引用本文： 馮雋, 湯繼宏, 張兵兵, 肖瀟, 師曉燕, 王曼麗. 拉考沙胺單藥治療兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的臨床分析. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 477-480. doi: 10.7507/2096-0247.20210078 復制
癲癇是兒童和青少年常見的神經系統疾患，約有 3/4 的癲癇患者于兒童時期起病，患病率約為 0.3%～0.9%，其中兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）系兒童最常見的局灶性癲癇[1]。目前有多種抗癲癇藥物可治療 BECT，臨床實踐證實可有效控制癲癇發作和改善腦電圖預后[2]，但仍有 25%～30% 的兒童患者經藥物治療效果不佳，癲癇發作不能完全控制，甚至發展為藥物難治性癲癇[3]。拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，對局灶性癲癇具有良好療效[4]，目前國內 LCM 單藥對 BECT 的臨床療效及其安全性尚未見報道。基于此，我們前瞻性研究了拉考沙胺單藥對 57 例 BECT 患兒的療效及安全性，并對資料進行了總結。
1 資料與方法
1.1 病例來源
病例選自蘇州大學附屬兒童醫院的小兒神經內科門診就診或病房住院的患兒，病例均符合 BECT 的診斷標準，包括：① 年齡區間為 4～14 歲；② 有典型癲癇發作，發作與睡眠關系密切，表現為局灶性發作，有的可繼發全面性發作；③ 較頻繁的癲癇發作，近半年癲癇持續狀態 1 次或局灶性發作大于 2 次；④ 長程視頻腦電圖發作間期背景活動正常，在中央區和顳區可見棘波、尖波或其復合波陣發發放，睡眠期異常波明顯增多，符合 BECT 的腦電圖特征；⑤ 精神運動發育、神經系統查體及神經影像學檢查均正常。該研究獲得蘇州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準且患兒監護人知情同意。
病例排除標準：① 非癲癇發作者或有可治療原因的癲癇發作者，如顱內占位病變或中毒；② 心電圖有房室傳導阻滯者；③ 過敏體質者；④ 有影響療效或安全性評估的其他嚴重疾病者；⑤ 除外 BECT 變異型；⑥ 不符合上述入選標準者。
1.2 臨床資料
57 例患兒就診時年齡為 4～14 歲，平均 7.5 歲，其中有 18 例<6 歲，26 例為 6～9 歲，13 例>9 歲。其中女 31 例，男 26 例，57 例患兒癲癇發作均與睡眠相關，發作形式：局灶性發作 27 例，表現為一側口面部或同側肢體抽動，流涎，咽喉發聲，欲語不能，但意識清楚；局灶性發作泛化為全面性發作者 18 例，于口面部抽搐后，繼發為雙側肢體強直-陣攣性發作，伴意識喪失；家長發現時即為全面性強直-陣攣性發作 12 例。發作持續時間 1～7 min，無癲癇持續狀態者。
1.3 用藥方法
本組 57 例均為新診斷的 BECT，均采用 LCM 單藥治療。LCM 起始劑量為 2 mg/（kg·d），每隔 1 周增加 1 次劑量 2 mg/（kg·d），體重≥30 kg 且<50 kg 的患兒維持劑量為 4～8 mg/（kg·d）；體重≥11 kg 且<30 kg 者維持劑量為 6～12 mg/（kg·d），分兩次口服。
1.4 觀察指標及隨診時間
于用藥后第 1、2、4、6、9、12 個月時定期隨診。通過了解患兒的癲癇發作狀況，進而對療效進行分析和判斷；同時觀察用藥后不良反應情況，分析實驗室及器械檢查結果，包括肝、腎功能、血電解質，血、尿常規及心電圖結果等。
1.5 療效判斷
療效的判斷標準如下。以半年發作 2 次或 2 次以上頻率作為基線發作頻率。以（發作次數－基線發作次數）/基線發作次數判斷療效。① 控制：控制率為 100%，達到臨床無發作；② 顯效：控制率為 75%～99%，臨床發作明顯減少；③ 有效：控制率為 50%～74%，臨床發作有所減少；④ 無效：控制率<50%，臨床發作稍減少。抗癲癇治療的總有效率為控制率、顯效率及有效率的總和，以此作為主要判斷標準。
2 結果
2.1 療效
LCM 單藥治療 BECT 的療效情況見表 1。57 例患兒中，有 1 例因癲癇發作加重在用藥 2 個月時退出 LCM 治療而改用左乙拉西坦，有 2 例在用藥 4 個月時出現一度房室傳導阻滯、房性早搏，出于對用藥安全性的考慮換用其他抗癲癇藥物，有 3 例在用藥 6 個月時控制效果不佳，換用其它藥物治療，計作無效。對剩余 51 例患兒進行療效分析。51 例 BECT 患兒用藥 1、2、4、6、9、12 個月總有效例數達到 48 例（94.12%），服藥 12 個月累積控制例數達到 44 例（86.27%），留存率達到 89.47%，均呈較高比率。此外，通過對 24 例 BECT 患兒治療前和治療后的腦電圖進行對比，發現 17 例（70.83%）治療后癇樣放電有顯著減少，其中 5 例（20.83%）先出現棘波、尖波波幅降低，最終癇樣放電消失。
表1
LCM 治療 BECT 的療效情況［n（%）］
Table1.
Efficacy of LCM in the treatment of BECT
2.2 不良反應
全組出現不良反應共 19 例（33.33%），表現為頭暈、惡心、嘔吐、復視、嗜睡（表 2），這些不良反應均較輕微，且一過性反應，可隨用藥時間延長而耐受；也可在適當調整劑量或滴定藥物速度后減輕，于 2 個月隨診時基本消失。57 例患兒中有 2 例心電圖分別顯示一度房室傳導阻滯、房性早搏，不能確定與 LCM 是否有相關性，但出于對用藥安全性的考慮，換用了其他抗癲癇藥物。所有患兒實驗室檢查未見異常，也未見因經濟原因退出或換藥者。
表2
LCM 治療 BECT 患兒發生的不良反應
Table2.
Adverse reactions of LCM treatment in children with BECT
3 討論
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（BECT）是兒童最常見的一種癲癇綜合征，到青春期發作緩解，精神運動發育正常，多起病于 2～14 歲，占兒童癲癇的 15% ～ 24% [5] 。發作多出現于睡醒前或入睡后不久的時間段內，癲癇發作呈局灶性發作，大部分患兒于口面部起始，典型表現為口角抽動、喉頭發聲、唾液增多、不能主動發聲，但有清楚的意識，其中一些患兒繼發全面性強直-陣攣發作，同時出現意識喪失[6]。LCM 目前已經獲得歐洲藥品管理局[7]（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品監督管理局[8]（Food and Drug Administration，FDA）的批準，可用于≥4 歲局灶性癲癇患者的單藥和添加治療。LCM 是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，與傳統的鈉通道阻滯劑有所不同，拉考沙胺在選擇性地作用于電壓門控鈉通道緩慢失活的同時，還能夠對快速失活不產生影響。從而不影響涉及正常腦功能的短時高頻放電，因此對過度興奮的神經元細胞膜起到穩定作用，進而達到控制癲癇發作的目的，且對正常生理功能無影響[9-10]。BECT 屬于局灶性癲癇，而 LCM 作為新型抗癲癇藥物，安全性及有效性均較高[11]，本文首選 LCM 用于 BECT 的單藥治療，以期了解 LCM 單藥治療 BECT 的臨床療效及其安全性。
LCM 的起始給藥劑量為 2 mg/（kg·d），每隔 1 周增加 1 次劑量 2 mg/（kg·d），根據體重，逐漸滴定到患兒維持劑量。結果所觀察的 1 年內總有效率 94.12%，累積控制率 86.27%，留存率為 89.47%，提示 LCM 單藥治療 BECT 療效較好，留存率高。有研究證實拉考沙胺對成人局灶性癲癇單藥治療 6 個月時無癲癇發作患者比例為 90％，有效性和安全性均較高[12]。本研究證實 LCM 在兒童局灶性癲癇患者中的療效與成人相當，LCM 易于控制 BECT，療效顯著。此外，有研究顯示[13]，拉考沙胺長期治療局灶性癲癇不會對認知產生負面影響，甚至可以改善認知。本組藥物留存率高，是由于 LCM 單藥治療 BECT 不良反應少且療效顯著，不影響認知，有利于提高 BECT 患兒的生活質量，從而使患兒的藥物依從性較高。通過觀察 24 例 BECT 患兒在 LCM 單藥治療前及治療后的腦電圖對比情況，發現 17 例（70.83%）患兒腦電圖癇樣放電有明顯減少，但仍低于臨床發作的總有效率，表明 BECT 腦電恢復正常晚于癲癇發作終止，提示 LCM 對腦電圖的改善作用不如對癲癇發作的改善明顯。
在安全性方面，LCM 不良反應發生率低，表現少而輕微。最常見的與藥物相關的不良反應為頭暈、惡心和復視。有研究[14]指出 LCM 最常見的藥物不良反應為頭暈（LCM 組與安慰劑組的不良反應發生率分別為 30.6% 和 8.2%）、復視（兩組分別為 10.5% 和 1.9%）以及惡心（兩組分別為 11.4% 和 4.4%）。此外，還存在的不良反應包括肝酶異常、體重變化、皮疹、抑郁、精神病等。另一項添加治療試驗主要納入中國人及日本人，與 LCM 相關的不良反應包括頭暈（LCM 組與安慰劑組的不良反應發生率分別為 22.9% 和 8.2%）、復視（兩組分別為 4.4% 和 0.5%）、嘔吐（兩組分別為 4.1% 和 1.6%）、嗜睡（兩組分別為 8.8% 和 2.2%）及頭痛（兩組分別為 4.1% 和 3.3%）[15]。上述兩項研究[14-15]藥物耐受性與安全性結果相似。本研究 LCM 單藥治療 BECT 后，不良反應的發生率為 33.33%。不良反應均不嚴重，主要表現為頭暈（19.30%）、惡心、嘔吐（5.26%）、復視（5.26%）及嗜睡（3.51%），與上述研究類似，通過調整劑量、藥物滴定速度及用藥時間延長，LCM 的藥物不良反應在短時間內可逐漸減少、直至消失，表明 LCM 有較好的耐受性及安全性。本組病例中有 2 例心電圖分別顯示一度房室傳導阻滯、房性早搏，不能確定與 LCM 是否有相關性，但出于對用藥安全性的考慮，換用了其他抗癲癇藥物。未見其他不良反應，例如頭痛、皮疹、體重增減和肝酶異常等，可能與病例樣本數較少有關。
4 小結
LCM 作為一種新型抗癲癇藥物，其不良反應輕微，且與劑量相關，多為中樞神經系統及胃腸道相關不良反應，可在短時間內逐漸消失，耐受性及安全性良好，其治療癲癇有效率高，是一種較理想的局灶性癲癇治療藥物。LCM 單藥治療 BECT 療效好、安全性高，未見明顯行為異常和認知功能下降，具有較高的臨床應用價值。
癲癇是兒童和青少年常見的神經系統疾患，約有 3/4 的癲癇患者于兒童時期起病，患病率約為 0.3%～0.9%，其中兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）系兒童最常見的局灶性癲癇[1]。目前有多種抗癲癇藥物可治療 BECT，臨床實踐證實可有效控制癲癇發作和改善腦電圖預后[2]，但仍有 25%～30% 的兒童患者經藥物治療效果不佳，癲癇發作不能完全控制，甚至發展為藥物難治性癲癇[3]。拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，對局灶性癲癇具有良好療效[4]，目前國內 LCM 單藥對 BECT 的臨床療效及其安全性尚未見報道。基于此，我們前瞻性研究了拉考沙胺單藥對 57 例 BECT 患兒的療效及安全性，并對資料進行了總結。
1 資料與方法
1.1 病例來源
病例選自蘇州大學附屬兒童醫院的小兒神經內科門診就診或病房住院的患兒，病例均符合 BECT 的診斷標準，包括：① 年齡區間為 4～14 歲；② 有典型癲癇發作，發作與睡眠關系密切，表現為局灶性發作，有的可繼發全面性發作；③ 較頻繁的癲癇發作，近半年癲癇持續狀態 1 次或局灶性發作大于 2 次；④ 長程視頻腦電圖發作間期背景活動正常，在中央區和顳區可見棘波、尖波或其復合波陣發發放，睡眠期異常波明顯增多，符合 BECT 的腦電圖特征；⑤ 精神運動發育、神經系統查體及神經影像學檢查均正常。該研究獲得蘇州大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審核批準且患兒監護人知情同意。
病例排除標準：① 非癲癇發作者或有可治療原因的癲癇發作者，如顱內占位病變或中毒；② 心電圖有房室傳導阻滯者；③ 過敏體質者；④ 有影響療效或安全性評估的其他嚴重疾病者；⑤ 除外 BECT 變異型；⑥ 不符合上述入選標準者。
1.2 臨床資料
57 例患兒就診時年齡為 4～14 歲，平均 7.5 歲，其中有 18 例<6 歲，26 例為 6～9 歲，13 例>9 歲。其中女 31 例，男 26 例，57 例患兒癲癇發作均與睡眠相關，發作形式：局灶性發作 27 例，表現為一側口面部或同側肢體抽動，流涎，咽喉發聲，欲語不能，但意識清楚；局灶性發作泛化為全面性發作者 18 例，于口面部抽搐后，繼發為雙側肢體強直-陣攣性發作，伴意識喪失；家長發現時即為全面性強直-陣攣性發作 12 例。發作持續時間 1～7 min，無癲癇持續狀態者。
1.3 用藥方法
本組 57 例均為新診斷的 BECT，均采用 LCM 單藥治療。LCM 起始劑量為 2 mg/（kg·d），每隔 1 周增加 1 次劑量 2 mg/（kg·d），體重≥30 kg 且<50 kg 的患兒維持劑量為 4～8 mg/（kg·d）；體重≥11 kg 且<30 kg 者維持劑量為 6～12 mg/（kg·d），分兩次口服。
1.4 觀察指標及隨診時間
于用藥后第 1、2、4、6、9、12 個月時定期隨診。通過了解患兒的癲癇發作狀況，進而對療效進行分析和判斷；同時觀察用藥后不良反應情況，分析實驗室及器械檢查結果，包括肝、腎功能、血電解質，血、尿常規及心電圖結果等。
1.5 療效判斷
療效的判斷標準如下。以半年發作 2 次或 2 次以上頻率作為基線發作頻率。以（發作次數－基線發作次數）/基線發作次數判斷療效。① 控制：控制率為 100%，達到臨床無發作；② 顯效：控制率為 75%～99%，臨床發作明顯減少；③ 有效：控制率為 50%～74%，臨床發作有所減少；④ 無效：控制率<50%，臨床發作稍減少。抗癲癇治療的總有效率為控制率、顯效率及有效率的總和，以此作為主要判斷標準。
2 結果
2.1 療效
LCM 單藥治療 BECT 的療效情況見表 1。57 例患兒中，有 1 例因癲癇發作加重在用藥 2 個月時退出 LCM 治療而改用左乙拉西坦，有 2 例在用藥 4 個月時出現一度房室傳導阻滯、房性早搏，出于對用藥安全性的考慮換用其他抗癲癇藥物，有 3 例在用藥 6 個月時控制效果不佳，換用其它藥物治療，計作無效。對剩余 51 例患兒進行療效分析。51 例 BECT 患兒用藥 1、2、4、6、9、12 個月總有效例數達到 48 例（94.12%），服藥 12 個月累積控制例數達到 44 例（86.27%），留存率達到 89.47%，均呈較高比率。此外，通過對 24 例 BECT 患兒治療前和治療后的腦電圖進行對比，發現 17 例（70.83%）治療后癇樣放電有顯著減少，其中 5 例（20.83%）先出現棘波、尖波波幅降低，最終癇樣放電消失。
表1
LCM 治療 BECT 的療效情況［n（%）］
Table1.
Efficacy of LCM in the treatment of BECT
2.2 不良反應
全組出現不良反應共 19 例（33.33%），表現為頭暈、惡心、嘔吐、復視、嗜睡（表 2），這些不良反應均較輕微，且一過性反應，可隨用藥時間延長而耐受；也可在適當調整劑量或滴定藥物速度后減輕，于 2 個月隨診時基本消失。57 例患兒中有 2 例心電圖分別顯示一度房室傳導阻滯、房性早搏，不能確定與 LCM 是否有相關性，但出于對用藥安全性的考慮，換用了其他抗癲癇藥物。所有患兒實驗室檢查未見異常，也未見因經濟原因退出或換藥者。
表2
LCM 治療 BECT 患兒發生的不良反應
Table2.
Adverse reactions of LCM treatment in children with BECT
3 討論
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（BECT）是兒童最常見的一種癲癇綜合征，到青春期發作緩解，精神運動發育正常，多起病于 2～14 歲，占兒童癲癇的 15% ～ 24% [5] 。發作多出現于睡醒前或入睡后不久的時間段內，癲癇發作呈局灶性發作，大部分患兒于口面部起始，典型表現為口角抽動、喉頭發聲、唾液增多、不能主動發聲，但有清楚的意識，其中一些患兒繼發全面性強直-陣攣發作，同時出現意識喪失[6]。LCM 目前已經獲得歐洲藥品管理局[7]（European Medicines Agency，EMA）和美國食品藥品監督管理局[8]（Food and Drug Administration，FDA）的批準，可用于≥4 歲局灶性癲癇患者的單藥和添加治療。LCM 是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，與傳統的鈉通道阻滯劑有所不同，拉考沙胺在選擇性地作用于電壓門控鈉通道緩慢失活的同時，還能夠對快速失活不產生影響。從而不影響涉及正常腦功能的短時高頻放電，因此對過度興奮的神經元細胞膜起到穩定作用，進而達到控制癲癇發作的目的，且對正常生理功能無影響[9-10]。BECT 屬于局灶性癲癇，而 LCM 作為新型抗癲癇藥物，安全性及有效性均較高[11]，本文首選 LCM 用于 BECT 的單藥治療，以期了解 LCM 單藥治療 BECT 的臨床療效及其安全性。
LCM 的起始給藥劑量為 2 mg/（kg·d），每隔 1 周增加 1 次劑量 2 mg/（kg·d），根據體重，逐漸滴定到患兒維持劑量。結果所觀察的 1 年內總有效率 94.12%，累積控制率 86.27%，留存率為 89.47%，提示 LCM 單藥治療 BECT 療效較好，留存率高。有研究證實拉考沙胺對成人局灶性癲癇單藥治療 6 個月時無癲癇發作患者比例為 90％，有效性和安全性均較高[12]。本研究證實 LCM 在兒童局灶性癲癇患者中的療效與成人相當，LCM 易于控制 BECT，療效顯著。此外，有研究顯示[13]，拉考沙胺長期治療局灶性癲癇不會對認知產生負面影響，甚至可以改善認知。本組藥物留存率高，是由于 LCM 單藥治療 BECT 不良反應少且療效顯著，不影響認知，有利于提高 BECT 患兒的生活質量，從而使患兒的藥物依從性較高。通過觀察 24 例 BECT 患兒在 LCM 單藥治療前及治療后的腦電圖對比情況，發現 17 例（70.83%）患兒腦電圖癇樣放電有明顯減少，但仍低于臨床發作的總有效率，表明 BECT 腦電恢復正常晚于癲癇發作終止，提示 LCM 對腦電圖的改善作用不如對癲癇發作的改善明顯。
在安全性方面，LCM 不良反應發生率低，表現少而輕微。最常見的與藥物相關的不良反應為頭暈、惡心和復視。有研究[14]指出 LCM 最常見的藥物不良反應為頭暈（LCM 組與安慰劑組的不良反應發生率分別為 30.6% 和 8.2%）、復視（兩組分別為 10.5% 和 1.9%）以及惡心（兩組分別為 11.4% 和 4.4%）。此外，還存在的不良反應包括肝酶異常、體重變化、皮疹、抑郁、精神病等。另一項添加治療試驗主要納入中國人及日本人，與 LCM 相關的不良反應包括頭暈（LCM 組與安慰劑組的不良反應發生率分別為 22.9% 和 8.2%）、復視（兩組分別為 4.4% 和 0.5%）、嘔吐（兩組分別為 4.1% 和 1.6%）、嗜睡（兩組分別為 8.8% 和 2.2%）及頭痛（兩組分別為 4.1% 和 3.3%）[15]。上述兩項研究[14-15]藥物耐受性與安全性結果相似。本研究 LCM 單藥治療 BECT 后，不良反應的發生率為 33.33%。不良反應均不嚴重，主要表現為頭暈（19.30%）、惡心、嘔吐（5.26%）、復視（5.26%）及嗜睡（3.51%），與上述研究類似，通過調整劑量、藥物滴定速度及用藥時間延長，LCM 的藥物不良反應在短時間內可逐漸減少、直至消失，表明 LCM 有較好的耐受性及安全性。本組病例中有 2 例心電圖分別顯示一度房室傳導阻滯、房性早搏，不能確定與 LCM 是否有相關性，但出于對用藥安全性的考慮，換用了其他抗癲癇藥物。未見其他不良反應，例如頭痛、皮疹、體重增減和肝酶異常等，可能與病例樣本數較少有關。
4 小結
LCM 作為一種新型抗癲癇藥物，其不良反應輕微，且與劑量相關，多為中樞神經系統及胃腸道相關不良反應，可在短時間內逐漸消失，耐受性及安全性良好，其治療癲癇有效率高，是一種較理想的局灶性癲癇治療藥物。LCM 單藥治療 BECT 療效好、安全性高，未見明顯行為異常和認知功能下降，具有較高的臨床應用價值。
