四川大學鄧洪新教授團隊在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表新型PD-1腫瘤疫苗文章（http://www.nature.com/articles/sigtrans 201625，閱讀原文及下載PDF可直接點擊本文最下方“閱讀原文”）。
腫瘤微環境中大量表達PD-1，CTLA-4等的免疫負調控蛋白分子，它們相互作用，相互影響，主導著微環境中免疫負調控的形成，其結果是誘導免疫細胞凋亡，抑制細胞毒性T細胞（CTL）、自然殺傷細胞（NK）的活性，維持腫瘤免疫耐受狀態，從而影響其它腫瘤藥物治療腫瘤的效果
PD-1分子主要表達在活化的T細胞表面，它與腫瘤組織中高表達的PD-L1結合后可誘導微環境中效應T細胞功能衰竭并發生凋亡，因此，PD-1是產生腫瘤免疫逃逸的重要分子。多項臨床研究表明，抗PD-1療法可能有效延長患者生存期。這也是目前藥物研究的熱點，受到了許多大型藥企及研究機構的重視，如 Merck的 Keytruda(pembrolizumab) 即MK-3475，BMS的Opdivo （Nivolumab， BMS-936559），Roche的MPDL3280A，AstraZeneca的PD-L1抗體MEDI4736等。可謂競爭激烈。
為了能有效解除腫瘤微環境中免疫抑制狀態又能誘導機體產生更強的抗腫瘤免疫反應，鄧洪新教授團隊設計了一種新型腫瘤細胞疫苗，可同時持續表達PD-1中和抗體和GM-CSF因子。GM-CSF是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。GM-CSF能刺激粒細胞、巨噬細胞(MΦ)和樹突狀細胞(DCs)的增殖分化，具有重要的免疫調節作用。已有研究表明分泌GM-CSF的癌癥疫苗在能誘導DCs在作用位點聚集，并激活腫瘤特異性T細胞，從而產生抗腫瘤效果。同時表達PD-1中和抗體和GM-CSF因子可能產生更好的抗腫瘤效果。
<Preparation of cancer cell vaccine and biological activity analysis of PD-1 antibodiesin vitro. >
為了驗證這種同時表達PD-1中和抗體和GM-CSF因子的腫瘤疫苗的效果，研究人員使用該腫瘤疫苗對小鼠CT26和B16-F10皮下移植黑色素瘤進行治療，結果顯示與對照組和單一治療組相比，疫苗聯合治療組產生了更強的抗腫瘤免疫反應，其抑瘤率分別為70.6%和64.9%，顯著抑制小鼠腫瘤的生長且延長荷瘤小鼠的生存期。過繼性免疫治療實驗也顯示聯合組疫苗可誘發機體產生強的、記憶性、持久的抗腫瘤免疫反應。
進一步抗腫瘤機理分析表明聯合組疫苗促進了荷瘤小鼠腫瘤組織中DC、MΦ的浸潤，提高了Teff／Treg的比值。此外，也誘導使得IFN-γ、TNF-α、IL-2、等Th1型細胞因子表達上升，而IL-10、IL-4等Th2型因子表達下調，流式和Elispot結果表明聯合疫苗治療組小鼠體內CD4+IFN-γ+ Th1細胞所產生免疫反應占主導作用，而體內抗體阻斷實驗和腫瘤組織免疫熒光染色也表明聯合組所產生的抗腫瘤作用依賴于CD4+T和CD8+T淋巴的活化（主要是CD4+T淋巴細胞活化），
而不依賴于NK細胞的活化，主要為Th1細胞因子起作用。
該研究所制備的疫苗分泌的PD-1中和抗體可以在腫瘤微環境中阻斷PD-1/PD-L1信號通路，解除免疫抑制狀態，并同時表達GM-CSF因子，增強了抗腫瘤活性，為以后臨床精準化、個體化免疫治療提供理論依據。
Signal Transduction and Targeted Therapy簡介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。本雜志每周五發表文章，歡迎各位投稿，包括論著或綜述。對于原創性成果采取“快速通道”模式，幫助作者以最快的速度發表文章，最快一周可接收。該雜志發表論文可免收發表費。該雜志投稿格式不限，正式發表之前再按雜志格式修改。感謝將此信息轉發給您們的同事、朋友以及學生等。
Cite this article Hongwei Tian, Gang Shi, Qin Wang, Yiming Li, Qianmei Yang, Chunlei Li, Guoyou Yang, Min Wu, Qian Xie, Shuang Zhang, Yang Yang, Rong Xiang, Dechao Yu, Yuquan Wei & Hongxin Deng. A novel cancer vaccine with the ability to simultaneously produce anti-PD-1 antibody and GM-CSF in cancer cells and enhance Th1-biased antitumor immunity. Signal transduction and targeted therapy,1. (2016). doi:10.1038/sigtrans.2016.25
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