四川大學生物治療國家重點實驗室黃燦華教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表綜述，系統地闡述了氧化還原信號調控腫瘤細胞上皮間質轉化（EMT）的分子機制，并進一步探討了以氧化還原調控為切入點靶向腫瘤細胞EMT的治療策略。該文的通訊作者為黃燦華教授，第一作者為蔣靜文博士。

腫瘤轉移與耐藥是腫瘤復發以及致死的兩個主要原因，越來越多的研究證實EMT可促進腫瘤轉移并產生耐藥。前期研究已表明生長因子和細胞因子是激活EMT的主要因素，但其內在機制尚不清楚。近年來研究發現，在腫瘤發生發展中扮演多重角色的活性氧自由基(ROS)，可通過影響胞外基質和細胞骨架重塑、細胞連接以及細胞運動調控EMT進程。

在EMT起始階段，ROS通過氧化整合素，激活AP-1和NF-κB進而促進uPA和uPAR的轉錄并誘導HuR和ARE的結合，從而增加uPA和uPAR的mRNA穩定性，調控細胞外基質重塑（圖1）。此外，ROS也可通過促進tubulin四聚體合成，從而破壞細胞骨架結構，或通過氧化β-actin 374位半胱氨酸，誘導細胞骨架重塑（圖2）。

<圖1. Redox regulation of ECM remodeling>

<圖2. Redox regulation of cytoskeleton remodeling.>

細胞連接受損是EMT的又一重要驅動因素。ROS通過調控NF-κB , HIF-1和TGF-β信號通路調節Snail , Twist , ZEB等轉錄因子，繼而抑制細胞連接相關蛋白occludin , claudin , E-cadherin , connexin等的表達，破壞細胞間相互作用，觸發腫瘤細胞上皮間質轉化（圖3）。與此同時，ROS可通過激活Src , PTEN , PI3K/Akt等相關信號通路促進肌動蛋白的重新分布與黏著斑的形成及更新，影響細胞遷移（圖4）。

<圖3. Redox regulation of cell–cell junctions.> 

<圖4. Redox regulation of cell–cell junctions.> 

有研究表明，埃羅替尼、奧沙利鉑、吉西他濱、5-氟尿嘧啶等抗癌藥物的療效受EMT的影響，抑制EMT可增強部分腫瘤細胞對相應抗癌藥物的敏感性。進一步研究發現腫瘤細胞在EMT過程中，包括TGF-β , PI3K/Akt , MAPK在內的多種促存活的信號通路可被ROS激活，EMT亦可賦予腫瘤細胞以腫瘤干細胞特性，使其獲得放療化療的耐受性（圖5）。

<圖5. Regulation of drug resistance by EMT.

綜上所述，ROS與細胞EMT的發生密切相關，ROS的抑制劑或激動劑可用于干預細胞EMT的發生，從而影響腫瘤的轉移及耐藥。然而，由于不同來源、不同種類的ROS對EMT的發生有著截然不同的影響，因此進一步研究ROS對EMT的具體作用機制，探尋靶向特定來源或特定類型的ROS進而抑制EMT的策略，對有效控制腫瘤轉移以及克服耐藥具有重要意義。詳細信息請看全文。

參考文獻：

（1）Liu Y, Li Q, Zhou L, Xie N, Nice EC, Zhang H et al. Cancer drug resistance: redox resetting renders a way. Oncotarget 2016; 7: 42740–42761.

（2）Jiang J, Wang K, Nice EC, Zhang T, Huang C. High-throughput screening of cellular redox sensors using modern redox proteomics approaches. Expert Rev Proteomics 2015; 12: 543–555.

黃燦華教授簡介

黃燦華教授，博士生導師。國家杰出青年科學基金獲得者（2012）；國家重大科學研究計劃（973計劃）“病毒誘導腫瘤發生的氧化還原蛋白質組研究”項目首席科學家(2013-2017)；教育部長江學者特聘教授（2014-）。現任四川大學生物治療國家重點實驗室教授，華西基礎醫學與法醫學院院長。回國以來以通訊作者在Nat Microbiol、Gastroenterology、Cancer Res、Autophagy等學術刊物上發表SCI論文60余篇。受邀請在Mass Spectrom Rev、Med Res Rev等國際學術刊物上發表多篇關于系統生物學前沿綜述。國際學術刊物 Signal Transduction and Targeted Therapy、Proteomics等編委委員。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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