四川大學賈大教授團隊在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了研究性文章，該項研究成果利用生物化學、細胞生物學、結構生物學等手段確定了沙眼衣原體效應蛋白IncE與逆轉運復合體(retromer)復合體亞單位SNX5相互作用的分子機制，闡述了IncE抑制逆轉運復合體的運輸通路機制，深化了研究人員對病原細菌干擾宿主運輸通路機制的認識。

沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）是引起性傳播疾病的主要病原菌，沙眼衣原體感染目前已是西方國家最常見的性傳播疾病之一，發病人數增加很快，已超過淋病。在中國，沙眼衣原體感染的患病人數也在迅速增加。但是就目前來說，關于沙眼衣原體致病機制的研究少之又少。

沙眼衣原體首先吸附到宿主細胞表面，隨后通過胞飲作用進入細胞，隨后衣原體增大并分化為網狀體，并增殖產生子代原體，感染細胞內形成含有網狀體和子代原體的空泡即包涵體（inclusion）。

沙眼衣原體入侵宿主細胞后主要在包涵體中增殖，通過膜上的III型分泌系統將自身產生的數十種效應蛋白注入宿主細胞中，劫持宿主細胞運輸通路，擾亂宿主細胞的免疫反應，以此來達到自身增殖的目的。但由于這些效應蛋白氨基酸序列一般很特殊，絕大多數沒有同源物，科學家們對其功能的研究一直很緩慢。2015年，加州大學舊金山分校（UCSF）的Joanne Engel和Nevan J. Krogan課題組通過蛋白質組學的方法鑒定出了30多種效應蛋白的作用網絡（Mirrashidi KM et al. Cell host & microbe 2015; 18: 109-121.）。

在效應蛋白中，有一種蛋白叫IncE，它能與逆轉運復合體(Retromer)的亞單位SNX5直接作用。Retromer是一種囊泡運輸復合體，囊泡運輸在膜包被的各種細胞器之間以及細胞器與質膜的物質交換發揮著重要功能，Retromer主要負責轉運貨物從早期內涵體到高爾基體或細胞膜上，對于機體正常的生長發育至關重要，其調控功能的異常與帕金森等神經退行性疾病以及腫瘤的發生發展緊密相關。基中的SNX是分選鏈接蛋白(sorting nexins, SNXs)，是一類含有吞噬細胞氧化酶同源性結構域(Phoxhomology domain, PX domain)蛋白的統稱，其 PX 結構域易與定位于早期內涵體的磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol-3-phosphate PtdIns(3)P)結合, 參與蛋白跨膜過程中貨物分子接頭蛋白與膜錨定蛋白的結合等蛋白間的相互作用, 故 SNXs 在細胞內吞、蛋白分選、細胞信號轉導、膜運輸、膜重塑和細胞器運動等方面均起重要作用。

IncE與SNX5的相互結合對沙眼衣原體入侵宿主非常重要，但是SNX5相互作用及IncE調控Retromer運輸的分子機制并不明確。

本研究通過結構生物學的方法解析了SNX5的PX結構域與IncE的晶體結構，發現IncE與SNX5-PX上保守的發夾結構結合，而此位置可能是SNX5與甘露糖-6-磷酸受體CIMPR的結合位置。如圖1、圖2、圖3、圖4。

<圖1  Crystal structure of IncE109–132:PX5 complex>

<圖2  The IncE:PX interface>

<圖3  SNX5’s unique protruding helical hairpin is essential for IncE binding.>

、

<圖4  Interaction between IncE and SNX5/6 is conserved, and IncE inhibits CI-MPR loading to retromer vesicles and transport to TGN>

本文通過細胞實驗在細胞中外源過表達IncE發現會擾亂CIMPR與Retromer逆運復合體的共定位。基于以上，本文提出了IncE與CIMPR競爭結合SNX5 PX結構域上的位點來擾亂Retromer正常運輸通路，以促進自身增殖的致病機制。值得一提的是，最近eLife網站上在線發表的兩篇相似的文章，與本文的結論相似，相互驗證了這一結果，見參考文獻1和2。得到的結論也很相似。為此，我們特意邀請了美國普度大學的Luo Zhao-Qing教授為本文寫了一篇通訊，介紹這三篇文章的結果，具體介紹參見參考文獻3。

參考文獻：

（1） https://elifesciences.org/content/6/e22311

（2） https://elifesciences.org/content/6/e22709

（3）Zhao-Qing Luo. Catch and arrest: exploiting the retromer by a Chlamydial effector. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017)2, e17039;doi:10. 1038/sigtrans.2017.39. Link: https://www.nature.com/articles/sigtrans201739

賈大教授簡介

賈大，四川大學華西第二醫院，生物治療國家重點實驗室特聘研究員，博士生導師，國家青年千人計劃學者，四川省千人計劃專家。在Nature等雜志發表學術論文15 篇，他引超過2000次；2015年回國后，作為通訊作者/共同通訊作者在Nature Communications,  Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志發表論文3篇。賈大實驗室從事細胞內運輸與相關疾病分子機制的研究。在細胞內運輸尤其是內體分選（endosomal sorting）領域做出開創性的工作，發現了調節內體分選的2個重要蛋白/蛋白復合物，揭示了其細胞生物學功能 ，同時還闡釋了家族性帕金森等與運輸相關疾病的分子機制。

Luo Zhao-Qing 教授簡介

Luo Zhao-Qing教授是普度大學的教授，主要研究微生物病原體在宿主細胞內存活和繁殖的機制以及宿主細胞如何應對感染的機制。曾獲得NIH-NIAID Independent Scientist Award 、Purdue College of Science Research Award等獎項，在PNAS、Nature等國際知名期刊上發表多篇優秀論文。

實驗室主頁：http://bilbo.bio.purdue.edu/luolab/index.html

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature. com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授/院士擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

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