，且預后不良。不幸的是，只有3-5％的患者能存活3年以上。GBM主要發生在成人，在兒童中較少見，但主要影響兒童的腦干區域。

GBM被分為原發性或繼發性，約90％的病例是原發性的，并且多在老年患者中發生。繼發性病例是從較低級別的星形細胞瘤進展，在年輕患者中更為普遍。目前有研究發現原發性GBM與繼發性GBM的分子發生機制不同，例如繼發性GBM中有明顯的IDH1突變，但原發性GBM中沒有IDH1突變。常見的遺傳改變與染色體臂10q的雜合性（LOH）相關，60-90％的GBM病例與之相關。影響p53基因的其他改變和缺失可能高達85.3-87％。 P53突變在繼發性GBM中比原發性GBM中更常見。表皮生長因子受體（EGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的突變也與GBM發病有關，約40-57％的GBM與之相關。其他突變基因包括小鼠雙分子同系物2（MDM2）（10-15％）和PTEN（20-34％）。

采用癌癥基因組圖譜研究網絡(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)進行基因組分析幫助研究人員發現了GBM疾病進展的關鍵信號通路。例如， RTK/Ras/PI3K信號通路的改變涉及86-89.6％的GBM； pRB信號通路的影響77-78.9％的GBM病例。除此之外，引發GBM發生的突變可能不只涉及單條細胞通路，而是上述多條通路的發生共同引發的結果。這增加了我們理解GBM發病機理和治療GBM的難度。

遺憾的是，現有治療方法不足以治療GBM。 目前用于治療GBM的黃金標準是姑息治療，包括手術、輔助放療和替莫唑胺（TMZ）化療。 盡管如此，GBM仍然是一種致命的疾病，因此開發最終能治愈這種致命疾病的策略迫在眉睫。

在本綜述中，英國諾丁漢特倫特大學的Joshua Pearson和Tarik Regad教授概述了GBM的發病機制，特別是涉及的關鍵的細胞信號通路，并總結了針對GBM中異常細胞通路的治療策略。首先Tarik Regad教授介紹了GBM涉及的相關受體酪氨酸激酶通路（Receptor tyrosine kinase pathways，RTK通路），見圖1。其中常見的突變包括EGFR、VEGFR、PDGFR、HGFR/c-MET、FGFR、IGF-1R，并總結了靶向酪氨酸激酶通路的治療策略，包括小分子、抗體等，見表1。

<圖1  Schematic representation of RTK activation and the resultant downstream signaling. Black arrows indicate activation whereas red arrows indicate inhibition.>

表1  Examples of drugs that target the intracellular components of the RTK pathways that have undergone testing in GBM

隨后，Tarik Regad教授介紹了GBM涉及的RTK下游信號通路，包括PI3K/AKT/mTOR通路、Ras/MAP/ERK通路等，并介紹了相關的治療靶點和目前的治療方法，見表2。

表2  Examples of drugs that target the tyrosine kinase receptors that have been tested in GBM

在此之后，Tarik Regad教授又介紹了GBM涉及的其它通路，如p53通路、蛋白激酶C（PKC）、pRb通路、MGMT通路及其相關的治療策略，如圖2。

<圖2  A schematic representation of the role of p53 and pRB

signaling in response to stress signals. Black arrows indicate

activation whereas red arrows indicate inhibition.>

Tarik Regad教授認為，使用小分子抑制劑和抗體靶向這些通路的各個成分在治療GBM方面目前已經取得了進展，因此，聯合多種藥物靶向多種信號傳導通路的多個要素可能更有利于治療GBM。腫瘤細胞是異質性的，更顯得聯合多種靶向治療藥物可能構成更有效的治療方法。此外，GBM是發生在腦中，由于血腦屏障和存在阻止藥物進入腦部的主動外排泵，許多療法也不能產生效果。因此能通過血腦屏障傳遞更多藥物的新的遞藥系統也很重要，如納米靶向遞送。除此之外，免疫療法也可能突破血腦屏障，治療GBM。隨著這些新型療法的發展，希望未來治療GBM 。

參考文獻：

（1）Regad T. Targeting RTK signaling pathways in cancer. Cancers (Basel) 2015; 7: 1758–1784.

（2）Waugh MG. Chromosomal instability and phosphoino-sitide pathway gene signatures in glioblastoma multiforme. Mol Neurobiol 2016; 53: 621–630.

Tarik Regad 教授簡介

Tarik Regad博士是英國諾丁漢特倫特大學分子和細胞腫瘤生物學高級研究員，他的研究重點是研究癌癥干細胞在癌癥發生，侵襲和轉移中的作用。Tarik Regad教授目前已經發表多篇優秀的SCI論文，包括 Nature Cell Biology、Nature Neuroscience、ONCOGENE、Clinical Cancer Research、Journal of Biological Chemistry等。

個人主頁：https://www.ntu.ac.uk/staff-profiles/science-technology/tarik-regad

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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