引用本文： 丁美萍. OCT1和ABCG2基因多態性與中國癲癇患者拉莫三嗪血藥濃度相關性研究. 癲癇雜志, 2016, 2(6): 555-556. doi: 復制
背景
拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是新一代抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)，廣泛用于部分性和全面性癲癇的治療。然而先前的研究已經觀察到不同個體之間LTG藥代動力學的顯著差異，由于臨床和環境等因素，遺傳易感性對這些差異起到重要作用。研究發現單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)如UGT1A4和UGT2B7可能影響LTG的血藥水平，多態轉運蛋白如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp,由MDR1/ABCB1編碼)、乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein，BCRP,由ABCG2編碼)和多藥耐受蛋白(Multi-drug resistance protein 2，MRP,由ABCC2編碼)的過表達對LTG治療的藥代動力學和生物利用度也產生影響。研究發現ABCB1 rs1128503和ABCG2 rs2231142的基因多態性與LTG單藥治療時的血藥濃度有關。然而，另一ABCG2基因的變異(rs2231137)和ABCC2的作用并沒有研究報道。作為流入轉運體亞家族的有機陽離子轉運體(Organic cation transporters，OCTs)在陽離子藥物的分布和分泌中起到重要作用。肝細胞核因子4α(Hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF4α)是肝組織內調節肝細胞發育和分化的因子，在人類和老鼠的肝臟中與多種基因啟動子直接相連。有報道表明HNF4α rs2071197可能與LTG血藥濃度相關，然而另一個SNP(HNF4α rs3212183)對于LTG血藥濃度的作用并不甚清楚。
為了進一步研究基因多態性與LTG藥代動力學和藥物耐藥性的關系，本課題旨在研究中國漢族癲癇患者中OCT1、ABCG2、ABCC2和HNF4α基因多態性對LTG血漿濃度和治療效果的影響。
方法
本課題連續納入2012年6月- 2015年9月期間中國漢族癲癇患者112例。納入標準：① 依據國際抗癲癇聯盟(ILAE)癲癇分類及診斷標準診斷為部分或全面性癲癇;② 在首次給予LTG治療前3個月有癲癇發作;③ LTG單藥治療1個月以上并有良好的依從性;④ 肝腎功正常；⑤ 未聯合使用可能影響LTG分布的其他藥物如口服避孕藥。排除標準：患者懷孕、有嚴重器官疾病、精神障礙、進行性神經系統疾病或1年內因LTG不良反應使用其他AEDs。連續1個月抽取患者晨起空腹外周血，同時監測患者肝腎功。LTG的治療效果根據患者1年內發作頻率進行評估，開始治療后4周及隨后的每3個月評估一次。1年隨訪中患者癲癇發作頻率減少達到50%及以上認為是治療效果好，而發作頻率沒有減少或減少小于50%認為是治療效果欠佳。DNA從外周血中提取，OCT1 rs2282143,rs628031,ABCG2 rs2231142,rs2231137,ABCC2 rs2273697以及HNF4α rs2071197,rs3212183基因型運用PCR進行擴增，PCR產物由ABI-3730進行測序，并有Chromas3.0進行數據分析。
結果
112例中國漢族癲癇患者納入本研究，全部采用LTG單藥治療(46例男性，66例女性)，平均年齡(26±14)歲。經過1年的LTG治療，大約半數的患者有良好治療效果。
所有患者均進行了OCT1 rs2282143,rs628031,ABCG2 rs2231142,rs2231137,ABCC2 rs2273697以及HNF4α rs2071197,rs3212183的基因多態性分析。同時，我們的研究證實沒有患者攜帶OCT1 rs2282143的TT基因型,ABCC2 rs2273697的AA基因型或者HNF4α rs3212183的CC基因型。
結果顯示對于不同的基因型，OCT1 rs628031和ABCG2 rs2231142，患者LTG標準化血藥濃度有顯著差異(P值分別為0.036和0.024)。相比于AA和AG基因型 ，OCT1 rs628031的GC基因型患者LTG血藥濃度更低(P = 0.010)。對于ABCG2 rs2231142基因，攜帶純合子AA等位基因的患者的標準化LTG血藥濃度比CC和CA基因型的患者高出70.3%(P = 0.015)。LTG每日劑量、性別比、年齡、身高、體重在以上兩個陽性位點在兩組中并無差異。
OCT1 rs2282143和ABCG2 rs2231137的單核苷酸多態性并未與標準化LTG血藥濃度相關。另外，也沒有發現LTG血藥濃度與ABCC2 rs2273697和HNF4α rs2071197，rs3212183之間存在相關性。
LTG的療效與OCT1，ABCG2，ABCC2和HNF4α的多態性之間未發現統計學差異。同時，也未發現7種SNPs的基因頻率在療效上的顯著差異。
結論
在中國漢族癲癇患者中，OCT1 rs628031和ABCG2 rs2231142基因多態性可能對LTG代謝產生影響，然而研究結果仍需大樣本研究進一步證實。
摘譯自：Shen CH,Zhang YX,Lu RY,Jin B,Wang S,Liu ZR,Tang YL,Ding MP. Specific OCT1 and ABCG2 polymorphisms are associated with Lamotrigine concentrations in Chinese patients with epilepsy. Epilepsy Res，2016，127(11): 186-190.
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第五屆CAAE腦電圖與神經電生理大會中嘉賓評委的點評畫龍點睛
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會議期間“優時比杯辯論賽”辯手及評委合影
背景
拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是新一代抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)，廣泛用于部分性和全面性癲癇的治療。然而先前的研究已經觀察到不同個體之間LTG藥代動力學的顯著差異，由于臨床和環境等因素，遺傳易感性對這些差異起到重要作用。研究發現單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)如UGT1A4和UGT2B7可能影響LTG的血藥水平，多態轉運蛋白如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp,由MDR1/ABCB1編碼)、乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein，BCRP,由ABCG2編碼)和多藥耐受蛋白(Multi-drug resistance protein 2，MRP,由ABCC2編碼)的過表達對LTG治療的藥代動力學和生物利用度也產生影響。研究發現ABCB1 rs1128503和ABCG2 rs2231142的基因多態性與LTG單藥治療時的血藥濃度有關。然而，另一ABCG2基因的變異(rs2231137)和ABCC2的作用并沒有研究報道。作為流入轉運體亞家族的有機陽離子轉運體(Organic cation transporters，OCTs)在陽離子藥物的分布和分泌中起到重要作用。肝細胞核因子4α(Hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF4α)是肝組織內調節肝細胞發育和分化的因子，在人類和老鼠的肝臟中與多種基因啟動子直接相連。有報道表明HNF4α rs2071197可能與LTG血藥濃度相關，然而另一個SNP(HNF4α rs3212183)對于LTG血藥濃度的作用并不甚清楚。
為了進一步研究基因多態性與LTG藥代動力學和藥物耐藥性的關系，本課題旨在研究中國漢族癲癇患者中OCT1、ABCG2、ABCC2和HNF4α基因多態性對LTG血漿濃度和治療效果的影響。
方法
本課題連續納入2012年6月- 2015年9月期間中國漢族癲癇患者112例。納入標準：① 依據國際抗癲癇聯盟(ILAE)癲癇分類及診斷標準診斷為部分或全面性癲癇;② 在首次給予LTG治療前3個月有癲癇發作;③ LTG單藥治療1個月以上并有良好的依從性;④ 肝腎功正常；⑤ 未聯合使用可能影響LTG分布的其他藥物如口服避孕藥。排除標準：患者懷孕、有嚴重器官疾病、精神障礙、進行性神經系統疾病或1年內因LTG不良反應使用其他AEDs。連續1個月抽取患者晨起空腹外周血，同時監測患者肝腎功。LTG的治療效果根據患者1年內發作頻率進行評估，開始治療后4周及隨后的每3個月評估一次。1年隨訪中患者癲癇發作頻率減少達到50%及以上認為是治療效果好，而發作頻率沒有減少或減少小于50%認為是治療效果欠佳。DNA從外周血中提取，OCT1 rs2282143,rs628031,ABCG2 rs2231142,rs2231137,ABCC2 rs2273697以及HNF4α rs2071197,rs3212183基因型運用PCR進行擴增，PCR產物由ABI-3730進行測序，并有Chromas3.0進行數據分析。
結果
112例中國漢族癲癇患者納入本研究，全部采用LTG單藥治療(46例男性，66例女性)，平均年齡(26±14)歲。經過1年的LTG治療，大約半數的患者有良好治療效果。
所有患者均進行了OCT1 rs2282143,rs628031,ABCG2 rs2231142,rs2231137,ABCC2 rs2273697以及HNF4α rs2071197,rs3212183的基因多態性分析。同時，我們的研究證實沒有患者攜帶OCT1 rs2282143的TT基因型,ABCC2 rs2273697的AA基因型或者HNF4α rs3212183的CC基因型。
結果顯示對于不同的基因型，OCT1 rs628031和ABCG2 rs2231142，患者LTG標準化血藥濃度有顯著差異(P值分別為0.036和0.024)。相比于AA和AG基因型 ，OCT1 rs628031的GC基因型患者LTG血藥濃度更低(P = 0.010)。對于ABCG2 rs2231142基因，攜帶純合子AA等位基因的患者的標準化LTG血藥濃度比CC和CA基因型的患者高出70.3%(P = 0.015)。LTG每日劑量、性別比、年齡、身高、體重在以上兩個陽性位點在兩組中并無差異。
OCT1 rs2282143和ABCG2 rs2231137的單核苷酸多態性并未與標準化LTG血藥濃度相關。另外，也沒有發現LTG血藥濃度與ABCC2 rs2273697和HNF4α rs2071197，rs3212183之間存在相關性。
LTG的療效與OCT1，ABCG2，ABCC2和HNF4α的多態性之間未發現統計學差異。同時，也未發現7種SNPs的基因頻率在療效上的顯著差異。
結論
在中國漢族癲癇患者中，OCT1 rs628031和ABCG2 rs2231142基因多態性可能對LTG代謝產生影響，然而研究結果仍需大樣本研究進一步證實。
摘譯自：Shen CH,Zhang YX,Lu RY,Jin B,Wang S,Liu ZR,Tang YL,Ding MP. Specific OCT1 and ABCG2 polymorphisms are associated with Lamotrigine concentrations in Chinese patients with epilepsy. Epilepsy Res，2016，127(11): 186-190.
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第五屆CAAE腦電圖與神經電生理大會中嘉賓評委的點評畫龍點睛
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會議期間“優時比杯辯論賽”辯手及評委合影
