引用本文： 何娜, 林志堅, 廖衛平. 癲癇性腦病相關基因的致病潛力評估. 癲癇雜志, 2018, 4(4): 374-374. doi: 復制
背景 癲癇性腦病是一組具有高度臨床異質性、遺傳異質性和年齡依賴性的難治性癲癇綜合征，其發生率約占嬰幼兒新診斷癲癇的 40%。絕大部分癲癇性腦病患者為散發，病因不明，可能與遺傳因素有關。盡管二代測序已在癲癇性腦病中檢測出大量新生變異，但評估這些基因變異的致病性仍然是一個巨大的挑戰。而在評估患者個體所測的基因變異的致病性之前，評估該基因在癲癇性腦病中的致病潛力至關重要。
方法 本文系統性地檢索了 PubMed 與 Ovid 數據庫截止至 2017 年 11 月發表的癲癇性腦病新生變異的相關文獻。納入的癲癇性腦病綜合征包括早發性肌陣攣性腦病、大田原綜合征、West 綜合征（或稱嬰兒痙攣癥）、Dravet 綜合征（或稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇）、Lennox-Gastaut 綜合征、Landau-Kleffner 綜合征、肌陣攣-失張力癲癇、睡眠期持續棘慢復合波癲癇性腦病、伴游走性局灶性發作的嬰兒癲癇性腦病。納入的二代檢測技術包括全基因組測序、全外顯子組測序和靶向二代測序等。詳細分析新生變異的基因型（genotype）、功能改變類型（funotype）及臨床表型（phenotype）的相關性。基因的致病潛力綜合以下三個方面進行評估：① 變異在無親緣關系患者群中的重復率；② 基因既往報道的臨床表型，包括遺傳模式、基因損害程度與臨床嚴重程度的相關性；③ 相關實驗研究證據。
結果 共納入 151 篇文獻，報道了 134 個基因和 704 個新生變異。其中，74 個基因在患者群中有 2 次或以上的重復報道，涉及 644 個新生變異，推測可能與癲癇性腦病有關。而 60 個基因只報道了 1 次，涉及 60 個新生變異，其與癲癇性腦病的關系尚不明確，暫不納入分析。在 74 個重復報道的基因中，有 37 個基因是經多個獨立研究反復證實，且在同一研究群體中有重復檢出；另外 37 個是經多個獨立研究的單病例或單項研究的多病例證實。對這 74 個基因在癲癇性腦病中的致病潛力進行評估，發現只有 24 個具有明確致病性，27 個為可能致病，另外 23 個需要更多的臨床證據或者相關的功能學研究。進一步分析發現，癲癇性腦病相關基因的致病性與基因突變導致的功能改變類型有關。例如 SCN8A 和 KCNT1 只有功能增加型的突變才致病，SCN1A、KCNQ2 和 GABRG2 只有功能喪失型的突變才可導致癲癇性腦病發生；SCN8A 功能喪失型突變、KCNQ2 功能增加型突變則可能不具有致病性，SCN1A 功能增加型突變則導致的是輕型癲癇—全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。因此，基因是否具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關性、基因損害程度與臨床嚴重程度是否存在量相關性是評估基因致病性的重要組成部分。
結論 本研究總結了癲癇性腦病相關基因的致病性的評估方法和標準，系統地提出了基因致病潛力的評估指南。基因在癲癇性腦病中“可能致病”的評估標準包括（滿足其中至少一條）：① 在患者群中具有較高的突變頻率或熱點突變；② 具有特定遺傳模式的癲癇相關的其他臨床表型；③ 基因變異導致的功能損害與癲癇的發生有關。基因在癲癇性腦病中“致病”的評估標準包括（滿足其中至少一條）：① 基因變異與特定的臨床表型有關；② 具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關性；③ 基因損害程度與臨床嚴重程度具有相關性，并能解釋其嚴重的臨床表型；④ 變異特異性疾病模型能產生相應的臨床表型，或具有明確的癲癇致病機制。本指南為臨床醫生判斷基因致病性提供了便捷的評估工具，并為臨床個體化精準醫療、遺傳咨詢提供了理論指導依據。
摘譯自：He N，Lin ZJ，Wang J，et al. Evaluating the pathogenic potential of genes with de novo mutations in epileptic encephalopathies. Genet Med，2018，https://doi.org/10.1038/s41436-018-0011-y.
背景 癲癇性腦病是一組具有高度臨床異質性、遺傳異質性和年齡依賴性的難治性癲癇綜合征，其發生率約占嬰幼兒新診斷癲癇的 40%。絕大部分癲癇性腦病患者為散發，病因不明，可能與遺傳因素有關。盡管二代測序已在癲癇性腦病中檢測出大量新生變異，但評估這些基因變異的致病性仍然是一個巨大的挑戰。而在評估患者個體所測的基因變異的致病性之前，評估該基因在癲癇性腦病中的致病潛力至關重要。
方法 本文系統性地檢索了 PubMed 與 Ovid 數據庫截止至 2017 年 11 月發表的癲癇性腦病新生變異的相關文獻。納入的癲癇性腦病綜合征包括早發性肌陣攣性腦病、大田原綜合征、West 綜合征（或稱嬰兒痙攣癥）、Dravet 綜合征（或稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇）、Lennox-Gastaut 綜合征、Landau-Kleffner 綜合征、肌陣攣-失張力癲癇、睡眠期持續棘慢復合波癲癇性腦病、伴游走性局灶性發作的嬰兒癲癇性腦病。納入的二代檢測技術包括全基因組測序、全外顯子組測序和靶向二代測序等。詳細分析新生變異的基因型（genotype）、功能改變類型（funotype）及臨床表型（phenotype）的相關性。基因的致病潛力綜合以下三個方面進行評估：① 變異在無親緣關系患者群中的重復率；② 基因既往報道的臨床表型，包括遺傳模式、基因損害程度與臨床嚴重程度的相關性；③ 相關實驗研究證據。
結果 共納入 151 篇文獻，報道了 134 個基因和 704 個新生變異。其中，74 個基因在患者群中有 2 次或以上的重復報道，涉及 644 個新生變異，推測可能與癲癇性腦病有關。而 60 個基因只報道了 1 次，涉及 60 個新生變異，其與癲癇性腦病的關系尚不明確，暫不納入分析。在 74 個重復報道的基因中，有 37 個基因是經多個獨立研究反復證實，且在同一研究群體中有重復檢出；另外 37 個是經多個獨立研究的單病例或單項研究的多病例證實。對這 74 個基因在癲癇性腦病中的致病潛力進行評估，發現只有 24 個具有明確致病性，27 個為可能致病，另外 23 個需要更多的臨床證據或者相關的功能學研究。進一步分析發現，癲癇性腦病相關基因的致病性與基因突變導致的功能改變類型有關。例如 SCN8A 和 KCNT1 只有功能增加型的突變才致病，SCN1A、KCNQ2 和 GABRG2 只有功能喪失型的突變才可導致癲癇性腦病發生；SCN8A 功能喪失型突變、KCNQ2 功能增加型突變則可能不具有致病性，SCN1A 功能增加型突變則導致的是輕型癲癇—全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥。因此，基因是否具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關性、基因損害程度與臨床嚴重程度是否存在量相關性是評估基因致病性的重要組成部分。
結論 本研究總結了癲癇性腦病相關基因的致病性的評估方法和標準，系統地提出了基因致病潛力的評估指南。基因在癲癇性腦病中“可能致病”的評估標準包括（滿足其中至少一條）：① 在患者群中具有較高的突變頻率或熱點突變；② 具有特定遺傳模式的癲癇相關的其他臨床表型；③ 基因變異導致的功能損害與癲癇的發生有關。基因在癲癇性腦病中“致病”的評估標準包括（滿足其中至少一條）：① 基因變異與特定的臨床表型有關；② 具有明確的基因型-功能型-臨床表型相關性；③ 基因損害程度與臨床嚴重程度具有相關性，并能解釋其嚴重的臨床表型；④ 變異特異性疾病模型能產生相應的臨床表型，或具有明確的癲癇致病機制。本指南為臨床醫生判斷基因致病性提供了便捷的評估工具，并為臨床個體化精準醫療、遺傳咨詢提供了理論指導依據。
摘譯自：He N，Lin ZJ，Wang J，et al. Evaluating the pathogenic potential of genes with de novo mutations in epileptic encephalopathies. Genet Med，2018，https://doi.org/10.1038/s41436-018-0011-y.