美國北達科他大學的吳敏教授和西南醫科大學第一附屬醫院的李國平教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了細菌感染免疫反應文章（http://www.nature.com/articles/sigtrans 201632，可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。
先天免疫應答在感染的早期階段具有關鍵作用，包括炎癥細胞因子產生，免疫細胞募集和嗜中性粒細胞的吞噬清除和巨噬細胞，這些免疫應答深刻地影響適應性免疫應答以及疾病的最終結果。模式識別受體((pattern recognition receptor，PRR)是一類主要表達于固有免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)的識別分子。免疫系統通過一系列高度保守的模式識別受體（例如脂多糖（LPS））識別病原體相關分子模式，模式識別受體開啟先天免疫應答針對病原體的戰斗，隨后傳遞抗原特異性適應性免疫應答的信號，為身體提供第二層保護。
Lyn是非受體酪氨酸激酶的Src家族的成員，是免疫穩態和模式識別受體信號傳導的重要調節劑。已有研究發現Lyn參與B細胞反應、肥大細胞的增殖和脫顆粒、中性粒細胞中的整合素信號通路、M2巨噬細胞極化、樹突細胞功能和NK細胞活化。許多促進或限制免疫應答所必需的細胞表面受體在與相應配體結合后會激活 Lyn。最近有研究表明，Lyn可以激活Abl2/ Arg，以促進IgG介導的吞噬作用和利什曼蟲感染。還有研究表明，Lyn也與微生物群依賴性腸炎和腸道病原體的易感性有關。
吳教授的團隊在此前的研究中發現Lyn位于質膜的內部小葉上并且靠近脂質筏，因此可以移動到活化的膜結構域中傳輸細胞信號，用于促進吞噬作用或調節炎癥反應。在肺炎克雷伯桿菌感染時，Lyn通過p38 / NF-κB信號通路負調節炎癥反應以維持炎癥的平衡。 Lyn也對銅綠假單胞菌感染肺細胞至關重要。銅綠假單胞菌屬于革蘭氏陰性桿菌，是一種條件致病菌，是醫院內感染的主要病原菌之一。免疫受損的患者易感染此病菌，如囊性纖維化，慢性阻塞性肺病，嚴重燒傷和癌癥患者。銅綠假單胞菌感染是非常危險的，甚至能造成死亡。在銅綠假單胞菌感染肺泡巨噬細胞（AM）和肺上皮細胞中的初始階段中，Lyn被激活，為宿主開啟防御系統。例如，吳敏教授的團隊發現Lyn通過TLR2啟動自噬相關的吞噬作用促進肺炎支原體和銅綠假單胞菌傳遞到溶酶體上進行清除。
然而，銅綠假單胞菌感染期間Lyn介導的信號通路的分子機制仍然不清楚。為了研究Lyn調節宿主防御銅綠假單胞菌誘導的急性肺炎的分子機制，吳敏教授和李國平教授的團隊使用Lyn基因敲除的小鼠模型。研究發現，Lyn基因敲除的小鼠模型在感染銅綠假單胞菌后會增強炎癥反應并導致嚴重的肺損傷，隨后研究表明Lyn能直接結合到白細胞介素-6受體（IL-6R）和Ezrin并調節IL-6/STAT3信號通路。此外，研究還發現Lyn通過控制胞質磷酸酶SH2肌醇-5'磷酸酶1（SHIP-1）的激活調節NF-κB信號通路和MAPK激活。在銅綠假單胞菌感染期間，SHIP-1正調節NF-κB信號通路，但通過Akt激活負調節MAPK信號通路。
<Schematic representation of Lyn’s role in P. aeruginosa infection.>
綜上所述，該研究發現Lyn是機體對抗銅綠假單胞菌感染所必需的，缺乏Lyn會增強炎癥細胞因子反應，并最終導致對這種感染的易感性。該研究第一次證明了在細菌感染期間，Lyn-IL-6R-Ezrin復合物負調節鼠肺泡巨噬細胞中的IL-6 / STAT3信號通路。此外，研究還發現SHIP-1被Lyn / STAT3調節，并在宿主炎癥反應中具有關鍵作用。 Lyn通過Lyn / SHIP-1 / NF-κB軸調控NF-κB激活以及NF-κB依賴的基因的轉錄。此外，Lyn / SHIP-1軸以TLR4非依賴性方式控制MAPK激活。總體而言，該研究結果為人們深入了解Lyn在調節宿主針對銅綠假單胞菌感染的免疫反應中的作用，可能有助于研究人員開發新的抗細菌感染方法。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Rongpeng Li, Lizhu Fang, Qinqin Pu, Ping Lin, Austin Hoggarth, Huang Huang, Xuefeng Li, Guoping Li & Min Wu. Lyn prevents aberrant inflammatory responses to Pseudomonas infection in mammalian systems by repressing a SHIP-1-associated signaling cluster. Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.32
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