引用本文： 倪燕, 周水珍, 張赟健, 李奕潔, 龔曉妍, 盧忠英, 王藝, 郁莉斐. 生酮飲食治療對兒童Dravet綜合征快速進展期患者的臨床分析. 癲癇雜志, 2022, 8(6): 517-523. doi: 10.7507/2096-0247.202207012 復制
發育性和癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEEs）是一組兒童早期起病的罕見的癲癇綜合征，臨床以藥物難治性的癲癇、認知功能障礙和不良神經系統預后為特征[1]。Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）屬于這一類癲癇性腦病，由學者Dravet在1978年首次描述。DS多于1歲內起病，1至5歲期間處于該疾病的快速進展惡化階段，癲癇發作頻繁，容易演變為癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），出現不可逆的腦損傷，發育倒退，認知功能障礙；5歲以后至成年期間，癲癇發作明顯減少，進入緩慢進展期[2-3]。在疾病快速進展階段，DS患者的癲癇發作極難用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）控制。生酮飲食療法（Ketogenic diet treatment，KDT）作為一種高脂肪、低碳水化合物及適量蛋白質的特殊飲食，是有效治療DS的手段[4-7]。雖然國內外對DS生酮飲食治療的臨床研究陸續有報道，但是并沒有針對DS快速進展期兒童進行集中性研究[4,6-9]。2022國際DS診療共識推薦6歲及以下兒童采用經典的KDT，推薦青少年和成人采用改良的阿特金斯飲食[10]。本文回顧性總結快速進展期DS患兒的臨床特點，并分析KDT對快速進展期DS患兒的療效和安全性，以促進DS早期快速進展階段正確的臨床管理決策制定，改善患兒的不良神經系統預后。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2011年6月—2021年10月于復旦大學附屬兒科醫院神經科進行KDT的所有DS患者資料，共32例符合疾病快速進展期標準的患者納入本研究。該研究獲得復旦大學附屬兒科醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患兒監護人知情同意。
1.1.1 DS診斷標準
以臨床特征為基礎,結合影像學、腦電圖的特點，并參考SCN1A基因檢測結果為標準。根據DS診斷和管理共識[10-11]，DS包括以下特點：① 驚厥發作起病年齡1～18個月；② 年幼兒童易出現反復強直陣攣或偏側陣攣發作，通常持續較長時間；③ 可出現肌陣攣、陣攣、不典型失神、全面性強直陣攣、局灶性發作等多種發作類型，典型失神和癲癇性痙攣發作不常見；④ 體溫升高時易引起驚厥發作；⑤ 驚厥發作前發育里程正常；⑥ 1歲后逐漸出現不同程度發育遲滯；⑦ 精神運動發育遲滯開始后出現共濟失調、錐體征等；⑧ 驚厥發作前頭顱磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）和腦電圖（Electroencephalograph，EEG）通常正常；⑨ 年長兒童EEG背景慢，可有多灶性或廣泛性發作間期放電；⑩ 使用鈉通道阻滯劑藥物時癲癇發作加重。
1.1.2 納入標準
① 符合DS的診斷標準且存在SCN1A變異者；② KDT啟動年齡<6歲；③ 合理使用2種及以上的ASMs每月仍有發作；④ 獲得監護人知情同意。
1.1.3 排除標準
① 非疾病進展期DS患者，KDT啟動年齡≥6歲；② 存在KDT禁忌癥。
1.2 KDT方案
所有患者的KDT都是基于國際共識的建議采用經典生酮飲食2∶1方案啟動（膳食脂肪與碳水化合物和蛋白質的比例），根據KDT療效及不良反應動態調整KDT飲食方案，最高不超過4∶1。KDT期間予補充維生素、礦物質、枸櫞酸鉀。
1.3 KDT評估
制定統一的KDT隨訪表格，記錄KDT療程、飲食調整方案、療效和不良反應。
1.3.1 KDT對癲癇發作療效評估標準
比較KDT前后癲癇發作表型、發作頻率、發作程度及發作時間。療效評級參考Engel分級，Ⅰ級：完全控制，治療后無驚厥發作；Ⅱ級：明顯改善，發作減少90%～99%；Ⅲ級：改善，發作減少50%～89%；Ⅳ級：無效即發作減少<50%。本研究中所有達Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ級療效患者視為KDT治療有效。患者發作周期以月為單位計數，以KDT前3個月平均每月發作次數作為治療前發作基線參數。同時參考發作持續時間，持續時間減少一半者視為發作程度減輕。KDT3個月定義為起效期療效，6個月為短期療效評估；12個月為中期療效評估；大于1年為長期療效評估。不足3個月退出者視為無效。
1.3.2 KDT對腦電生理評估標準
所有腦電圖均采用32導視頻腦電圖（VEEG），連續記錄3小時。以入組前VEEG為基線，比較KDT 3月后VEEG，以腦電背景節律和發作間期癇樣放電水平為評價指標，分析KDT對腦電生理的影響。
1.3.3 KDT對認知功能療效評估標準
通過兒童智能發育篩查測試（Developmetal screening test，DST）或Gesell發育量表評價患者KDT前后認知功能的變化。對缺乏量表評估的患者，以看護者對患者的理解能力、語言表達及學習能力的評價進行綜合判斷，有明顯進步者為Ⅰ級，無明顯變化者為Ⅱ級，較前退步者為Ⅲ級，達Ⅰ級療效視為KDT有效。
1.3.4 KDT安全性評估
記錄KDT啟動后不同階段各系統不良反應，包括嘔吐、腹瀉、低血糖、嗜睡乏力、代謝性酸中毒等近期不良反應，以及營養不良、便秘、心血管及腎臟結石等遠期不良反應。實驗室指標包括血常規、肝腎功能、血脂、血糖、血酮、維生素、骨代謝、心電圖、心超、肝膽B超、泌尿系統B超等。
1.4 統計分析
本研究中符合正態分布的計量資料用
表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態分布的連續資料用中位數（下四分位?上四分位）形式描述。分類資料采用［n（%）］的形式進行描述，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。研究中所有統計分析均采用SPSS23.0軟件實現，以雙側P值≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
共32例DS患者符合疾病快速進展期標準，其中男22例、女10例，見表1。起病平均年齡為（5.69±2.10） 月齡。32例患者均臨床符合DS特點且存在SCN1A基因變異。所有患者癲癇發作均有熱敏感特點。32例均具有3種及以上的發作表型，其中22例患者曾出現SE。在KDT前，所有患者均使用2種以上ASMs，其中1例使用鈉離子阻滯劑奧卡西平(OXC)治療有效，療程中嘗試減停OXC，但發作增多，再次添加治療后仍有效。
表1
32例Dravet綜合征患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of 32 patients with Dravet syndrome
2.2 KDT療效評估
DS患者入組平均年齡為（26.94±12.87）月齡。入組時DS病程平均時間（20.11±11.72）個月。KDT持續時間2周～4年不等，治療持續時間中位數14.5個月。
2.3 KDT的保留率
3、6、12、≥24個月分別為93.8%（30/32）、87.5%（28/32）、53.1%（17/32）、34.4%（11/32），見表2。
表2
DS患者不同療程KDT療效分級
Table2.
Different courses of KDT efficacy grading in DS patients
2.4 KDT對癲癇發作療效
KDT療程3、6、12、≥24個月的有效率分別為76.7%（23/30）、75.0%（21/28）、70.6%（12/17）、54.5%（6/11），見表2。比較KDT 3個月時I級療效組和其他療效組，分析入組年齡、入組前出現SE、入組前ASMs種類、及KDT初期不良反應對KDT療效的影響，發現上述因素和KDT療效無相關性，見表3。KDT 6個月時21例有效患者發作程度減輕，平均驚厥持續時長較基線縮短>50%。
表3
KDT3月驚厥發作影響因素相關性分析（n=30）
Table3.
Analysis of influencing factor of seizure in KDT 3 month (n=30)
2.5 KDT對SE的療效
7例患者在KDT前3個月出現SE，KDT 3個月SE減少100%，6個月減少71%，12個月減少86%。1例患者（病例9）停用KDT后SE復發，因SE死亡。
2.6 KDT對癲癇發作長期療效的穩定
KDT 3個月及6個月達I級療效者分別為9例、7例；KDT 12個月僅1例，KDT 24個月為0。KDT 1年后我們從表2中看到11例（34.4%）患者出現療效降級現象，包括I級8例、II級2例，III級1例。
2.7 終止KDT原因分析
32例患者中目前仍在繼續KDT的 8例，停止KDT 24例，原因分別為依從性差13例、療效降級選擇停用10例、1例患者在KDT 48個月時因擔心長期KDT影響生長發育停用。
2.8 終止KDT后癲癇發作情況
電話隨訪曾KD有效的13例患者，其中7例發作較停用KDT前增加，6例（包括足療程停用3例）與停用KDT前無變化。
2.9 腦電生理結果
KDT前16例背景節律慢化，14例背景節律正常，2例早期入組患者未記錄。KDT 3個月后，共25例復查了VEEG。16例背景節律慢者中，12例（75%）背景節律增快、3例背景節律無變化、1例未隨訪。14例背景正常者中，1例背景活動由正常變慢、9例背景仍正常、4例未隨訪。KDT前22例存在發作間期癇樣放電，KDT3個月后隨訪12例（54.6%）癇樣放電明顯減少、 8例癇樣放電無變化、2例癇樣放電較前增多。
2.10 認知功能療效
KDT前30例患者認知發育落后。KDT 6個月時，28例患者隨訪，22/28例（78.6%）患者認知改善。其中14例進行發育量表隨訪，9例認知發育改善（5例DST量表評估，4例Gesell發育量表評估）。5例認知功能無改善包括（2例Gesell和3例DST量表評估），見表4 。余14例無量表評估的患者，通過監護人對日常生活評估進行評價，13例KDT后監護人認為語言表達、理解能力、指令執行得到改善。
表4
認知發育評估
Table4.
Cognitive function assessment
2.11 KDT安全性評估
在住院啟動第一周， 62.5%（20/32）患者出現不良反應，主要為胃腸道不良反應、低血糖、代謝性酸中毒、嗜睡煩躁乏力等。上述不良反應在KDT啟動5～7天后逐漸恢復正常。所有患者均為出現心臟疾病或腎結石等遠期不良反應。
3 討論
DS是一種災難性的兒童早期起病的癲癇綜合征，易出現SE，癲癇猝死風險高。發病至6歲前是DS疾病快速進展惡化階段，早期的有效治療有助于減少驚厥發作對患者的認知水平的影響，降低意外猝死的風險[3,12]。SCN1A基因變異為80%的DS患者致病原因，因此鈉離子阻滯劑不建議用于此類疾病。2022年國際最新診療共識提出在ASMs不能完全控制或無效的時候，推薦嘗試添加生酮飲食治療[10]。
本研究根據DS不同病程階段，回顧性總結分析6歲以內DS患者開展KDT的療效，發現KDT的保留率3、6、12、≥24個月分別為93.8%（30/32）、87.5%（28/32）、53.1%（17/32）、34.4%（11/32），稍高于既往文獻報道[7,9,13]，考慮可能和本組患者均為6歲以下的小年齡兒童，對KDT的耐受性比年長者更高有關。但值得關注的是，和以往文獻報道相仿，KDT保留率隨著KDT療程的延長而降低，尤其是KDT 12個月時，結合本研究發現DS患者存在KDT療效降級的現象，考慮致保留率下降的原因除隨著年齡增加，飲食耐受性減低之外，療效降級可能是主要的原因。
在癲癇療效方面，本研究結果提示KDT能有效改善DS患者的發作頻率，更具臨床意義的是，本研究發現KDT能有效減少DS患者SE的發生率和持續時間。在DS死亡的患者中，53%死于癲癇猝死，其中20%在猝死時有癲癇發作，另外36%死于SE。在急性腦病中，由SE引起的死亡率在6歲時達到高峰（普遍在4至8歲之間）[14-15]。因此我們的研究結果提示，在DS患者疾病早期，尤其是好發SE的急性進展惡化期使用KDT治療能有效減少由SE或癲癇猝死導致的死亡，改善不良結局、減少因SE導致的急診就診率，節約家庭及社會醫療成本。本組研究患兒在KDT過程中未出現死亡病例，但病例9在停用KDT后一年因SE死亡，提示在DS患者中即使出現療效降級，可能仍有減少SE發作或縮短SE時間的療效，在長期使用KD的效益風險比上需要更多的觀察研究來評價。
在藥物難治性癲癇KDT的臨床實踐中，存在隨療程延長癲癇復發的現象。Coppola等[16]報道在難治性癲癇KDT治療中，KDT9至12月出現療效下降現象。Tian等[7]關于DS進行KDT的報道中也觀察到此類現象，9例KDT有效患者治療4～96周后療效下降。本研究在DS患者KDT中也發現明確的療效降級現象，發生率34.4%，KDT 12個月時為療效降級好發高峰。療效降級的機制和原因目前不詳，參考ASMs治療“蜜月期”和“耐藥現象”，可能和KDT多種作用機制涉及的突觸抗體數量減少或敏感性降低有關，具體機制有待進一步研究。
KDT除可以有效控制癲癇發作外，我們發現對腦電生理也有明顯的改善，包括背景活動增快和癇樣放電減少。有研究在27例難治性癲癇患者KDT中， KDT4個月89%的患者腦電圖得到改善[17]。有研究在24例DS患者進行KDT治療后隨訪，反應良好的16例患者中，KDT前3個月進行的EEG記錄顯示，12例患者出現廣泛、對稱或不對稱的癇樣放電。KDT一年后，全部患者的EEG異常都有所改善，尤其是那些癲癇發作消失的患者和癲癇發作減75.0～99.0%的患者[4]。Tian等[7]報道10例KDT有效的DS患者的腦電圖背景節律明顯改善，發作間期癲癇放電明顯減少。本研究在KDT后隨訪EEG結果顯示75%患者腦電圖背景活動改善，54.5%患者癇樣放電減少。此外本研究中觀察到，EEG隨訪中3例腦電圖惡化現象（1例背景活動惡化、2例癇樣放電增多），由于這3例患兒均為KDT治療無效者，因此考慮腦電圖惡化與DS疾病進展有關，與KDT無直接關聯。
DS患者存在不同程度的認知功能障礙，Takayama等[18]對64例DS患者的長期預后隨訪顯示所有患者均有智力低下，其中75%為重度智力障礙，僅2例可獨立生活。既往研究表明KD可改善DS患者認知功能和行為問題。Liu等[9]研究KD組患者發育年齡評分在KD后升高。劉家雯等[13]研究KD治療組11例患兒Gesell發育量表總發育商提高≥1個等級，其中在大運動、適應性和語言三大能區KD治療組改善情況優于ASM治療組。本組研究中，KDT后患者認知發育有改善，也驗證了KDT可有效改善DS患者認知功能。但不足之處在于本研究并未設立對照組進行對比分析，且患者參與量表評估不全面。
SCN1A基因是DS的致病性基因，該變異導致α1亞基單倍體不足，引起鈉離子通道的功能嚴重或完全喪失。因此在臨床上對DS患者應慎用甚至禁用奧卡西平等鈉離子阻滯劑[19]，但在本組研究中觀察到一例對OXC治療有效。有研究關于拉莫三嗪、卡馬西平等鈉離子阻滯劑對DS癲癇發作有效的病例報道[20-21]，原因為與大多數SCN1A變異導致蛋白功能缺失不同，極個別位點的SCN1A 變異導致蛋白功能獲得，鈉通道選擇性的過表達，因此鈉離子阻滯劑治療有效。這種現象提示不同位點變異導致不同的蛋白功能障礙，直接影像臨床療效。本研究設想是否能找到不同基因型和KDT療效間的關系，但是根據研究結果，不同基因型和KDT療效之間并無相關性。
KDT的不良反應主要包括腹瀉嘔吐等胃腸道不良反應，在住院啟動的第一周有低血糖、脫水、不能完成目標量等問題，但在1周后患者基本上可恢復至正常水平，DS患者中治療啟動期的不良反應同既往文獻報道。KDT的遠期不良反應可能會引起患者心臟相關疾病[22]。DS主要由SCN1A基因突變引起，雖然該疾病是鈉離子相關通道突變引起，同時KDT為高脂低碳飲食，可能會加重心臟疾病風險，但是本研究病例在入組前、短期、中期及長期隨訪心肌酶譜、心電圖、心超，均未發現引起心臟相關疾病。KDT長期治療研究中有腎結石風險[23]，但本組KDT1年以上的患者隨訪均未發現腎結石，可能與本研究患者KDT開始持續堅持預防性口服枸櫞酸鉀有關。
綜上，KDT對于DS是一種有效及安全的治療方法，對DS患者人群，除控制癲癇發作外，還能有效改善腦電生理及改善認知。此外，DS進展期使用KDT能有效降低SE發生率、縮短SE持續時間、降低因SE導致的不良結局。KDT對DS患者長療程治療存在療效降級的情況，是KDT治療需要面對的挑戰，具體機制有待進一步研究。本研究樣本量小，屬于回顧性研究，可能存在研究結果偏倚，有待更多前瞻性研究證據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
發育性和癲癇性腦病（Developmental and epileptic encephalopathies，DEEs）是一組兒童早期起病的罕見的癲癇綜合征，臨床以藥物難治性的癲癇、認知功能障礙和不良神經系統預后為特征[1]。Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）屬于這一類癲癇性腦病，由學者Dravet在1978年首次描述。DS多于1歲內起病，1至5歲期間處于該疾病的快速進展惡化階段，癲癇發作頻繁，容易演變為癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），出現不可逆的腦損傷，發育倒退，認知功能障礙；5歲以后至成年期間，癲癇發作明顯減少，進入緩慢進展期[2-3]。在疾病快速進展階段，DS患者的癲癇發作極難用抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）控制。生酮飲食療法（Ketogenic diet treatment，KDT）作為一種高脂肪、低碳水化合物及適量蛋白質的特殊飲食，是有效治療DS的手段[4-7]。雖然國內外對DS生酮飲食治療的臨床研究陸續有報道，但是并沒有針對DS快速進展期兒童進行集中性研究[4,6-9]。2022國際DS診療共識推薦6歲及以下兒童采用經典的KDT，推薦青少年和成人采用改良的阿特金斯飲食[10]。本文回顧性總結快速進展期DS患兒的臨床特點，并分析KDT對快速進展期DS患兒的療效和安全性，以促進DS早期快速進展階段正確的臨床管理決策制定，改善患兒的不良神經系統預后。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集2011年6月—2021年10月于復旦大學附屬兒科醫院神經科進行KDT的所有DS患者資料，共32例符合疾病快速進展期標準的患者納入本研究。該研究獲得復旦大學附屬兒科醫院醫學倫理委員會審核批準及所有患兒監護人知情同意。
1.1.1 DS診斷標準
以臨床特征為基礎,結合影像學、腦電圖的特點，并參考SCN1A基因檢測結果為標準。根據DS診斷和管理共識[10-11]，DS包括以下特點：① 驚厥發作起病年齡1～18個月；② 年幼兒童易出現反復強直陣攣或偏側陣攣發作，通常持續較長時間；③ 可出現肌陣攣、陣攣、不典型失神、全面性強直陣攣、局灶性發作等多種發作類型，典型失神和癲癇性痙攣發作不常見；④ 體溫升高時易引起驚厥發作；⑤ 驚厥發作前發育里程正常；⑥ 1歲后逐漸出現不同程度發育遲滯；⑦ 精神運動發育遲滯開始后出現共濟失調、錐體征等；⑧ 驚厥發作前頭顱磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）和腦電圖（Electroencephalograph，EEG）通常正常；⑨ 年長兒童EEG背景慢，可有多灶性或廣泛性發作間期放電；⑩ 使用鈉通道阻滯劑藥物時癲癇發作加重。
1.1.2 納入標準
① 符合DS的診斷標準且存在SCN1A變異者；② KDT啟動年齡<6歲；③ 合理使用2種及以上的ASMs每月仍有發作；④ 獲得監護人知情同意。
1.1.3 排除標準
① 非疾病進展期DS患者，KDT啟動年齡≥6歲；② 存在KDT禁忌癥。
1.2 KDT方案
所有患者的KDT都是基于國際共識的建議采用經典生酮飲食2∶1方案啟動（膳食脂肪與碳水化合物和蛋白質的比例），根據KDT療效及不良反應動態調整KDT飲食方案，最高不超過4∶1。KDT期間予補充維生素、礦物質、枸櫞酸鉀。
1.3 KDT評估
制定統一的KDT隨訪表格，記錄KDT療程、飲食調整方案、療效和不良反應。
1.3.1 KDT對癲癇發作療效評估標準
比較KDT前后癲癇發作表型、發作頻率、發作程度及發作時間。療效評級參考Engel分級，Ⅰ級：完全控制，治療后無驚厥發作；Ⅱ級：明顯改善，發作減少90%～99%；Ⅲ級：改善，發作減少50%～89%；Ⅳ級：無效即發作減少<50%。本研究中所有達Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ級療效患者視為KDT治療有效。患者發作周期以月為單位計數，以KDT前3個月平均每月發作次數作為治療前發作基線參數。同時參考發作持續時間，持續時間減少一半者視為發作程度減輕。KDT3個月定義為起效期療效，6個月為短期療效評估；12個月為中期療效評估；大于1年為長期療效評估。不足3個月退出者視為無效。
1.3.2 KDT對腦電生理評估標準
所有腦電圖均采用32導視頻腦電圖（VEEG），連續記錄3小時。以入組前VEEG為基線，比較KDT 3月后VEEG，以腦電背景節律和發作間期癇樣放電水平為評價指標，分析KDT對腦電生理的影響。
1.3.3 KDT對認知功能療效評估標準
通過兒童智能發育篩查測試（Developmetal screening test，DST）或Gesell發育量表評價患者KDT前后認知功能的變化。對缺乏量表評估的患者，以看護者對患者的理解能力、語言表達及學習能力的評價進行綜合判斷，有明顯進步者為Ⅰ級，無明顯變化者為Ⅱ級，較前退步者為Ⅲ級，達Ⅰ級療效視為KDT有效。
1.3.4 KDT安全性評估
記錄KDT啟動后不同階段各系統不良反應，包括嘔吐、腹瀉、低血糖、嗜睡乏力、代謝性酸中毒等近期不良反應，以及營養不良、便秘、心血管及腎臟結石等遠期不良反應。實驗室指標包括血常規、肝腎功能、血脂、血糖、血酮、維生素、骨代謝、心電圖、心超、肝膽B超、泌尿系統B超等。
1.4 統計分析
本研究中符合正態分布的計量資料用表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態分布的連續資料用中位數（下四分位?上四分位）形式描述。分類資料采用［n（%）］的形式進行描述，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。研究中所有統計分析均采用SPSS23.0軟件實現，以雙側P值≤0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料
共32例DS患者符合疾病快速進展期標準，其中男22例、女10例，見表1。起病平均年齡為（5.69±2.10） 月齡。32例患者均臨床符合DS特點且存在SCN1A基因變異。所有患者癲癇發作均有熱敏感特點。32例均具有3種及以上的發作表型，其中22例患者曾出現SE。在KDT前，所有患者均使用2種以上ASMs，其中1例使用鈉離子阻滯劑奧卡西平(OXC)治療有效，療程中嘗試減停OXC，但發作增多，再次添加治療后仍有效。
表1
32例Dravet綜合征患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of 32 patients with Dravet syndrome
2.2 KDT療效評估
DS患者入組平均年齡為（26.94±12.87）月齡。入組時DS病程平均時間（20.11±11.72）個月。KDT持續時間2周～4年不等，治療持續時間中位數14.5個月。
2.3 KDT的保留率
3、6、12、≥24個月分別為93.8%（30/32）、87.5%（28/32）、53.1%（17/32）、34.4%（11/32），見表2。
表2
DS患者不同療程KDT療效分級
Table2.
Different courses of KDT efficacy grading in DS patients
2.4 KDT對癲癇發作療效
KDT療程3、6、12、≥24個月的有效率分別為76.7%（23/30）、75.0%（21/28）、70.6%（12/17）、54.5%（6/11），見表2。比較KDT 3個月時I級療效組和其他療效組，分析入組年齡、入組前出現SE、入組前ASMs種類、及KDT初期不良反應對KDT療效的影響，發現上述因素和KDT療效無相關性，見表3。KDT 6個月時21例有效患者發作程度減輕，平均驚厥持續時長較基線縮短>50%。
表3
KDT3月驚厥發作影響因素相關性分析（n=30）
Table3.
Analysis of influencing factor of seizure in KDT 3 month (n=30)
2.5 KDT對SE的療效
7例患者在KDT前3個月出現SE，KDT 3個月SE減少100%，6個月減少71%，12個月減少86%。1例患者（病例9）停用KDT后SE復發，因SE死亡。
2.6 KDT對癲癇發作長期療效的穩定
KDT 3個月及6個月達I級療效者分別為9例、7例；KDT 12個月僅1例，KDT 24個月為0。KDT 1年后我們從表2中看到11例（34.4%）患者出現療效降級現象，包括I級8例、II級2例，III級1例。
2.7 終止KDT原因分析
32例患者中目前仍在繼續KDT的 8例，停止KDT 24例，原因分別為依從性差13例、療效降級選擇停用10例、1例患者在KDT 48個月時因擔心長期KDT影響生長發育停用。
2.8 終止KDT后癲癇發作情況
電話隨訪曾KD有效的13例患者，其中7例發作較停用KDT前增加，6例（包括足療程停用3例）與停用KDT前無變化。
2.9 腦電生理結果
KDT前16例背景節律慢化，14例背景節律正常，2例早期入組患者未記錄。KDT 3個月后，共25例復查了VEEG。16例背景節律慢者中，12例（75%）背景節律增快、3例背景節律無變化、1例未隨訪。14例背景正常者中，1例背景活動由正常變慢、9例背景仍正常、4例未隨訪。KDT前22例存在發作間期癇樣放電，KDT3個月后隨訪12例（54.6%）癇樣放電明顯減少、 8例癇樣放電無變化、2例癇樣放電較前增多。
2.10 認知功能療效
KDT前30例患者認知發育落后。KDT 6個月時，28例患者隨訪，22/28例（78.6%）患者認知改善。其中14例進行發育量表隨訪，9例認知發育改善（5例DST量表評估，4例Gesell發育量表評估）。5例認知功能無改善包括（2例Gesell和3例DST量表評估），見表4 。余14例無量表評估的患者，通過監護人對日常生活評估進行評價，13例KDT后監護人認為語言表達、理解能力、指令執行得到改善。
表4
認知發育評估
Table4.
Cognitive function assessment
2.11 KDT安全性評估
在住院啟動第一周， 62.5%（20/32）患者出現不良反應，主要為胃腸道不良反應、低血糖、代謝性酸中毒、嗜睡煩躁乏力等。上述不良反應在KDT啟動5～7天后逐漸恢復正常。所有患者均為出現心臟疾病或腎結石等遠期不良反應。
3 討論
DS是一種災難性的兒童早期起病的癲癇綜合征，易出現SE，癲癇猝死風險高。發病至6歲前是DS疾病快速進展惡化階段，早期的有效治療有助于減少驚厥發作對患者的認知水平的影響，降低意外猝死的風險[3,12]。SCN1A基因變異為80%的DS患者致病原因，因此鈉離子阻滯劑不建議用于此類疾病。2022年國際最新診療共識提出在ASMs不能完全控制或無效的時候，推薦嘗試添加生酮飲食治療[10]。
本研究根據DS不同病程階段，回顧性總結分析6歲以內DS患者開展KDT的療效，發現KDT的保留率3、6、12、≥24個月分別為93.8%（30/32）、87.5%（28/32）、53.1%（17/32）、34.4%（11/32），稍高于既往文獻報道[7,9,13]，考慮可能和本組患者均為6歲以下的小年齡兒童，對KDT的耐受性比年長者更高有關。但值得關注的是，和以往文獻報道相仿，KDT保留率隨著KDT療程的延長而降低，尤其是KDT 12個月時，結合本研究發現DS患者存在KDT療效降級的現象，考慮致保留率下降的原因除隨著年齡增加，飲食耐受性減低之外，療效降級可能是主要的原因。
在癲癇療效方面，本研究結果提示KDT能有效改善DS患者的發作頻率，更具臨床意義的是，本研究發現KDT能有效減少DS患者SE的發生率和持續時間。在DS死亡的患者中，53%死于癲癇猝死，其中20%在猝死時有癲癇發作，另外36%死于SE。在急性腦病中，由SE引起的死亡率在6歲時達到高峰（普遍在4至8歲之間）[14-15]。因此我們的研究結果提示，在DS患者疾病早期，尤其是好發SE的急性進展惡化期使用KDT治療能有效減少由SE或癲癇猝死導致的死亡，改善不良結局、減少因SE導致的急診就診率，節約家庭及社會醫療成本。本組研究患兒在KDT過程中未出現死亡病例，但病例9在停用KDT后一年因SE死亡，提示在DS患者中即使出現療效降級，可能仍有減少SE發作或縮短SE時間的療效，在長期使用KD的效益風險比上需要更多的觀察研究來評價。
在藥物難治性癲癇KDT的臨床實踐中，存在隨療程延長癲癇復發的現象。Coppola等[16]報道在難治性癲癇KDT治療中，KDT9至12月出現療效下降現象。Tian等[7]關于DS進行KDT的報道中也觀察到此類現象，9例KDT有效患者治療4～96周后療效下降。本研究在DS患者KDT中也發現明確的療效降級現象，發生率34.4%，KDT 12個月時為療效降級好發高峰。療效降級的機制和原因目前不詳，參考ASMs治療“蜜月期”和“耐藥現象”，可能和KDT多種作用機制涉及的突觸抗體數量減少或敏感性降低有關，具體機制有待進一步研究。
KDT除可以有效控制癲癇發作外，我們發現對腦電生理也有明顯的改善，包括背景活動增快和癇樣放電減少。有研究在27例難治性癲癇患者KDT中， KDT4個月89%的患者腦電圖得到改善[17]。有研究在24例DS患者進行KDT治療后隨訪，反應良好的16例患者中，KDT前3個月進行的EEG記錄顯示，12例患者出現廣泛、對稱或不對稱的癇樣放電。KDT一年后，全部患者的EEG異常都有所改善，尤其是那些癲癇發作消失的患者和癲癇發作減75.0～99.0%的患者[4]。Tian等[7]報道10例KDT有效的DS患者的腦電圖背景節律明顯改善，發作間期癲癇放電明顯減少。本研究在KDT后隨訪EEG結果顯示75%患者腦電圖背景活動改善，54.5%患者癇樣放電減少。此外本研究中觀察到，EEG隨訪中3例腦電圖惡化現象（1例背景活動惡化、2例癇樣放電增多），由于這3例患兒均為KDT治療無效者，因此考慮腦電圖惡化與DS疾病進展有關，與KDT無直接關聯。
DS患者存在不同程度的認知功能障礙，Takayama等[18]對64例DS患者的長期預后隨訪顯示所有患者均有智力低下，其中75%為重度智力障礙，僅2例可獨立生活。既往研究表明KD可改善DS患者認知功能和行為問題。Liu等[9]研究KD組患者發育年齡評分在KD后升高。劉家雯等[13]研究KD治療組11例患兒Gesell發育量表總發育商提高≥1個等級，其中在大運動、適應性和語言三大能區KD治療組改善情況優于ASM治療組。本組研究中，KDT后患者認知發育有改善，也驗證了KDT可有效改善DS患者認知功能。但不足之處在于本研究并未設立對照組進行對比分析，且患者參與量表評估不全面。
SCN1A基因是DS的致病性基因，該變異導致α1亞基單倍體不足，引起鈉離子通道的功能嚴重或完全喪失。因此在臨床上對DS患者應慎用甚至禁用奧卡西平等鈉離子阻滯劑[19]，但在本組研究中觀察到一例對OXC治療有效。有研究關于拉莫三嗪、卡馬西平等鈉離子阻滯劑對DS癲癇發作有效的病例報道[20-21]，原因為與大多數SCN1A變異導致蛋白功能缺失不同，極個別位點的SCN1A 變異導致蛋白功能獲得，鈉通道選擇性的過表達，因此鈉離子阻滯劑治療有效。這種現象提示不同位點變異導致不同的蛋白功能障礙，直接影像臨床療效。本研究設想是否能找到不同基因型和KDT療效間的關系，但是根據研究結果，不同基因型和KDT療效之間并無相關性。
KDT的不良反應主要包括腹瀉嘔吐等胃腸道不良反應，在住院啟動的第一周有低血糖、脫水、不能完成目標量等問題，但在1周后患者基本上可恢復至正常水平，DS患者中治療啟動期的不良反應同既往文獻報道。KDT的遠期不良反應可能會引起患者心臟相關疾病[22]。DS主要由SCN1A基因突變引起，雖然該疾病是鈉離子相關通道突變引起，同時KDT為高脂低碳飲食，可能會加重心臟疾病風險，但是本研究病例在入組前、短期、中期及長期隨訪心肌酶譜、心電圖、心超，均未發現引起心臟相關疾病。KDT長期治療研究中有腎結石風險[23]，但本組KDT1年以上的患者隨訪均未發現腎結石，可能與本研究患者KDT開始持續堅持預防性口服枸櫞酸鉀有關。
綜上，KDT對于DS是一種有效及安全的治療方法，對DS患者人群，除控制癲癇發作外，還能有效改善腦電生理及改善認知。此外，DS進展期使用KDT能有效降低SE發生率、縮短SE持續時間、降低因SE導致的不良結局。KDT對DS患者長療程治療存在療效降級的情況，是KDT治療需要面對的挑戰，具體機制有待進一步研究。本研究樣本量小，屬于回顧性研究，可能存在研究結果偏倚，有待更多前瞻性研究證據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
