美國德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心Tyler J. Curiel教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了有關PD-L1促進起始細胞(腫瘤干細胞)生成的文章（http://www.nature.com/articles/sigtrans 201630，可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。
眾所周知，PD-1和PD-L1通過抑制T細胞活性幫助癌細胞逃避免疫應答。細胞程序化死亡受體-1（PD-1，programmed death 1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1，programmedcell death-Ligand 1）結合，可以傳導免疫抑制信號，降低T細胞的增生，從而起到免疫抑制作用。PD-1作為一種重要的免疫抑制分子，在腫瘤微環境中大量表達，腫瘤細胞可以在自身表面產生PD-L1，當T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，能抑制T細胞的活化或誘導T細胞凋亡，抑制免疫反應的發生，從而使腫瘤逃避免疫系統的攻擊。免疫治療是目前腫瘤藥物研究的熱點，目前PD-1抗體和PD-L1抗體的臨床治療已經取得了巨大的進展，甚至有藥物已經上市，如默沙東制藥的PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab，MK-3475)和百時美的PD-1抑制劑Opdivo（Nivolumab， BMS-936559）。那么，PD-L1的作用僅僅是幫助腫瘤細胞對免疫系統“隱身”么？
美國德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心Curiel教授的團隊的研究表明PD-L1對癌細胞本身有重要的影響。Curiel教授的團隊的研究發現，腫瘤內在PD-L1信號調節黑色素瘤和卵巢癌細胞中的mTOR信號通路，因此影響黑色素瘤和卵巢癌細胞的細胞生長和自噬,相關研究發表在今年的Cancer Research上。同時也有其它研究發現，腫瘤內在PD-L1還參與調節腫瘤細胞的葡萄糖代謝。但總的來說，腫瘤內在PD-L1信號通路還值得進一步研究。
經多年的研究，人們已經發現腫瘤是由多種遺傳和功能異質性的細胞群組成。其中包括腫瘤起始細胞（Tumor-initiating cells，TIC），又稱腫瘤干細胞。與普通腫瘤細胞相比，TIC對許多治療都有抗性，并可引起腫瘤復發，因此針對TIC的靶向治療越來越受到研究者的重視。已有研究表明PD-L1和PD-1都在TIC上表達，但目前對其在TIC中的作用的研究還不夠明確。
在此次研究中，Curiel教授的團隊發現，在鼠B16黑素瘤和ID8agg卵巢癌細胞中，相比普通腫瘤細胞，TIC表達更多的PD-L1。通過shRNA（'PD-L1lo'）沉默B16和ID8agg細胞中的PD-L1可以降低了TIC的數目，PD-L1在體外促進TIC腫瘤球形成，PD-L1促進體內免疫依賴性TIC生長，TIC PD-L1促進體內TIC自我更新。值得注意的是，在體外實驗中發現，PD-L1的表達提高了TIC對γ-干擾素和雷帕霉素的敏感性。
<圖1PD-L1 expression is higher in TICs versus non-TICs, and regulates TIC numbers in vitro >
<圖2 PD-L1 promotes TIC tumorosphere formation in vitro>
<圖4 Cell-intrinsic PD-L1 promotes TIC interferon-γ sensitivity>
總之，該研究表明，PD-L1不僅能通過抑制T細胞活性幫助癌細胞逃避免疫應答，還有腫瘤初始細胞有其它影響，PD-L1還能促進腫瘤初始細胞的生成，增強其毒力。該研究將擴展我們對人們對癌癥發病機理的理解，并給腫瘤藥物的研發提供更多的信息。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Harshita B Gupta, Curtis A Clark, Bin Yuan, Gangadhara Sareddy, Srilakshmi Pandeswara, Alvaro S Padron, Vincent Hurez, José Conejo-Garcia, Ratna Vadlamudi, Rong Li & Tyler J Curiel. Tumor cell-intrinsic PD-L1 promotes tumor-initiating cell generation and functions in melanoma and ovarian cancer. Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.30
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