最近大家的朋友圈都被這篇文章刷屏了：《科學》重磅：確認！66%的癌癥發生是因為”運氣不好”|臨床大發現。小伙伴們一聽既然是運氣不好，那自然是該吃吃該喝喝聽天由命咯，什么健康生活方式看來都沒啥用。是啊，《科學》這樣的超一流國際期刊、癌癥研究的泰山北斗Vogelstein教授都這么說了還會有假？等等，《科學》和Vogelstein教授真是這么說的嗎？

凡事最怕認真二字，先直接上結論吧：

Vogelstein教授等人建了個統計模型得到了很有趣的統計學結論，但其生物學解釋有很多，并不能得到“66%的癌癥發生是因為運氣不好”這樣驚悚的結論，更不能由此推出“大多數癌癥無法預防”，Vogelstein教授等人在論文中和正式場合也從來沒有這樣說過。

以下是川大華西醫院生物治療國家重點實驗室專家給你帶來的全面專業解讀：

癌癥是因為“壞運氣”的說法在兩年前就已經刷過一次屏了，而且是橫掃CNN, BBC, NPR等國際主流媒體，源頭就是Vogelstein團隊2015年在《科學》發表的論文。大家知道，不同器官的癌癥發病率有很大的差異，比如在我國肺癌的發病率是淋巴癌發病率的8倍，其原理一直以來都有很多理論解釋。傳統的理論認為癌癥發生主要和遺傳和環境因素相關。近年的研究發現，很多組織中都存在具有分裂、增殖能力的成體干細胞，其分裂過程中出現的基因突變有可能造成干細胞的癌變誘發癌癥。 Vogelstein團隊用純統計學的手段，以美國的臨床數據為基礎，考察了各器官中干細胞一生中分裂的總次數（D）和各器官終身癌癥發生率（R）的相關性，發現這兩者有很高的相關性（logD和logR的相關系數達到了0.81，我們知道相關系數越接近1.0兩者的相關性越強）。如果我們認為干細胞每次分裂都有一個微小概率發生突變，相當于每次分裂都扔了一次基因突變的骰子，那么這篇文章的結論就很容易被簡化、誤讀成癌癥的發生和環境、遺傳因素無關，而是因為久賭必輸、某一次骰子扔的不好就得了癌癥。這也是霸占各大媒體頭條、廣為傳播的“壞運氣”理論的緣起。

此論一出，科學界嘩然，迅速成為癌癥生物學研究的熱門話題。在不到兩年的時間內，有幾百篇論文發表，從各個角度支持或反駁這一結論。很多研究者指出，僅采用美國的癌癥發病率數據不足以得出一般性的結論。而最有影響力的反方意見是Hannun教授團隊2016年發表在Nature的論文，他們從Vogelstein團隊的數據出發，同樣通過統計建模，得出了截然相反的結論：

絕大多數癌癥的發生是因為環境因素。

那么時隔兩年，Vogelstein團隊又帶來了什么新的關鍵證據呢？最新《科學》論文的數據主要有兩條：1）數據分析對象被擴大到69個國家，全球2/3的人口，發現干細胞分裂總次數和癌癥發生率的對數相關系數為0.80，和之前基于美國的數據高度接近；（2）同時就癌癥的驅動突變發生的頻率和遺傳、細胞分裂和環境因素做了相關性分析，發現66%的驅動突變的發生和細胞分裂次數高度相關。那么根據這些數據我們能不能說66%的癌癥是因為運氣不好呢？

首先，朋友圈的文章混淆了驅動突變發生和癌癥發生的概念。驅動突變發生并不必然導致癌癥。動物模型和臨床研究的數據表明，腫瘤發生往往需要不止一個驅動突變，而不同器官形成腫瘤的“突變閾值”（即所需的突變數量）是不同的。Vogelstein團隊在論文中也指出，如果多個驅動突變才能致癌，那么就是前n個突變都是因為細胞分裂產生，只要最后一個關鍵突變是環境因素造成的，我們也不能說這個癌癥是由于運氣差，因為最后造成癌變的突變其實是可控的可預防的。（原文如下：“A cancer that require 2 mutations is still preventable if one of the mutations is due to R and the other due to an avoidable environmental factor.”) 同時，越來越多的研究表明，癌癥的發生不僅僅取決于基因突變，還涉及表觀遺傳調控、染色體數目異常等諸多因素。

其次，統計數據表明的是正常組織干細胞分裂次數與癌癥發生率的相關性，而相關性本身并不能證明因果性。比如，統計表明，兒童消費冰淇淋的數量和兒童游泳溺亡的數量高度相關，是不是說明吃冰淇淋造成了小朋友游泳死亡呢？實際的原因其實是天越熱，吃冰淇淋越多，去游泳的小朋友也越多相應溺亡的人數也就多了。這就是相關性不代表因果性的一個典型的例子。回到這兩篇論文，對干細胞分裂次數與癌癥發生率相關性的生物學解讀其實有很多，并不能嚴格區分遺傳、環境和細胞分裂對癌癥風險的影響。Vogelstein團隊也從來沒有在這兩篇論文中認為可以作這樣的區分。因為這兩篇論文都不能解決Hannun團隊提出的一個明顯的悖論：如果一種環境因素增加癌癥風險的程度在所有器官中都是一樣的，那么此因素并不會改變干細胞分裂次數和癌癥風險的相關性，卻會增加環境因素對癌癥發生的貢獻。實際上，在干細胞分裂次數相近的情況下，有很多因素可能影響癌癥發生風險，如1）癌癥發生所需的起始突變數量；2）癌癥進展所需的關鍵突變數量；3）癌細胞的分裂次數、凋亡和免疫反應的監控；4）影響突變率的細胞分裂次數的環境因素。要考慮這些因素需要更精巧的數學建模。

最后，即便最終的結論是大部分癌癥來源于細胞分裂產生的隨機突變，也不代表癌癥不可預防、我們應該聽天由命。正如Vogelstein團隊在論文中所說，這反而說明了進行普遍的癌癥早期篩查確定關鍵突變發生的必要性（原文如下：“They accentuate the importance of early detection and intervention to reduce deaths from the many cancers arising from unavoidable R mutations.”）。同時，已有很多癌癥被證明和環境因素高度相關，比如吸煙對肺癌的影響、病毒感染對肝癌、宮頸癌等的影響等等，所以無論如何這項新發現不是我們放縱自己的理由，而應該成為我們研究、預防癌癥的新起點。

主要參考文獻：
1. C. Tomasetti, B. Vogelstein, Science 347, 78 (2015).
2. S. Wu, S. Powers, W. Zhu, Y. Hannun, Nature 529, 43 (2016).
3. C. Tomasetti, L. Li, B. Vogelstein, Science 355, 1330 (2017).
4. M. A. Nowak and B. Waclaw, Science 355, 1266 (2017).

汪源教授

四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室

四川大學華西醫院、生物治療國家重點實驗室研究員，博士生導師，國家“青年千人計劃”入選者。以多種轉基因小鼠模型為基礎，研究神經干細胞功能、中樞神經發育和腦膠質瘤形成過程中的重要事件，探索預防和治療神經發育缺陷和膠質瘤的方案，先后在Cell，Cancer Cell，eLife 等國際高水平學術期刊以第一作者發表論文。2012 年獲美國兒童腫瘤基金會“青年科學家獎”。2013 年獲美國國防部“神經纖維瘤病研究項目年度突破”。

陳路

四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室

四川大學華西第二醫院、生物治療國家重點實驗室研究員，博士生導師，國家“青年千人計劃”入選者。主要運用綜合基因組、轉錄組、表征遺傳組等大數據和生物學實驗等方法研究基因調控和疾病發生機理，開展選擇性剪切在造血干細胞分化、癌癥發生和多層面組學等領域中的研究。在Science、Cell(2篇)、Nature、Nature genetics(2篇)等國際學術期刊上共發表論文16篇。

許恒

四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室

四川大學華西醫院、生物治療國家重點實驗室研究員，博士生導師，國家“青年千人計劃”學者，國家自然基金委優秀青年。主要研究方向為醫學遺傳學和藥物基因組學，任中國藥理學協會藥物基因組分會常委，中國醫藥生物技術協會精準醫療分會委員。目前已在Nature Genetics、Journal of Clinic Oncology、Journal of National Cancer Institute、Nature Communications等雜志發表SCI論文22篇。