香港中文大學的Sik Lok Lam教授在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了CCTG序列重復擴增的機制的文章（http://www.nature.com/articles/sigtrans 201628，可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。
 
2型強直性肌營養不良（Myotonic Dystrophy type 2， MD2）是一種復雜的多系統疾病，發病原因是CCTG序列在位于染色體3q21上的細胞核酸結合蛋白（CNBP）基因的內含子1中重復擴增。2型強直性肌營養不良患者的CCTG重復擴增位于復合基序（TG）14-25（TCTG）4-10（CCTG）n（其中n是重復長度）的一部分中。在正常個體中，n通常低于30，并且CCTG重復序列被一個或多個A/ G /TCTG序列中斷。但在DM2患者中，n可以在55和?11000之間變化，并且CCTG重復的擴展是極具可變性。 目前，CCTG重復擴增的機制仍然未知，2型強直性肌營養不良也無有效的治療方法。
 
在本研究中，Pei Guo博士和Sik Lok Lam教授的研究發現了為什么細胞DNA修復機制不能消除2型強直性肌營養不良患者的額外的CCTG序列重復。此前，Sik Lok Lam教授的團隊已經報道了由兩個CCTG或TTTA重復形成的新型迷你啞鈴（MDB）結構，他們可能在重復擴展中具有關鍵作用。在本文中，Lam教授提出了一種新的機制，稱為競爭“迷你啞鈴”（MDB）機制，這一機制可以解釋為何在DNA復制期間，MDB的形成可以使CCTG序列有效逃脫錯配修復（MMR），從而使CCTG大量重復擴增。在長的CCTG重復序列中，可以在三個重復的任何區段中形成兩個競爭的MDB。

這些MDB之間快速交換共同占用的序列，其重復使用這些序列的行為像一個微循環。5'-或3'-側翼不斷重復參與形成競爭性MDB，形成可逃逸錯配修復的微環，同時也讓MDB可以向5'-或3'-端方向移動。 

為了避免在較長的CCTG重復序列中形成發夾結構，Lam教授利用TTTA重復序列作為模型序列來證明了競爭MDB的形成和由此產生的DNA序列上移動的微環是序列重復擴增的重要原因。

 
綜上所述，CCTG序列的短延伸可形成“迷你啞鈴”結構，這個結構會幫助CCTG序列在DNA復制期間進行額外的CCTG重復擴增。這些“迷你啞鈴”在DNA鏈中產生特殊的微環，這些微環可以動態地沿著DNA鏈前后滑動，使CCTG序列可以逃避DNA錯配修復，進而累積大量的CCTG序列。這一發現為科學家治療2型強直性肌營養不良等疾病提供了新的方向。

Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。

Cite this article

Pei Guo & Sik Lok Lam. The competing mini-dumbbell mechanism: new insights into CCTG repeat expansion. Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.28

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