隨著國家三孩政策的開放，有生育需求的男性越來越多，越來越注重生殖健康。長期以來，癲癇患者生殖健康的關注主要在女性群體中，而對于男性癲癇患者生殖健康的研究較少。但據流行病學統計，男性癲癇患者多于女性。此外，有研究發現癲癇本身與抗癲癇藥物對男性生殖功能均會產生不利影響。本文對癲癇本身與抗癲癇藥物對男性癲癇患者生殖功能產生不利影響的作用機制作一綜述。
引用本文： 歐陽日威, 李云. 癲癇與抗癲癇藥物影響男性生殖功能作用機制的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(1): 70-73. doi: 10.7507/2096-0247.20220017 復制
癲癇是一種常見的神經系統疾病，在我國有近千萬患者。大量的研究發現，癲癇患者的生育率明顯低于健康人群。導致這種結果的原因可能是，癲癇病被認為是一種負擔，難以被對方接受。此外，癲癇本身和抗癲癇藥物（AEDs）會干擾下丘腦垂體性腺軸神經傳導及信息的反饋，導致性激素水平紊亂，進而影響患者的精液質量和性功能。然而，目前大部分的研究主要集中在女性患者上，而男性癲癇患者的生殖健康關注較少，缺乏相應的綜述資料。本文將從癲癇本身與 AEDs 對男性生殖功能作用機制的角度進行闡述。
1 癲癇本身對男性生殖功能的影響
癲癇之所以能對生殖系統產生影響，主要基于大腦中癲癇樣放電會干擾下丘腦垂體性腺軸（HPG）的調節機制。然而，目前的臨床研究結果仍存在爭論。例如，初次診斷癲癇的患者進行性激素測定，發現睪酮水平較健康男性下降，促黃體生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平升高[1]。但也有研究表明癲癇患者性激素水平與健康人群相比，不存在差異[2]。可能的解釋是，HPG 可能對某個部位的放電更為敏感。目前認為顳葉癲癇對生殖內分泌系統的調節與反饋有明確的不利影響[3]。據報道，顳葉癲癇患者會影響生殖器血流[4]。顳葉癲癇患者存在性功能障礙，接受致癇灶手術切除后，患者性功能會得到明顯改善[5]。從神經解剖方面分析，顳葉癲癇與涉及神經內分泌調控的下丘腦區域存在著大量的神經網絡聯系，可投射致下丘腦的背側和外側區域，這些區域的神經纖維往下可到達胸腰椎的脊髓外側，進而形成了睪丸的交感神經[3, 6]。同樣，顳葉邊緣系統可投射到迷走神經的背側運動核，這是睪丸副交感神經支配的來源。另外，從睪丸發出的迷走神經投射到孤核，從而向杏仁核提供直接的傳入[3]。因此，內側顳葉結構中的癲癇樣放電會干擾下丘腦對垂體的調節，從而造成激素水平紊亂。據報道，長期反復的顳葉癲癇樣放電會改變性激素的釋放習慣，包括 LH、FSH 和促性腺激素釋放激素（GnRH），進而影響其終產物的濃度和代謝，例如雌二醇（E2）、睪酮和脫氫異雄酮硫酸鹽（DHEAS）[4,7-9]。這種慢性的作用可導致癲癇女性更年期的提前[10]。但在切除顳葉致癇灶后，患者的生殖功能會得到改善[5]。除了這種慢性的作用，癲癇的每次發作還會干擾 GnRH 的脈沖式釋放，同時產生神經遞質（如谷氨酸）作用于下丘腦中 GnRH 的神經元，并短暫抑制 γ-氨基丁酸（GABA）等神經遞質的升高，進而影響生殖功能[11]。此外，顳葉癲癇樣放電可直接激活催乳素（PRL）的分泌[12, 13]。許多研究表明過量的 PRL 會導致性欲減退和勃起功能障礙[14]。顳葉癲癇引起生殖功能障礙的原因還可能是，癲癇活動破壞了邊緣系統和額葉皮層的聯系。例如，對顳葉癲癇患者進行色情刺激后生殖器血流量減少[7]。
2 抗癲癇藥物對男性癲癇患者生殖功能的影響
AEDs 對生殖功能的影響機制目前仍不完全明確，目前主要有以下幾個方面。首先，AEDs 可能對性腺直接產生毒性。其次是藥物與神經化學機制的相互作用，如大部分 AEDs 會干擾電壓依賴性的鈉和鈣通道，通過增強 GABA 傳遞或者拮抗谷氨酸受體影響 HPG。此外，有學者認為藥物會引起脂類代謝紊亂，增加動脈粥樣硬化的風險，導致性腺供血不足[15-24]。
2.1 肝酶誘導型抗癲癇藥物
卡馬西平（CBZ）、苯妥英鈉（PHT）和苯巴比妥（PB）等是肝酶誘導型 AEDs（EIAEDs）。其作用機制，目前認為是通過誘導芳香酶和肝細胞色素 P450 酶，增加生物活性睪丸激素的分解，使性激素結合球蛋白（SHBG）合成增多，或增加睪酮向雌二醇的轉化，使血清雌二醇增多，對 HPG 產生負反饋調節，進而降低睪酮、DHEAS、FSH 和 LH 的水平[25]。此外，有學者分析了顳葉癲癇患者服用 EIAEDs 后，海馬中雄性激素受體和細胞色素 P450-3A 的表達，發現 EIAEDs 有可能通過細胞色素 P450-3A 誘導酶的作用影響海馬中雄性激素受體表達和信號傳導，進而干擾激素水平，在小鼠模型中也得到了同樣的結果[26]。
2.2 肝酶抑制型抗癲癇藥物
丙戊酸類（VPA）是肝酶抑制型 AEDs 的代表。大量的研究表明 VPA 可導致 LH 和 FSH 的降低以及 DHEAS 和睪酮的升高[27, 28]，其原因可能是通過影響 5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸 （GABA）的代謝，從而導致睪酮和脫氫異雄酮硫酸鹽（DHEAS）水平的升高，然后負反饋于下丘腦，引起 LH 和 FSH 水平的降低[29]。有研究表明 VPA 可以直接增加血清雄激素水平，其機制可能是由 VPA 誘導的睪丸激素向雌激素轉化的抑制所致[30]。例如，體外向人或豬卵泡膜細胞系或卵巢卵泡中添加 VPA 會導致睪丸激素分泌增加[30]。此外，有研究表明 VPA 可直接對生精小管產生毒性作用。例如，VPA 除了可以直接破壞生精小管的上皮組織，還能直接造成精子 DNA 的損傷，并改變基因轉導信號[31]。
有學者認為 AEDs 可能存在對 HPG 的直接毒性作用[32-34]，其中對 VPA 研究最為廣泛。據報道，使用 VPA 治療的男性癲癇患者會引起肉堿缺乏癥[35-37]。左旋肉堿被認為是附睪功能的標志物[38]，在精子的能量代謝、誘導精子成熟和精子運動中起著至關重要的作用。據報道， 以 2～4 g/天的劑量服用 2～4 個月的左旋肉堿可有效改善精液質量[39]。目前認為較低的肉堿水平會降低線粒體內的脂肪酸濃度，導致能量產生減少，進而降低精子的活力[40]。而 VPA 降低肉堿可能是通過降低細胞內三磷酸腺苷（ATP）的含量，導致能量依賴性肉堿轉運蛋白效率的降低[41]。此外，VPA 代謝產生的復合物會競爭肉堿轉運蛋白的受體，進而抑制肉堿的直接吸收[42]。
目前有證據表明 AEDs 會對血管造成不利影響，其中對 VPA 和 EIAEDs 的研究較多。有研究發現男性癲癇患者很少有血管因素導致的勃起功能障礙[15]。但研究發現 VPA 治療的男性癲癇患者中，有動脈血管對生殖器供血不足的情況，表現為勃起功能障礙[15]。其原因可能與全身性的動脈粥樣硬化風險有關[15]。而 EIAEDs 藥物中，其代表藥物是 CBZ。據報道，長期使用 CBZ 等藥物治療，會導致癲癇患者動脈粥樣硬化的風險升高，最終導致男性患者出現血管性的勃起功能障礙[43]。除了導致勃起功能障礙外，臨床中還發現癲癇患者長期服用 AEDs 會并發許多血管相關的疾病。例如，癲癇患者存在明顯的血脂異常，總膽固醇和脂蛋白 a 等各種脂質的水平升高[16, 19, 20]。還發現癲癇患者發生缺血性心臟病和腦血管卒中的早期死亡率更高有關[17, 24]。
2.3 新型抗癲癇藥物
奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）、托吡酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）、加巴噴丁（GPB）和普瑞巴林（PGB）等是目前的新型 AEDs。這些藥物對男性癲癇患者性激素水平、精液質量及性功能的影響機制尚不清楚，研究表明新型 AEDs 對男性生殖功能影響較小[29]。例如，男性癲癇患者從 CBZ 改為 OXC 治療后，可以改善因 CBZ 引起的性功能障礙。可能的原因是使用 OXC 替代 CBZ，可以通過減少肝 P450 酶系統的誘導來恢復 SHBG 和 DHEAS 的正常代謝水平[29]。但有學者認為高劑量服用 OXC 時，還是會誘導肝酶，甚至會影響類固醇的代謝[29]。此外，有研究表明 OXC 可降低癲癇患者的生育率[44]。
2.4 傳統抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物聯合用藥
為了更好的控制癲癇，部分癲癇患者存在傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的情況。目前聯合用藥在男性癲癇患者生殖功能方面的研究較為欠缺，但有少數關于動物的研究報道。例如，在動物實驗中，發現使用 LEV+VPA 方案治療 90 天的雌性癲癇大鼠，其卵泡數目較正常大鼠明顯減少[45]。一項關于 VPA 和 OXC 對大鼠子宮和卵巢細胞的影響，結果發現 VPA+OXC 治療方案對于大鼠子宮性腺上皮細胞的損傷最大[46]。目前對于傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的研究較少，需要更多的研究。
綜上，癲癇本身與 AEDs 均會對男性癲癇患者的生殖功能產生不利影響。其中 AEDs 中對生殖功能有較多不良反應的藥物主要是 VPA 類及 EIAEDs 類。而新型 AEDs 的影響尚未明確，但有研究表明其不良反應確實較傳統 AEDs 少。有生育需求的男性癲癇患者對 AEDs 的選擇，除了考慮控制癲癇的發作和兼顧患者的經濟能力外，應著重考慮新型 AEDs，尤其是對于已經存在生殖內分泌功能紊亂的患者。
癲癇是一種常見的神經系統疾病，在我國有近千萬患者。大量的研究發現，癲癇患者的生育率明顯低于健康人群。導致這種結果的原因可能是，癲癇病被認為是一種負擔，難以被對方接受。此外，癲癇本身和抗癲癇藥物（AEDs）會干擾下丘腦垂體性腺軸神經傳導及信息的反饋，導致性激素水平紊亂，進而影響患者的精液質量和性功能。然而，目前大部分的研究主要集中在女性患者上，而男性癲癇患者的生殖健康關注較少，缺乏相應的綜述資料。本文將從癲癇本身與 AEDs 對男性生殖功能作用機制的角度進行闡述。
1 癲癇本身對男性生殖功能的影響
癲癇之所以能對生殖系統產生影響，主要基于大腦中癲癇樣放電會干擾下丘腦垂體性腺軸（HPG）的調節機制。然而，目前的臨床研究結果仍存在爭論。例如，初次診斷癲癇的患者進行性激素測定，發現睪酮水平較健康男性下降，促黃體生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平升高[1]。但也有研究表明癲癇患者性激素水平與健康人群相比，不存在差異[2]。可能的解釋是，HPG 可能對某個部位的放電更為敏感。目前認為顳葉癲癇對生殖內分泌系統的調節與反饋有明確的不利影響[3]。據報道，顳葉癲癇患者會影響生殖器血流[4]。顳葉癲癇患者存在性功能障礙，接受致癇灶手術切除后，患者性功能會得到明顯改善[5]。從神經解剖方面分析，顳葉癲癇與涉及神經內分泌調控的下丘腦區域存在著大量的神經網絡聯系，可投射致下丘腦的背側和外側區域，這些區域的神經纖維往下可到達胸腰椎的脊髓外側，進而形成了睪丸的交感神經[3, 6]。同樣，顳葉邊緣系統可投射到迷走神經的背側運動核，這是睪丸副交感神經支配的來源。另外，從睪丸發出的迷走神經投射到孤核，從而向杏仁核提供直接的傳入[3]。因此，內側顳葉結構中的癲癇樣放電會干擾下丘腦對垂體的調節，從而造成激素水平紊亂。據報道，長期反復的顳葉癲癇樣放電會改變性激素的釋放習慣，包括 LH、FSH 和促性腺激素釋放激素（GnRH），進而影響其終產物的濃度和代謝，例如雌二醇（E2）、睪酮和脫氫異雄酮硫酸鹽（DHEAS）[4,7-9]。這種慢性的作用可導致癲癇女性更年期的提前[10]。但在切除顳葉致癇灶后，患者的生殖功能會得到改善[5]。除了這種慢性的作用，癲癇的每次發作還會干擾 GnRH 的脈沖式釋放，同時產生神經遞質（如谷氨酸）作用于下丘腦中 GnRH 的神經元，并短暫抑制 γ-氨基丁酸（GABA）等神經遞質的升高，進而影響生殖功能[11]。此外，顳葉癲癇樣放電可直接激活催乳素（PRL）的分泌[12, 13]。許多研究表明過量的 PRL 會導致性欲減退和勃起功能障礙[14]。顳葉癲癇引起生殖功能障礙的原因還可能是，癲癇活動破壞了邊緣系統和額葉皮層的聯系。例如，對顳葉癲癇患者進行色情刺激后生殖器血流量減少[7]。
2 抗癲癇藥物對男性癲癇患者生殖功能的影響
AEDs 對生殖功能的影響機制目前仍不完全明確，目前主要有以下幾個方面。首先，AEDs 可能對性腺直接產生毒性。其次是藥物與神經化學機制的相互作用，如大部分 AEDs 會干擾電壓依賴性的鈉和鈣通道，通過增強 GABA 傳遞或者拮抗谷氨酸受體影響 HPG。此外，有學者認為藥物會引起脂類代謝紊亂，增加動脈粥樣硬化的風險，導致性腺供血不足[15-24]。
2.1 肝酶誘導型抗癲癇藥物
卡馬西平（CBZ）、苯妥英鈉（PHT）和苯巴比妥（PB）等是肝酶誘導型 AEDs（EIAEDs）。其作用機制，目前認為是通過誘導芳香酶和肝細胞色素 P450 酶，增加生物活性睪丸激素的分解，使性激素結合球蛋白（SHBG）合成增多，或增加睪酮向雌二醇的轉化，使血清雌二醇增多，對 HPG 產生負反饋調節，進而降低睪酮、DHEAS、FSH 和 LH 的水平[25]。此外，有學者分析了顳葉癲癇患者服用 EIAEDs 后，海馬中雄性激素受體和細胞色素 P450-3A 的表達，發現 EIAEDs 有可能通過細胞色素 P450-3A 誘導酶的作用影響海馬中雄性激素受體表達和信號傳導，進而干擾激素水平，在小鼠模型中也得到了同樣的結果[26]。
2.2 肝酶抑制型抗癲癇藥物
丙戊酸類（VPA）是肝酶抑制型 AEDs 的代表。大量的研究表明 VPA 可導致 LH 和 FSH 的降低以及 DHEAS 和睪酮的升高[27, 28]，其原因可能是通過影響 5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸 （GABA）的代謝，從而導致睪酮和脫氫異雄酮硫酸鹽（DHEAS）水平的升高，然后負反饋于下丘腦，引起 LH 和 FSH 水平的降低[29]。有研究表明 VPA 可以直接增加血清雄激素水平，其機制可能是由 VPA 誘導的睪丸激素向雌激素轉化的抑制所致[30]。例如，體外向人或豬卵泡膜細胞系或卵巢卵泡中添加 VPA 會導致睪丸激素分泌增加[30]。此外，有研究表明 VPA 可直接對生精小管產生毒性作用。例如，VPA 除了可以直接破壞生精小管的上皮組織，還能直接造成精子 DNA 的損傷，并改變基因轉導信號[31]。
有學者認為 AEDs 可能存在對 HPG 的直接毒性作用[32-34]，其中對 VPA 研究最為廣泛。據報道，使用 VPA 治療的男性癲癇患者會引起肉堿缺乏癥[35-37]。左旋肉堿被認為是附睪功能的標志物[38]，在精子的能量代謝、誘導精子成熟和精子運動中起著至關重要的作用。據報道， 以 2～4 g/天的劑量服用 2～4 個月的左旋肉堿可有效改善精液質量[39]。目前認為較低的肉堿水平會降低線粒體內的脂肪酸濃度，導致能量產生減少，進而降低精子的活力[40]。而 VPA 降低肉堿可能是通過降低細胞內三磷酸腺苷（ATP）的含量，導致能量依賴性肉堿轉運蛋白效率的降低[41]。此外，VPA 代謝產生的復合物會競爭肉堿轉運蛋白的受體，進而抑制肉堿的直接吸收[42]。
目前有證據表明 AEDs 會對血管造成不利影響，其中對 VPA 和 EIAEDs 的研究較多。有研究發現男性癲癇患者很少有血管因素導致的勃起功能障礙[15]。但研究發現 VPA 治療的男性癲癇患者中，有動脈血管對生殖器供血不足的情況，表現為勃起功能障礙[15]。其原因可能與全身性的動脈粥樣硬化風險有關[15]。而 EIAEDs 藥物中，其代表藥物是 CBZ。據報道，長期使用 CBZ 等藥物治療，會導致癲癇患者動脈粥樣硬化的風險升高，最終導致男性患者出現血管性的勃起功能障礙[43]。除了導致勃起功能障礙外，臨床中還發現癲癇患者長期服用 AEDs 會并發許多血管相關的疾病。例如，癲癇患者存在明顯的血脂異常，總膽固醇和脂蛋白 a 等各種脂質的水平升高[16, 19, 20]。還發現癲癇患者發生缺血性心臟病和腦血管卒中的早期死亡率更高有關[17, 24]。
2.3 新型抗癲癇藥物
奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）、托吡酯（TPM）、拉莫三嗪（LTG）、加巴噴丁（GPB）和普瑞巴林（PGB）等是目前的新型 AEDs。這些藥物對男性癲癇患者性激素水平、精液質量及性功能的影響機制尚不清楚，研究表明新型 AEDs 對男性生殖功能影響較小[29]。例如，男性癲癇患者從 CBZ 改為 OXC 治療后，可以改善因 CBZ 引起的性功能障礙。可能的原因是使用 OXC 替代 CBZ，可以通過減少肝 P450 酶系統的誘導來恢復 SHBG 和 DHEAS 的正常代謝水平[29]。但有學者認為高劑量服用 OXC 時，還是會誘導肝酶，甚至會影響類固醇的代謝[29]。此外，有研究表明 OXC 可降低癲癇患者的生育率[44]。
2.4 傳統抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物聯合用藥
為了更好的控制癲癇，部分癲癇患者存在傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的情況。目前聯合用藥在男性癲癇患者生殖功能方面的研究較為欠缺，但有少數關于動物的研究報道。例如，在動物實驗中，發現使用 LEV+VPA 方案治療 90 天的雌性癲癇大鼠，其卵泡數目較正常大鼠明顯減少[45]。一項關于 VPA 和 OXC 對大鼠子宮和卵巢細胞的影響，結果發現 VPA+OXC 治療方案對于大鼠子宮性腺上皮細胞的損傷最大[46]。目前對于傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的研究較少，需要更多的研究。
綜上，癲癇本身與 AEDs 均會對男性癲癇患者的生殖功能產生不利影響。其中 AEDs 中對生殖功能有較多不良反應的藥物主要是 VPA 類及 EIAEDs 類。而新型 AEDs 的影響尚未明確，但有研究表明其不良反應確實較傳統 AEDs 少。有生育需求的男性癲癇患者對 AEDs 的選擇，除了考慮控制癲癇的發作和兼顧患者的經濟能力外，應著重考慮新型 AEDs，尤其是對于已經存在生殖內分泌功能紊亂的患者。