英國謝菲爾德大學Ke Ning教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表綜述介紹治療脊髓性肌萎縮的新策略--靶PTEN。PTEN的敲除/消耗/突變和抑制PTEN活性可能促進SMA中運動神經元存活，有望成為治療脊髓性肌萎縮的重要策略。該文的通訊作者為Ke Ning教授，第一作者為Vinay K Godena博士。

      脊髓性肌肉萎縮癥（Spinal muscular atrophy，SMA），是一種染色體隱性遺傳性神經疾病，其特征是運動神經元變性，肌肉消瘦和麻痹。SMA是最常見的青少年神經退行性疾病之一，可以非常迅速地導致兒童死亡。但目前該疾病并無有效治療手段。

       在這篇綜述中，Ke Ning教授和Vinay K Godena博士詳細介紹了SMA的臨床表現情況。基于臨床癥狀表現和發病年齡，SMA分為四種類型。其中1型最常見，其特征是嚴重的廣泛性的肌無力和低張力。這可能會導致運動、進食、呼吸困難，無法在沒有支持的情況下坐下。在疾病進展中可能會因呼吸衰竭而死亡。 2型通常出現在7-18個月的嬰兒中，受2型SMA影響的兒童通常能夠坐下，但需要適當的支持才能站立或行走，同時也存在呼吸困難的情況，預期壽命較短。 3型癥狀較輕，直到18個月后才會出現癥狀，3型SMA的兒童可以獨立站立和行走，但肌肉無法正常發育，最終導致無法站立或行走，但通常不會影響預期壽命。 4型SMA是成年發病，發病率較其它三種低且肌肉無力和運動困難的癥狀較輕，預期壽命不受影響。

     隨后，Ke Ning教授和Vinay K Godena博士介紹了SMA的發病機制。人體內有兩個幾乎相同的SMN基因：SMN1和SMN2。但SMN1才是脊髓性肌萎縮癥確定基因，SMN1的突變導致SMN蛋白減少和運動神經元死亡。SMN1出問題代表發病，但是嚴重程度與SMN2數量有關系。SMN2越多，病癥越輕。目前仍然不清楚為什么在SMA中SMN缺陷特異性影響運動神經元，但由于SMN在運動神經元分化、神經發育等中發揮的功能，運動神經元對SMN要求高于其他組織。SMA目前是不可治愈的，唯一的治療策略是改善運動神經元中SMN蛋白水平的表達（見圖1）。  

<圖1  Possible therapeutic strategies for SMA.>

目前已經發現SMA小鼠和SMA培養物中的神經元細胞中存在大量的半胱天冬蛋白酶，說明這個神經細胞元傾向于凋亡。因此影響運動神經元凋亡可能會改善運動神經元中SMN蛋白水平的表達，成為治療SMA帶來新策略。而PTEN是一種在CNS中廣泛表達的腫瘤抑制因子，PTEN 對 PI3K/Akt 通路有負向調節作用，抑制 PTEN能激活抗凋亡因子，該途徑在許多神經變性疾病中起著重要的保護作用。而且有研究表示在SMN delta7小鼠中消除PTEN對SMA小鼠的病癥有顯示改善，并能提高其存活率和體重。因此PTEN很可能是一個可以治療SMA的靶點。

          因此在本文中，Ke Ning教授和Vinay K Godena博士詳細介紹了PTEN與SMA之間的關系（如圖2和圖3 ）。并闡明了PTEN作為治療SMA的靶點的可能性。

<圖2  Schematic presentation of suggested pathways of PTEN involvement in neuronal survival.> 

<圖3  General overview of the process of cell death in SMA.> 

在這篇綜述中，Ke Ning教授和Vinay K Godena博士認為，除新生兒篩查避免這種疾病外，專注于提高SMN蛋白水平是有效治療SMA的策略。重點是通過調節蛋白質合成來靶向運動神經元的內在信號通路。腫瘤抑制蛋白PTEN是Akt磷酸化的負調節因子，是有希望的治療靶點之一。 并且研究已經表明PTEN消耗增強軸突生長并改善SMN缺陷運動神經元的存活。 不僅僅是SMA，PTEN還有可能成為其他神經變性疾病的治療靶標。

參考文獻：

（1）Yang DJ, Wang XL, Ismail A, Ashman CJ, Valori CF, Wang G et al.PTEN regulates AMPA receptor-mediated cell viability in iPS-derived motor neurons. Cell Death Dis 2014; 5: e1096.

（2）Ning K, Drepper C, Valori CF, Ahsan M, Wyles M, Higginbottom A et al. PTEN depletion rescues axonal growth defect and improves survival in SMN-deficient motor neurons. Hum Mol Genet 2010; 19: 3159–3168.

Ke Ning 教授簡介

Ke Ning教授1985年畢業于中國第一軍醫大學（南方醫科大學）醫學系。在中國中山醫科大學進行了神經外科專業培訓，1991年獲得神經外科學碩士學位。1996年在中國第三軍醫大學獲得神經科學博士學位，1997年晉升為中國南方醫科大學神經外科副教授。自1999年以來，Ke Ning教授在美國，加拿大和英國進行了神經科學研究。 于2006年加入謝菲爾德大學。Ke Ning教授專注于神經性疾病的研究，目前已經在Science Translational Medicine等期刊上發表多篇優秀的SCI論文。

個人主頁：https://www.sheffield.ac.uk/neuroscience/staff/ ning

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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