引用本文： 李保敏, 楊莉, 李玉芬, 徐麗云. PRRT2 相關癲癇的新突變研究. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 89-89. doi: 復制
背景 PRRT2 相關的點突變和拷貝數變異（Copy number variation，CNV）已在多種陣發性運動障礙性疾病和不同類型的癲癇中被發現。PRRT2 相關癲癇的報道多為“良性”，但 PRRT2 純合突變可以導致更嚴重臨床表型，包括精神發育遲滯。PRRT2 微小突變相關癲癇的表型異質性較大。PRRT2 相關的 CNV 多為 16p11.2 微缺失，患者間表型異質性亦較大。目前，對于 PRRT2 相關點突變和 CNV 的綜合性研究較少。
方法 本研究采用全外顯子測序聯合 CNV-seq 分析了山東大學齊魯醫院和臨沂人民醫院兒科 2016年-2019 年收治的 492 例起病年齡 <14 歲并考慮遺傳性病因的癲癇患兒。對其臨床資料進行回顧性收集和隨訪，包括癲癇發作類型、起病年齡、治療過程、生長發育史、既往特殊病史、家族史、智力測驗、頭部核磁共振成像（MRI）、視頻腦電圖（VEEG）、抗癲癇藥物（AEDs）、癲癇緩解年齡等。每3個月電話或門診隨訪一次。排除標準包括非遺傳因素引起的癲癇發作，如獲得性腦損傷、代謝性疾病，以及臨床表型定義的單基因疾病（如結節性硬化綜合征）。
結果 492 例（男 281 例，女 211 例）患兒起病年齡從生后 1 天到 8 歲不等。32 例（32/492，6.5%）診斷為嬰兒良性癲癇（BIE），61 例為熱性驚厥加癥（FS+），59 例為 West 綜合征，41 例為 Dravet 綜合征，12 例為 Ohtahara 綜合征，4 例為 Lennox-Gastaut 綜合征，3 例為 West 綜合征，4 例為 Doose 綜合征，3 例為兒童失神癲癇（CAE），2 例為良性兒童癲癇伴中央顳葉棘波（BECT），1 例為早期兒童肌陣攣性癲癇（ECME），29 例因表型非特異診斷為未分類癲癇性腦病，241 例診斷為未分類癲癇。我們在 19 例（19/492，3.86%）患兒中發現 PRRT2 相關突變，男 10 例，女 9 例，6 例為散發，13 例為家系遺傳。共檢測到 12 個點突變（共 4 種，c.649dupC 為熱點突變），4 個全基因缺和 3 個 16p11.2 缺失。其中 3 個點突變位于外顯子 2，1 個位于外顯子 3，2 個錯義突變（c.640G>c/p.Ala214Pro；c.950G>A/p.Ser317Asn），1 個無義突變（c.718C>T/p.Arg240*），1 個移碼突變（c.649dupC/p.Arg217Profs*8）。錯義突變均影響富含脯氨酸跨膜蛋白 2 細胞質結構域。13 個 PRRT2 家系中四代家系 1 個，三代家系 3 個，其余為二代家系，其 6 個家系出現不完全外顯現象。19 個家系共 39 例患者，包括 1 例 ECME、1 例熱性驚厥（FS）、2 例嬰兒驚厥伴陣發性舞蹈病（ICCA）、6 例發作性運動誘發性運動障礙（PKD）、12 例 BIE、17 例嬰兒家族性良性癲癇（BFIE）。所有患者頭部 MRI 均正常。癲癇患者發作間期 EEG 顯示僅有 1 例出現廣泛性棘慢波，5 例出現一過性局灶性放電。5 例患者發作期監測到局灶性發作，1 例起源于額區，2 例起源于顳區，2 例起源于枕區。除 1 例 863kb 大小 16p11.2 缺失的患兒有輕度語言發育落后，其余患者智力均正常。ECME 表型患兒為 4 歲 7 月齡男性，無特殊家族史或個人史，3 歲 2 月齡以無熱性強直陣攣性發作（GTCS）起病，6 個月后發燒時再次出現 GTCS，之后出現頻繁肌陣攣發作，全外顯子測序顯示 PRRT2 雜合突變（c.640G>C，p.Ala214Pro）。患兒對丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯和氯硝西泮等多種 AEDs 均不敏感。多數患者均對丙戊酸鈉或奧卡西平有效。
結論 PRRT2 相關基因突變可以是遺傳的，也可以是新發的，多數是家系遺傳。PRRT2 相關突變包括點突變、全基因缺失和 16p11.2 缺失，微缺失突變多為新發。PRRT2 突變的臨床譜包括 BIE、BFIE、ICCA、PKD、FS 和 ECME，其中在 ECME 中發現 PRRT2 突變是國內外首次報道。本研究擴大了 PRRT2 相關癲癇的基因突變譜和臨床表型譜。
摘譯自：Yang L，You C，Qiu S，et al. Novel and de novo point and large microdeletion mutation in PRRT2-related epilepsy. Brain Behav，2020，10（5）：e01597.
背景 PRRT2 相關的點突變和拷貝數變異（Copy number variation，CNV）已在多種陣發性運動障礙性疾病和不同類型的癲癇中被發現。PRRT2 相關癲癇的報道多為“良性”，但 PRRT2 純合突變可以導致更嚴重臨床表型，包括精神發育遲滯。PRRT2 微小突變相關癲癇的表型異質性較大。PRRT2 相關的 CNV 多為 16p11.2 微缺失，患者間表型異質性亦較大。目前，對于 PRRT2 相關點突變和 CNV 的綜合性研究較少。
方法 本研究采用全外顯子測序聯合 CNV-seq 分析了山東大學齊魯醫院和臨沂人民醫院兒科 2016年-2019 年收治的 492 例起病年齡 <14 歲并考慮遺傳性病因的癲癇患兒。對其臨床資料進行回顧性收集和隨訪，包括癲癇發作類型、起病年齡、治療過程、生長發育史、既往特殊病史、家族史、智力測驗、頭部核磁共振成像（MRI）、視頻腦電圖（VEEG）、抗癲癇藥物（AEDs）、癲癇緩解年齡等。每3個月電話或門診隨訪一次。排除標準包括非遺傳因素引起的癲癇發作，如獲得性腦損傷、代謝性疾病，以及臨床表型定義的單基因疾病（如結節性硬化綜合征）。
結果 492 例（男 281 例，女 211 例）患兒起病年齡從生后 1 天到 8 歲不等。32 例（32/492，6.5%）診斷為嬰兒良性癲癇（BIE），61 例為熱性驚厥加癥（FS+），59 例為 West 綜合征，41 例為 Dravet 綜合征，12 例為 Ohtahara 綜合征，4 例為 Lennox-Gastaut 綜合征，3 例為 West 綜合征，4 例為 Doose 綜合征，3 例為兒童失神癲癇（CAE），2 例為良性兒童癲癇伴中央顳葉棘波（BECT），1 例為早期兒童肌陣攣性癲癇（ECME），29 例因表型非特異診斷為未分類癲癇性腦病，241 例診斷為未分類癲癇。我們在 19 例（19/492，3.86%）患兒中發現 PRRT2 相關突變，男 10 例，女 9 例，6 例為散發，13 例為家系遺傳。共檢測到 12 個點突變（共 4 種，c.649dupC 為熱點突變），4 個全基因缺和 3 個 16p11.2 缺失。其中 3 個點突變位于外顯子 2，1 個位于外顯子 3，2 個錯義突變（c.640G>c/p.Ala214Pro；c.950G>A/p.Ser317Asn），1 個無義突變（c.718C>T/p.Arg240*），1 個移碼突變（c.649dupC/p.Arg217Profs*8）。錯義突變均影響富含脯氨酸跨膜蛋白 2 細胞質結構域。13 個 PRRT2 家系中四代家系 1 個，三代家系 3 個，其余為二代家系，其 6 個家系出現不完全外顯現象。19 個家系共 39 例患者，包括 1 例 ECME、1 例熱性驚厥（FS）、2 例嬰兒驚厥伴陣發性舞蹈病（ICCA）、6 例發作性運動誘發性運動障礙（PKD）、12 例 BIE、17 例嬰兒家族性良性癲癇（BFIE）。所有患者頭部 MRI 均正常。癲癇患者發作間期 EEG 顯示僅有 1 例出現廣泛性棘慢波，5 例出現一過性局灶性放電。5 例患者發作期監測到局灶性發作，1 例起源于額區，2 例起源于顳區，2 例起源于枕區。除 1 例 863kb 大小 16p11.2 缺失的患兒有輕度語言發育落后，其余患者智力均正常。ECME 表型患兒為 4 歲 7 月齡男性，無特殊家族史或個人史，3 歲 2 月齡以無熱性強直陣攣性發作（GTCS）起病，6 個月后發燒時再次出現 GTCS，之后出現頻繁肌陣攣發作，全外顯子測序顯示 PRRT2 雜合突變（c.640G>C，p.Ala214Pro）。患兒對丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯和氯硝西泮等多種 AEDs 均不敏感。多數患者均對丙戊酸鈉或奧卡西平有效。
結論 PRRT2 相關基因突變可以是遺傳的，也可以是新發的，多數是家系遺傳。PRRT2 相關突變包括點突變、全基因缺失和 16p11.2 缺失，微缺失突變多為新發。PRRT2 突變的臨床譜包括 BIE、BFIE、ICCA、PKD、FS 和 ECME，其中在 ECME 中發現 PRRT2 突變是國內外首次報道。本研究擴大了 PRRT2 相關癲癇的基因突變譜和臨床表型譜。
摘譯自：Yang L，You C，Qiu S，et al. Novel and de novo point and large microdeletion mutation in PRRT2-related epilepsy. Brain Behav，2020，10（5）：e01597.