癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征。臨床上癲癇致病的原因及機制較為復雜，癲癇的診斷需要癥狀學及腦電圖的支持。但是由于癲癇發作早期癥狀學較為隱匿且容易與其他發作性疾病相混淆，腦電圖也可能表現為正常，因此，癲癇的早期診斷一般較為困難。回顧既往的研究報道，以癲癇發作期是否存在診斷性生物標志物為出發點，闡述與發作相關的血清學及腦脊液標記物，本綜述主要關注癲癇發作期相關的蛋白、激素及炎癥因子等方面，目的在于篩選出具有代表性的癲癇發作期相關生物標記物，為癲癇的早期診斷提供新的思路。
引用本文： 劉磊, 馬維寧, 李少一. 癲癇發作期相關生物標志物的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(5): 453-456. doi: 10.7507/2096-0247.202205004 復制
癲癇是人類神經系統常見的疾病，有多種不同的表現形式，嚴重影響患者的生活質量[1]。癲癇影響著全球超過7 000萬人[2]，中國約有1 000萬癲癇患者且存在巨大的癲癇治療缺口[3]。
癲癇發作和癲癇是神經病學日常臨床實踐的一部分。診斷癲癇的最大障礙是癲癇發作是短暫的，突發的，發作頻率不定，導致臨床醫生對于是否存在癲癇發作難以判斷。癲癇的診斷主要基于患者的臨床癥狀、腦電圖及神經影像學的檢查等，且需要排除具有相似癥狀的其他疾病，例如：精神性非癲癇發作、暈厥等[4]。神經性疾病和精神性疾病共同存在于癲癇患者中很常見，他們可能與癲癇的發生有共同的發病機制[5]。鑒于癲癇發作的瞬時性特點，且癲癇早期的患者，腦電圖可能存在正常的現象，這就給我們的診斷帶來很大困難。因此，是否有更簡便、快捷的確認癇性發作的方法，即有效的對癲癇的診斷具有重要意義的生物標志物呢？近幾年對癲癇發病機制的研究顯著增多，癲癇反復發作會導致腦神經元損害，不僅有反應性膠質增生，而且炎癥反應也參與其中[6]。在癲癇發作后腦脊液以及血液循環中的部分生物化學物質含量均會產生一定特異性的變化。隨著測序技術的進步，在獲取人腦組織樣本方面的困難促使研究人員在癲癇的背景下對血液、血清、血漿和腦脊液中的標本進行了研究[7]，并進一步尋找癲癇發作期相關標志物。
通過總結既往文獻，整理與癲癇發作期相關的生物標志物，通過以下三個方面進行概述：① 癲癇發作期相關的神經系統特異性蛋白；② 癲癇發作期相關的激素；③ 癲癇發作期相關的炎癥因子。
1 癲癇發作期相關的蛋白
1.1 S100B蛋白
S100B（Calcium binding protein B）是一種鈣結合蛋白，主要由中樞神經系統中的星形膠質細胞產生和分泌，參與多種細胞反應[8]。在癲癇發作期內6 h即可被檢測出，它能夠在大腦活動過程中進行多種生物學功能調控，是腦損傷的重要血清學標志物。它在通常情況之下不能順利從血腦屏障中通過，僅存在于腦脊液中，血清中含量極低。當神經膠質細胞遭到破壞后，導致細胞外液中被膠質細胞釋放的S100B蛋白水平增高，S100B蛋白進而穿透受損的血腦屏障而進入到血液中。它可以在腦脊液和血液中測量，并且在創傷性腦損傷、某些神經退行性疾病可以觀察到血液中S100B水平的增加[9]。在兒童難治性癲癇中，對血清SI00B水平的分析十分有助于癲癇在兒童患者中的診斷，與對照組相比，局灶性癲癇患者的血清S-100B蛋白水平較高，這可以是局灶性頑固性癲癇患者中神經元損傷的可靠的外周生物標記[10]。有試驗研究癲癇發作3天內腦脊液和外周血中S100B的表達，結果表明，在癲癇發作后患者血清和腦脊液中S100B水平顯著高于對照組[11]。一項納入1 057例受試者的固定效應Meta分析表明，與對照組相比，癲癇患者的外周血S100B水平顯著增加［Hedges g=1.568，95%CI（1.431，1.706），P<0.001］。大多數亞組分析，證明了外周血S100B水平和癲癇之間的統計學顯著相關性。血清S100B是最有價值的癲癇生物標志物，有助于癲癇的臨床診斷和預后[12]。
1.2 泛素羧基末端水解酶L1
泛素羧基末端水解酶L1（Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，UCH-L1）是一種主要分布于腦內，同時對人類大腦具有高度特異性的球蛋白。UCH-L1作為缺血性腦卒中、蛛網膜下腔出血、外傷性腦損傷等急性神經損傷后神經元損傷的可靠和潛在的生物標志物。有研究發現癲癇發作對腦脊液中UCH-L1水平有影響。用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒檢測腦脊液UCH-L1水平。結果提示，患者癲癇發作后腦脊液中UCH-L1水平明顯高于對照組。癲癇大發作組腦脊液UCH-L1水平顯著高于部分性發作組和對照組。癲癇患者的腦脊液UCH-L1水平與癲癇發作的嚴重程度和癲癇發作的持續時間密切相關[13]。癲癇發作后6 h 內檢驗患者血清UCH-L1及S100B水平，結果顯示癲癇組 UCHL-1 及S100-B水平顯著高于精神源性非癲癇性發作組及健康人群組，精神源性非癲癇性發作組S100B水平顯著高于健康對照組[14]
1.3 可溶性細胞間粘附分子5
細胞間粘附分子5（Inter cellular adhesion molecule-5, ICAM5）是一種中樞神經系統來源的抗炎蛋白，它是一種神經元糖蛋白，在腦中表達，也可存在于血液中，經由T細胞移動性和趨化作用的抑制而作為抗炎蛋白發揮功能。可溶性細胞間粘附分子（soluble Inter cellular adhesio nmolecule-5,sICAM5）可以作為幫助我們診斷癲癇的生物標志物。在癲癇患者血液中，sICAM-5濃度降低，而促進炎癥的白細胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-2和IL-8升高[15]。詳見表1。
表1
癲癇發作期相關的蛋白
2 癲癇發作期相關的激素
2.1 催乳素
催乳素是一種主要由垂體前葉合成和分泌的肽類激素，催乳素受體在垂體、許多外周組織中有表達，催乳素在不同的腦區具有廣泛的功能[16]。癲癇發作后，血清催乳素水平會迅速上升，特別是發作10～20 min后，血清催乳素水平對于區別全面強直陣攣發作和精神性非癲癇發作有很大作用，可以用于癲癇發作的輔助診斷[17]。
2.2 食欲素
食欲素是由下丘腦分泌的能促進食欲的一種神經肽。食欲素在許多與壓力相關的精神疾病相關的表型中發揮著作用，如認知、睡眠-覺醒狀態和食欲的變化[18]。食欲素能提高神經元興奮性，誘發癲癇活動[19]。研究發現癲癇和食欲素系統有一定相關性 。癲癇發作組與精神性非癲癇發作組和對照組的平均食欲素-A水平均有顯著性差異（P<0.001），對照組與精神性非癲癇發作組間差異無顯著性意義（P<0.001）[20]。
近年來，人們對食欲素受體拮抗劑作為一種新的抗癲癇發作藥物的作用機制的研究越來越多。特定類型的食欲素能精細地調節睡眠-覺醒狀態，并對癲癇閾值產生深遠的后續影響[21]。大約三分之一的癲癇患者會出現睡眠障礙，癲癇和睡眠障礙之間有一種相互依存的關系。食欲素與睡眠障礙癥狀相關[22]。
癲癇持續狀態對食欲素/下丘腦分泌素系統的影響還有待研究。檢測全身性驚厥性癲癇持續狀態患者腦脊液中食欲素-A/下丘腦泌素-1的含量。對全身性驚厥性癲癇持續狀態患者在癲癇停止后3～10天內受試者進行了診斷性腰椎穿刺。用放射免疫分析法測定腦脊液樣品中食欲素-A的水平。全身性驚厥性癲癇、緩解期和對照組患者腦脊液中位食欲素A濃度差異有顯著性（P<0.001）。結果表明腦脊液中的食欲素-A水平可作為癲癇發作后神經元損傷增加的生物標志，在癲癇發作的發病機制中可能與食欲素系統有關[23]。詳見表2。
表2
癲癇發作期相關的激素
3 癲癇發作期相關的炎癥因子
癲癇通常與神經系統的既往病變史有關。損傷的神經元組織中炎癥細胞和分子的活化和分解的調節受損是癲癇發展的關鍵因素。然而，尚不清楚炎癥的不平衡調節是如何導致癲癇的。因此，癲癇研究的目標之一是確定和闡明系統性和神經系統疾病中可能進一步發展癲癇進展的相互關聯的炎癥通路。了解癲癇發生中炎癥的神經生物學將有助于開發新的生物標志物，以更好地篩選具有癲癇風險的患者，以及預防和治療癲癇的新治療靶點[24]。
炎癥過程以幾種方式參與癲癇發生，如影響成纖維細胞生長因子-2和原肌球蛋白受體激酶B信號通路、有害的促炎通路［如IL-1β、IL-1R1系統］、雷帕霉素通路的哺乳動物靶標、小膠質細胞活性、神經膠質炎性蛋白（如巨噬細胞炎性蛋白、IL-6、C-C基序配體2和IL-1β）的釋放、被認為在神經元和小膠質細胞之間的信號通路中起作用的粘附分子以及這些分子之間的連接。需要進一步的研究來評估在臨床上有效用于治療癲癇發生的藥物[25]。
腦損傷或促進癲癇發作事件可以刺激小膠質細胞和星形膠質細胞釋放大量的炎癥介質，從而在腦組織中啟動一系列的炎癥過程。促炎分子可通過旁分泌或自分泌作用改變神經興奮性，影響膠質細胞的生理功能，從而擾亂神經膠質細胞的連接[26]。癲癇反復發作與免疫介質水平升高有關，免疫介質在觸發癲癇中起著關鍵作用。癲癇患者血清和腦組織中細胞因子水平升高。IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α， TNF-α）是與癲癇發病機制密切相關的促炎細胞因子[27]。神經炎癥和癲癇是相互關聯的。神經炎癥促進神經元興奮性增高和癲癇發作，神經膠質細胞免疫功能失調是誘發或促進癲癇發作的常見因素。同時，癲癇急性發作增加了小膠質細胞和星形膠質細胞中促炎細胞因子的產生，觸發了炎癥介質的下游級聯。因此，癲癇發作與炎癥介質形成惡性循環[28]。
在癲癇患者的腦組織中，星形膠質細胞的生理特性發生顯著變化，包括炎癥通路的激活。越來越多的實驗證據表明，促炎分子可以改變膠質細胞-神經元通路，從而導致癲癇發作和癲癇發作相關的神經元損傷[29]
癲癇發作和復發的致病過程是臨床研究的重點，血液中的炎癥介質和神經炎癥的分子可為癲癇提供診斷、預后和預測生物標志物。IL-1R、氧化應激和轉化生長因子-β信號與血腦屏障功能障礙的認識，這些是在人類抗藥物性癲癇中激活的通路，在動物模型中可以被調控，從而對癲癇發作和神經系統并發癥產生治療作用[30]。早期損傷的神經興奮性，如顱腦損傷、癲癇狀態，神經膠質細胞和神經元細胞可分泌多種炎性因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等。其與受體結合后可以導致中樞神經系統興奮性發生改變，并參與癲癇的病理過程[31]。詳見表3。
表3
癲癇發作期相關的炎癥因子
① IL-6在中樞神經系統中發揮著極為重要的作用，不但影響神經元的分化、發育，還與神經系統興奮性的產生和維持有著極為密切的關系。目前多數觀點認為其具有抗癲癇腦損傷、保護神經和營養神經作用，有利于神經元修復。有研究表明IL-6 的缺乏增加了癲癇發作的可能，提示IL-6具有在腦損傷過程中起到神經保護因子的功能。在癲癇發作后的IL-6水平在發作后3～24 h各時間點均較基線明顯升高，差異有顯著性（P<0.05）。強直性陣攣發作后3 h和6 h，IL-6濃度明顯高于單純部分性發作和復雜部分性發作[32]。
② TNF-α是一種有效的標志物，相對于健康患者，其在癲癇患者的血漿或血清中的分布存在差異，其在癲癇發作患者中升高，包括腦脊液和血清中的TNF-α水平升高。TNF-α水平在具有顳葉癲癇的患者中顯著升高，表明它是腦中炎癥的廣泛標志物，重度癲癇組TNF-α和IL-1β水平高于對照組和輕度癲癇組（P<0.05），輕度癲癇組高于對照組（P<0.05）。研究表明，在藥物難治性癲癇病例中，這些細胞因子的血清水平較高[33]。
4 小結與展望
能夠協助癲癇診斷的血清學和腦脊液的生物標志物對于癲癇的早期診斷，以及癲癇的治療至關重要。既往研究發現，目前具有代表性的與癲癇發作期相關的生物標記物主要有S100B、UCH-L1、ICAM5、泌乳素、食欲素、IL-6、IL-1、TNF-α等。臨床工作中需要進一步根據患者的發作時間檢測相關標記物，結合臨床癥狀及影像學檢查等相關輔助檢查，盡量早診斷、早治療，減少癲癇給患者及家庭帶來的不便和損失，并進一步詳細研究相關標記物，以期從中能夠找出更具有代表性及準確率高的血清學及腦脊液相關標記物，為癲癇相關疾病的診斷和治療開辟新思路、新方法，提高癲癇的早期診斷效率。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是人類神經系統常見的疾病，有多種不同的表現形式，嚴重影響患者的生活質量[1]。癲癇影響著全球超過7 000萬人[2]，中國約有1 000萬癲癇患者且存在巨大的癲癇治療缺口[3]。
癲癇發作和癲癇是神經病學日常臨床實踐的一部分。診斷癲癇的最大障礙是癲癇發作是短暫的，突發的，發作頻率不定，導致臨床醫生對于是否存在癲癇發作難以判斷。癲癇的診斷主要基于患者的臨床癥狀、腦電圖及神經影像學的檢查等，且需要排除具有相似癥狀的其他疾病，例如：精神性非癲癇發作、暈厥等[4]。神經性疾病和精神性疾病共同存在于癲癇患者中很常見，他們可能與癲癇的發生有共同的發病機制[5]。鑒于癲癇發作的瞬時性特點，且癲癇早期的患者，腦電圖可能存在正常的現象，這就給我們的診斷帶來很大困難。因此，是否有更簡便、快捷的確認癇性發作的方法，即有效的對癲癇的診斷具有重要意義的生物標志物呢？近幾年對癲癇發病機制的研究顯著增多，癲癇反復發作會導致腦神經元損害，不僅有反應性膠質增生，而且炎癥反應也參與其中[6]。在癲癇發作后腦脊液以及血液循環中的部分生物化學物質含量均會產生一定特異性的變化。隨著測序技術的進步，在獲取人腦組織樣本方面的困難促使研究人員在癲癇的背景下對血液、血清、血漿和腦脊液中的標本進行了研究[7]，并進一步尋找癲癇發作期相關標志物。
通過總結既往文獻，整理與癲癇發作期相關的生物標志物，通過以下三個方面進行概述：① 癲癇發作期相關的神經系統特異性蛋白；② 癲癇發作期相關的激素；③ 癲癇發作期相關的炎癥因子。
1 癲癇發作期相關的蛋白
1.1 S100B蛋白
S100B（Calcium binding protein B）是一種鈣結合蛋白，主要由中樞神經系統中的星形膠質細胞產生和分泌，參與多種細胞反應[8]。在癲癇發作期內6 h即可被檢測出，它能夠在大腦活動過程中進行多種生物學功能調控，是腦損傷的重要血清學標志物。它在通常情況之下不能順利從血腦屏障中通過，僅存在于腦脊液中，血清中含量極低。當神經膠質細胞遭到破壞后，導致細胞外液中被膠質細胞釋放的S100B蛋白水平增高，S100B蛋白進而穿透受損的血腦屏障而進入到血液中。它可以在腦脊液和血液中測量，并且在創傷性腦損傷、某些神經退行性疾病可以觀察到血液中S100B水平的增加[9]。在兒童難治性癲癇中，對血清SI00B水平的分析十分有助于癲癇在兒童患者中的診斷，與對照組相比，局灶性癲癇患者的血清S-100B蛋白水平較高，這可以是局灶性頑固性癲癇患者中神經元損傷的可靠的外周生物標記[10]。有試驗研究癲癇發作3天內腦脊液和外周血中S100B的表達，結果表明，在癲癇發作后患者血清和腦脊液中S100B水平顯著高于對照組[11]。一項納入1 057例受試者的固定效應Meta分析表明，與對照組相比，癲癇患者的外周血S100B水平顯著增加［Hedges g=1.568，95%CI（1.431，1.706），P<0.001］。大多數亞組分析，證明了外周血S100B水平和癲癇之間的統計學顯著相關性。血清S100B是最有價值的癲癇生物標志物，有助于癲癇的臨床診斷和預后[12]。
1.2 泛素羧基末端水解酶L1
泛素羧基末端水解酶L1（Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1，UCH-L1）是一種主要分布于腦內，同時對人類大腦具有高度特異性的球蛋白。UCH-L1作為缺血性腦卒中、蛛網膜下腔出血、外傷性腦損傷等急性神經損傷后神經元損傷的可靠和潛在的生物標志物。有研究發現癲癇發作對腦脊液中UCH-L1水平有影響。用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒檢測腦脊液UCH-L1水平。結果提示，患者癲癇發作后腦脊液中UCH-L1水平明顯高于對照組。癲癇大發作組腦脊液UCH-L1水平顯著高于部分性發作組和對照組。癲癇患者的腦脊液UCH-L1水平與癲癇發作的嚴重程度和癲癇發作的持續時間密切相關[13]。癲癇發作后6 h 內檢驗患者血清UCH-L1及S100B水平，結果顯示癲癇組 UCHL-1 及S100-B水平顯著高于精神源性非癲癇性發作組及健康人群組，精神源性非癲癇性發作組S100B水平顯著高于健康對照組[14]
1.3 可溶性細胞間粘附分子5
細胞間粘附分子5（Inter cellular adhesion molecule-5, ICAM5）是一種中樞神經系統來源的抗炎蛋白，它是一種神經元糖蛋白，在腦中表達，也可存在于血液中，經由T細胞移動性和趨化作用的抑制而作為抗炎蛋白發揮功能。可溶性細胞間粘附分子（soluble Inter cellular adhesio nmolecule-5,sICAM5）可以作為幫助我們診斷癲癇的生物標志物。在癲癇患者血液中，sICAM-5濃度降低，而促進炎癥的白細胞介素（Interleukin，IL）-1β、IL-2和IL-8升高[15]。詳見表1。
表1
癲癇發作期相關的蛋白
2 癲癇發作期相關的激素
2.1 催乳素
催乳素是一種主要由垂體前葉合成和分泌的肽類激素，催乳素受體在垂體、許多外周組織中有表達，催乳素在不同的腦區具有廣泛的功能[16]。癲癇發作后，血清催乳素水平會迅速上升，特別是發作10～20 min后，血清催乳素水平對于區別全面強直陣攣發作和精神性非癲癇發作有很大作用，可以用于癲癇發作的輔助診斷[17]。
2.2 食欲素
食欲素是由下丘腦分泌的能促進食欲的一種神經肽。食欲素在許多與壓力相關的精神疾病相關的表型中發揮著作用，如認知、睡眠-覺醒狀態和食欲的變化[18]。食欲素能提高神經元興奮性，誘發癲癇活動[19]。研究發現癲癇和食欲素系統有一定相關性 。癲癇發作組與精神性非癲癇發作組和對照組的平均食欲素-A水平均有顯著性差異（P<0.001），對照組與精神性非癲癇發作組間差異無顯著性意義（P<0.001）[20]。
近年來，人們對食欲素受體拮抗劑作為一種新的抗癲癇發作藥物的作用機制的研究越來越多。特定類型的食欲素能精細地調節睡眠-覺醒狀態，并對癲癇閾值產生深遠的后續影響[21]。大約三分之一的癲癇患者會出現睡眠障礙，癲癇和睡眠障礙之間有一種相互依存的關系。食欲素與睡眠障礙癥狀相關[22]。
癲癇持續狀態對食欲素/下丘腦分泌素系統的影響還有待研究。檢測全身性驚厥性癲癇持續狀態患者腦脊液中食欲素-A/下丘腦泌素-1的含量。對全身性驚厥性癲癇持續狀態患者在癲癇停止后3～10天內受試者進行了診斷性腰椎穿刺。用放射免疫分析法測定腦脊液樣品中食欲素-A的水平。全身性驚厥性癲癇、緩解期和對照組患者腦脊液中位食欲素A濃度差異有顯著性（P<0.001）。結果表明腦脊液中的食欲素-A水平可作為癲癇發作后神經元損傷增加的生物標志，在癲癇發作的發病機制中可能與食欲素系統有關[23]。詳見表2。
表2
癲癇發作期相關的激素
3 癲癇發作期相關的炎癥因子
癲癇通常與神經系統的既往病變史有關。損傷的神經元組織中炎癥細胞和分子的活化和分解的調節受損是癲癇發展的關鍵因素。然而，尚不清楚炎癥的不平衡調節是如何導致癲癇的。因此，癲癇研究的目標之一是確定和闡明系統性和神經系統疾病中可能進一步發展癲癇進展的相互關聯的炎癥通路。了解癲癇發生中炎癥的神經生物學將有助于開發新的生物標志物，以更好地篩選具有癲癇風險的患者，以及預防和治療癲癇的新治療靶點[24]。
炎癥過程以幾種方式參與癲癇發生，如影響成纖維細胞生長因子-2和原肌球蛋白受體激酶B信號通路、有害的促炎通路［如IL-1β、IL-1R1系統］、雷帕霉素通路的哺乳動物靶標、小膠質細胞活性、神經膠質炎性蛋白（如巨噬細胞炎性蛋白、IL-6、C-C基序配體2和IL-1β）的釋放、被認為在神經元和小膠質細胞之間的信號通路中起作用的粘附分子以及這些分子之間的連接。需要進一步的研究來評估在臨床上有效用于治療癲癇發生的藥物[25]。
腦損傷或促進癲癇發作事件可以刺激小膠質細胞和星形膠質細胞釋放大量的炎癥介質，從而在腦組織中啟動一系列的炎癥過程。促炎分子可通過旁分泌或自分泌作用改變神經興奮性，影響膠質細胞的生理功能，從而擾亂神經膠質細胞的連接[26]。癲癇反復發作與免疫介質水平升高有關，免疫介質在觸發癲癇中起著關鍵作用。癲癇患者血清和腦組織中細胞因子水平升高。IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α， TNF-α）是與癲癇發病機制密切相關的促炎細胞因子[27]。神經炎癥和癲癇是相互關聯的。神經炎癥促進神經元興奮性增高和癲癇發作，神經膠質細胞免疫功能失調是誘發或促進癲癇發作的常見因素。同時，癲癇急性發作增加了小膠質細胞和星形膠質細胞中促炎細胞因子的產生，觸發了炎癥介質的下游級聯。因此，癲癇發作與炎癥介質形成惡性循環[28]。
在癲癇患者的腦組織中，星形膠質細胞的生理特性發生顯著變化，包括炎癥通路的激活。越來越多的實驗證據表明，促炎分子可以改變膠質細胞-神經元通路，從而導致癲癇發作和癲癇發作相關的神經元損傷[29]
癲癇發作和復發的致病過程是臨床研究的重點，血液中的炎癥介質和神經炎癥的分子可為癲癇提供診斷、預后和預測生物標志物。IL-1R、氧化應激和轉化生長因子-β信號與血腦屏障功能障礙的認識，這些是在人類抗藥物性癲癇中激活的通路，在動物模型中可以被調控，從而對癲癇發作和神經系統并發癥產生治療作用[30]。早期損傷的神經興奮性，如顱腦損傷、癲癇狀態，神經膠質細胞和神經元細胞可分泌多種炎性因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等。其與受體結合后可以導致中樞神經系統興奮性發生改變，并參與癲癇的病理過程[31]。詳見表3。
表3
癲癇發作期相關的炎癥因子
① IL-6在中樞神經系統中發揮著極為重要的作用，不但影響神經元的分化、發育，還與神經系統興奮性的產生和維持有著極為密切的關系。目前多數觀點認為其具有抗癲癇腦損傷、保護神經和營養神經作用，有利于神經元修復。有研究表明IL-6 的缺乏增加了癲癇發作的可能，提示IL-6具有在腦損傷過程中起到神經保護因子的功能。在癲癇發作后的IL-6水平在發作后3～24 h各時間點均較基線明顯升高，差異有顯著性（P<0.05）。強直性陣攣發作后3 h和6 h，IL-6濃度明顯高于單純部分性發作和復雜部分性發作[32]。
② TNF-α是一種有效的標志物，相對于健康患者，其在癲癇患者的血漿或血清中的分布存在差異，其在癲癇發作患者中升高，包括腦脊液和血清中的TNF-α水平升高。TNF-α水平在具有顳葉癲癇的患者中顯著升高，表明它是腦中炎癥的廣泛標志物，重度癲癇組TNF-α和IL-1β水平高于對照組和輕度癲癇組（P<0.05），輕度癲癇組高于對照組（P<0.05）。研究表明，在藥物難治性癲癇病例中，這些細胞因子的血清水平較高[33]。
4 小結與展望
能夠協助癲癇診斷的血清學和腦脊液的生物標志物對于癲癇的早期診斷，以及癲癇的治療至關重要。既往研究發現，目前具有代表性的與癲癇發作期相關的生物標記物主要有S100B、UCH-L1、ICAM5、泌乳素、食欲素、IL-6、IL-1、TNF-α等。臨床工作中需要進一步根據患者的發作時間檢測相關標記物，結合臨床癥狀及影像學檢查等相關輔助檢查，盡量早診斷、早治療，減少癲癇給患者及家庭帶來的不便和損失，并進一步詳細研究相關標記物，以期從中能夠找出更具有代表性及準確率高的血清學及腦脊液相關標記物，為癲癇相關疾病的診斷和治療開辟新思路、新方法，提高癲癇的早期診斷效率。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
