癲癇是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的腦部疾病，對于不適合手術的難治性癲癇患者，飲食療法是一個很好的輔助療法。飲食療法包括經典生酮飲食（Ketogenic-diet，KD）、改良阿特金斯氏飲食（Modifified atkins diet，MAD）、低血糖指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT）、中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）以及益生菌飲食。文章就不同飲食方案對癲癇的療效證據、不良反應和潛在的病理生理機制作一綜述，以期為 KD 治療癲癇的臨床應用提供一定參考。
引用本文： 周燕萍, 王菊莉, 陶德雙. 癲癇的飲食干預研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(5): 422-425. doi: 10.7507/2096-0247.20210069 復制
癲癇是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的慢性神經系統疾病，全球約 5000 萬人患病，但僅約 70% 的癲癇患者可通過適當的藥物控制癲癇發作[1]。正確選擇兩種或兩種以上可耐受的抗癲癇藥物（AEDs）后癲癇發作仍未控制的癲癇患者為難治性癲癇，難治性癲癇可添加輔助療法，如迷走神經刺激術、外科手術、飲食療法等，其中外科手術和飲食療法是改善難治性癲癇較為普遍和有用的方法，但并不是所有的難治性癲癇患者都適合外科手術，因此需要用其他療法代替，例如飲食療法[2, 3]。生酮飲食（Ketogenic-diet，KD）治療是一種非藥物治療方法，在全世界范圍內廣泛使用，尤其適用于難以控制的兒童癲癇[4]。這是一種高脂肪、低碳水化合物和適當蛋白質飲食，同時保留了正常的卡路里量飲食療法。治療難治性癲癇的飲食療法還包括服用益生菌。腸道微生物群與大腦之間潛在的雙向聯系被稱為腸腦軸，它包含中樞神經系統，下丘腦-垂體-腎上腺軸，自主神經系統，腸神經系統，最后是腸道菌群[5]。研究顯示，益生菌對改善焦慮、抑郁、強迫癥等精神障礙相關行為和記憶能力有顯著效果[6]，這支持腸-腦軸觀點，有望作為治療癲癇的一種輔助療法。
1 生酮飲食
KD 由懷德爾博士于 1921 年首次提出，通過模仿饑餓和產生酮體來控制癲癇發作，但提供足夠的蛋白質和卡路里維持生長。除了經典 KD 外，改良阿特金斯氏飲食（Modifified atkins diet，MAD）、低血糖指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT）和中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）依次被提出用于治療難治性癲癇。
1.1 經典生酮飲食
經典 KD 的組合是高脂肪含量（80%～90%）和低蛋白質（6%～8%）和碳水化合物（2%～4%），可導致酮癥。脂肪與蛋白質和碳水化合物的比例為 4∶1，對于發育期兒童，為增加蛋白質的攝入該比例可調整為 3.5∶1 甚至是 3∶1。達到 KD 比值的方法包括住院患者禁食 12～48 小時或尿液中有酮體和門診患者可以每周從 1∶1 逐漸加到 4∶1[7, 8]。考慮到 KD 只提供少量的水果、蔬菜、谷物、牛奶和奶酪，每天還必須補充足夠的維生素和礦物質。KD 在減少癲癇發作頻率方面與新藥物效果相當。在 Keene 等[9]的系統回顧中，難治性癲癇患者通過經典 KD 癲癇完全控制為 15.6%，其中 33% 的患者癲癇發作減少 50% 以上。經典 KD 的兩項臨床實驗中癲癇發作減少 50% 以上分別為 66.7 % 和 45.8%[10, 11]。
1.2 改良阿特金斯氏飲食
MAD 包含高脂肪含量（65%），低蛋白質含量（25%）、低碳水化合物含量（10%）。由于脂肪與蛋白質和碳水化合物的比例為 1∶1，MAD 更具靈活性和可口性。患者無需住院治療，無需初次禁食，也無需限制熱量、蛋白質或液體[12]，但碳水化合物的攝入量需限制在每天 10～30 g[13]。這種飲食療法可用于兒童、青少年和成年人，且患者及其家屬更能容忍和接受 MAD[14, 15]。MAD 治療難治性癲癇時也建議補充低碳水化合物復合維生素和碳酸鈣[13]。MAD 對兒童和成人難治性癲癇療效都很好，且控制癲癇效果與經典 KD 無明顯差異[16]。一項 MAD 關于兒童難治性癲癇的研究，60% 的癲癇患者 6 個月后發作率減少>50%，20% 癲癇無發作[17]。另一項臨床研究顯示，60% 發作頻率改善≥50%，76% 發作嚴重程度改善，87% 生活質量改善[18]。
1.3 低血糖指數飲食
LGIT 脂肪含量較低（60%），蛋白質含量比其他飲食療法高（20～30%），碳水化合物含量低（10%），比例為 1∶0.6。LGIT 所含的碳水化合物比例更高（約 40～60 g /d），其中 60% 的卡路里來自脂肪，但僅允許相對于葡萄糖的血糖指數<50 的碳水化合物[19]。血糖指數<50 的飲食（如肉、奶制品、部分水果和全麥面包）允許在 LGIT 中使用。營養師基于患者平常飲食以及患者的體型、年齡建議門診患者攝入量。與經典 KD 比較，更美味的 LGIT 小幅度增加酮體，且對控制癲癇的效果并不差[20]。Kim 等[21]報道 LGIT 治療耐藥性癲癇研究，56% 患者治療 3 個月后癲癇發作頻率降低≥50%，53% 癲癇發作頻率維持 1 年。6% 治療 3 個月后癲癇無發作，無發作持續 1 年。Muzykewicz 等[22]回顧性分析中發現 LGIT 在連續各個時間段改善患者癲癇的療效良好。
1.4 中鏈甘油三酯飲食
MCTD 是一種非常靈活的飲食，高脂肪含量（30～60%），低蛋白質含量（10%）和碳水化合物含量（15～19%），比例為 1∶1 或 2∶1。MCTD 會產生更多的酮導致脂肪總攝入量減少，而包含更多的碳水化合物和蛋白質，使得更多的食物可供選擇和更美味[23]。因此 MCTD 比 KD 適合兒童，且讓使用 MCTD 的兒童具有更好的生長并且需要更少的微量營養素補充劑。入院前對患者進行進行全面的評估，住院期間通過逐步增加食物中中鏈甘油三酯的量以達到控制癲癇發作[24]。一項 MCTD 對難治性癲癇患兒的療效觀察研究[25]，64.3% 的受試者 3 個月后癲癇發作減少 50% 以上，28.6% 的患者無發作。經典 MCTD 和 MCTD 控制兒童癲癇發作的效果可以與經典 KD 相媲美[23]。
經典 KD 是最先提出用于治療難治性癲癇患者，超過 1/3 的患者癲癇發作改善>50%，但是患者啟動并維持 KD 差，并且耐受性也差[26]。其他 KD 在控制癲癇方面效果與經典 KD 相當，醫生和患者可選擇其他合適的 KD 方法，如行為有問題的患者可選擇限制少 MAD，LGIT 可作為經典 KD 開始治療的過度，使用丙戊酸鹽的患者要注意 MCTD 可能會發生肝硬化[23, 24, 27]。KD 在控制癲癇發作發揮了良好的效果，但不良反應不容忽視，在進行 KD 之前必須讓患者及家屬了解不良反應。KD 的短期不良反應有便秘、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道問題，長期不良反應有腎結石、體重減輕、高脂血癥等[28]。
KD 控制癲癇發作具有良好的效果，但其中機制尚未完全了解。然而，已提出一些關于如何改變神經元的代謝和興奮性以降低癲癇發作的頻率的理論與假設。Alberto Verrotti 等[28]總結了 KD 抗癲癇病理生理潛在機制：KD 期間會出現酮體的增加，酮體可能通過抑制性神經遞質升高導致神經元興奮性降低，腦能量產生的增強出現神經元穩態改善，ATP 敏感鉀通道和兩孔域鉀通道激活引起神經元超級化和比葡萄糖提供能量更緩慢進而產生抗癲癇作用；KD 也會出現多不飽和脂肪酸增加的現象，在 KD 期間不飽和脂肪酸結合并激活過氧化物酶體增殖物激活受體，激活 K2P 通道和 Na+ / K+ ATP 酶并阻斷電壓門控的鈉和鈣通道導致癲癇發作的激活閾值增加并降低神經元興奮性，增加解偶聯蛋白（UCP）和減少活性氧（ROS）來發揮抗癲癇作用；也可能由于腸道菌群改變導致癲癇發作閾值增加；KD 改變促炎和抗炎介質產生。這些作用機制解釋了 KD 怎樣發揮抗癲癇作用。最近在動物實驗模型中發現微生物參與 KD 治療的證據，用抗生素處理或無菌飼養的小鼠對 KD 介導的癲癇發作保護有抵抗力，與 KD 相關的有益菌 Akkermansia 和 Parabacteroides 治療后恢復癲癇發作保護[29]。一項研究關注健康和癲癇嬰兒之間不同的腸道菌群結構以及 KD 治療一周后腸道菌群變化，結果顯示患者治療前腸道菌群與健康組存在顯著差異，治療后的腸道菌群與健康組的更相似。研究人員認為 KD 通過改變微生物多樣性來減輕癲癇癥狀[30]。
2 益生菌飲食
難治性癲癇患者腸道菌群的成分和多樣性與健康人存在很大差異[31-33]。Peng 等[31]收集四川大學華西醫院就診的 91 例 5 ~ 50 歲的癲癇患者的糞便樣本進行微生物組成分析，結果顯示耐藥性癲癇患者的腸道菌群顯著改變，稀有菌群的數量異常增加，其中厚壁菌門（Firmicutes）和疣微菌門（Verrucomicrobia）的豐富度相對較高。腸道微生物群居住著數千年來與人體共同進化形成復雜的共生關系的細菌和物種。益生菌是一種活的微生物，足夠量的益生菌會給患者帶來健康益處[34]。乳酸桿菌（Actobacilli）和雙歧桿菌（Bifidobacteria）是最常用的益生菌，它們通過增加微生物多樣性和有益細菌組成來影響中樞神經系統功能[35]。近年來對益生菌的研究越來越廣泛，包括益生菌改善癲癇發作。益生菌存在于許多天然或有意使用的功能食品、藥物和膳食補充劑中，可作為另一種飲食療法。人類研究和動物實驗得出益生菌對癲癇發作的影響。M. Gómez-Eguílaz 等[36]在試驗中評估難治性癲癇患者中益生菌作為抗癲癇輔助治療在癲癇發作控制和生活質量（QoL）方面的作用。45 例難治性癲癇患者服用益生菌混合物 4 個月。結果顯示 28.9% 的患者達到了癲癇發作次數減少≥50% 這一目標，接近其他新型 AEDs 的有效性。如生活質量量表所測，在益生菌有效的人群中，生活質量顯著改善。研究期間的臨床和生化分析表明，益生菌是安全的。其中兩例出現無需任何干預即可解決的腹瀉不良反應。益生菌對預防癲癇發作也存在潛力。Jung Sook 等[37]的前瞻性研究顯示，出生后立即服用益生菌可將輪狀病毒相關的新生兒癲癇發作降低 10 倍。實驗證明益生菌能改善和預防癲癇發作，益生菌治療癲癇的不良反應尚不明確，有臨床研究只出現短暫腹瀉。癲癇患者食用 KD 后腸道菌群明顯改變。Xie 等[30]分析了 14 例難治性癲癇患者和 30 例健康嬰兒的腸道菌群變化。接受 KD 治療一周后，有 64% 的癲癇嬰兒表現出明顯的改善，癲癇發作頻率降低了 50%。癲癇患者在 KD 治療前表現腸道菌群失調，在 KD 治療后得到改善，變形菌門（Proteobacteria）處于較低水平而擬桿菌（Bacteroides）、普雷沃氏菌（Prevotella）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）不斷增加并保持增長。這項研究表明，KD 可以緩解癲癇癥狀并糾正癲癇嬰兒的腸道菌群失衡。Zhang 等[38]的研究同樣猜測 KD 控制癲癇發作與腸道菌群有關，表明腸道微生物組可作為抗癲癇治療功效的生物標記物。越來越多的證據表明益生菌對癲癇的積極益處[36, 39]。Antonio Paoli 等[40]剖析生酮飲食與腸道菌群之間的復雜相互作用以及如何影響人類健康，建議在 KD 期間為保持腸道健康可適當地引入特定的益生菌。因此，可以期待在使用 KD 時可適當的結合益生菌來改善癲癇。
益生菌對癲癇是有益的，但其具體機制還不清楚，可能通過影響抑制性神經遞質發揮作用，例如乳酸菌被認為是細菌中 γ-氨基丁酸的主要生產者，經含有乳酸菌的益生菌處理癲癇大鼠，發現大腦組織中 γ-氨基丁酸濃度升高[39, 41]。耐藥性癲癇患者服用益生菌后癲癇發作得到改善，同時 IL-6 和 sCD14 血清水平降低，雖然沒有統計學意義，但推測可能機制為血腦屏障相關的炎癥，益生菌的抗炎作用控制癲癇發作[36, 42]。益生菌還可能通過改善腸道菌群影響癲癇發作。根據 Wang 等和 Caro 等的總結得出益生菌作用中樞神經系統的潛在機制以及菌群腸腦軸與癲癇的聯系分析，推測益生菌還可能通過腸和迷走神經，下丘腦-垂體-腎上腺軸，代謝物短鏈脂肪酸影響癲癇[43, 44]。
3 小結與展望
綜上，經典 KD 及其演變而來的其他飲食療法可作為不適合手術的難治性癲癇患者的一種輔助療法，醫生可根據患者的情況選擇合適的飲食療法。KD 是一種有效的、相對安全的、可耐受的飲食療法，但必須向患者及家屬說明其功效和不良反應。雖然有關作用機制的理論和假設有幾種，具體作用機制仍需進一步研究，這對臨床運用具有積極作用。同樣益生菌也對癲癇有積極作用，但其成分、劑量和時間還沒有標準化，同時其安全性和具體機制需要更多的科學實驗去證實。KD 與益生菌飲食在控制癲癇的相關機制都與腸道菌群有關，推測兩者相結合治療難治性癲癇效果可能更佳。
癲癇是一種以具有持久性的致癇傾向為特征的慢性神經系統疾病，全球約 5000 萬人患病，但僅約 70% 的癲癇患者可通過適當的藥物控制癲癇發作[1]。正確選擇兩種或兩種以上可耐受的抗癲癇藥物（AEDs）后癲癇發作仍未控制的癲癇患者為難治性癲癇，難治性癲癇可添加輔助療法，如迷走神經刺激術、外科手術、飲食療法等，其中外科手術和飲食療法是改善難治性癲癇較為普遍和有用的方法，但并不是所有的難治性癲癇患者都適合外科手術，因此需要用其他療法代替，例如飲食療法[2, 3]。生酮飲食（Ketogenic-diet，KD）治療是一種非藥物治療方法，在全世界范圍內廣泛使用，尤其適用于難以控制的兒童癲癇[4]。這是一種高脂肪、低碳水化合物和適當蛋白質飲食，同時保留了正常的卡路里量飲食療法。治療難治性癲癇的飲食療法還包括服用益生菌。腸道微生物群與大腦之間潛在的雙向聯系被稱為腸腦軸，它包含中樞神經系統，下丘腦-垂體-腎上腺軸，自主神經系統，腸神經系統，最后是腸道菌群[5]。研究顯示，益生菌對改善焦慮、抑郁、強迫癥等精神障礙相關行為和記憶能力有顯著效果[6]，這支持腸-腦軸觀點，有望作為治療癲癇的一種輔助療法。
1 生酮飲食
KD 由懷德爾博士于 1921 年首次提出，通過模仿饑餓和產生酮體來控制癲癇發作，但提供足夠的蛋白質和卡路里維持生長。除了經典 KD 外，改良阿特金斯氏飲食（Modifified atkins diet，MAD）、低血糖指數飲食（Low glycemic index treatment，LGIT）和中鏈甘油三酯飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCTD）依次被提出用于治療難治性癲癇。
1.1 經典生酮飲食
經典 KD 的組合是高脂肪含量（80%～90%）和低蛋白質（6%～8%）和碳水化合物（2%～4%），可導致酮癥。脂肪與蛋白質和碳水化合物的比例為 4∶1，對于發育期兒童，為增加蛋白質的攝入該比例可調整為 3.5∶1 甚至是 3∶1。達到 KD 比值的方法包括住院患者禁食 12～48 小時或尿液中有酮體和門診患者可以每周從 1∶1 逐漸加到 4∶1[7, 8]。考慮到 KD 只提供少量的水果、蔬菜、谷物、牛奶和奶酪，每天還必須補充足夠的維生素和礦物質。KD 在減少癲癇發作頻率方面與新藥物效果相當。在 Keene 等[9]的系統回顧中，難治性癲癇患者通過經典 KD 癲癇完全控制為 15.6%，其中 33% 的患者癲癇發作減少 50% 以上。經典 KD 的兩項臨床實驗中癲癇發作減少 50% 以上分別為 66.7 % 和 45.8%[10, 11]。
1.2 改良阿特金斯氏飲食
MAD 包含高脂肪含量（65%），低蛋白質含量（25%）、低碳水化合物含量（10%）。由于脂肪與蛋白質和碳水化合物的比例為 1∶1，MAD 更具靈活性和可口性。患者無需住院治療，無需初次禁食，也無需限制熱量、蛋白質或液體[12]，但碳水化合物的攝入量需限制在每天 10～30 g[13]。這種飲食療法可用于兒童、青少年和成年人，且患者及其家屬更能容忍和接受 MAD[14, 15]。MAD 治療難治性癲癇時也建議補充低碳水化合物復合維生素和碳酸鈣[13]。MAD 對兒童和成人難治性癲癇療效都很好，且控制癲癇效果與經典 KD 無明顯差異[16]。一項 MAD 關于兒童難治性癲癇的研究，60% 的癲癇患者 6 個月后發作率減少>50%，20% 癲癇無發作[17]。另一項臨床研究顯示，60% 發作頻率改善≥50%，76% 發作嚴重程度改善，87% 生活質量改善[18]。
1.3 低血糖指數飲食
LGIT 脂肪含量較低（60%），蛋白質含量比其他飲食療法高（20～30%），碳水化合物含量低（10%），比例為 1∶0.6。LGIT 所含的碳水化合物比例更高（約 40～60 g /d），其中 60% 的卡路里來自脂肪，但僅允許相對于葡萄糖的血糖指數<50 的碳水化合物[19]。血糖指數<50 的飲食（如肉、奶制品、部分水果和全麥面包）允許在 LGIT 中使用。營養師基于患者平常飲食以及患者的體型、年齡建議門診患者攝入量。與經典 KD 比較，更美味的 LGIT 小幅度增加酮體，且對控制癲癇的效果并不差[20]。Kim 等[21]報道 LGIT 治療耐藥性癲癇研究，56% 患者治療 3 個月后癲癇發作頻率降低≥50%，53% 癲癇發作頻率維持 1 年。6% 治療 3 個月后癲癇無發作，無發作持續 1 年。Muzykewicz 等[22]回顧性分析中發現 LGIT 在連續各個時間段改善患者癲癇的療效良好。
1.4 中鏈甘油三酯飲食
MCTD 是一種非常靈活的飲食，高脂肪含量（30～60%），低蛋白質含量（10%）和碳水化合物含量（15～19%），比例為 1∶1 或 2∶1。MCTD 會產生更多的酮導致脂肪總攝入量減少，而包含更多的碳水化合物和蛋白質，使得更多的食物可供選擇和更美味[23]。因此 MCTD 比 KD 適合兒童，且讓使用 MCTD 的兒童具有更好的生長并且需要更少的微量營養素補充劑。入院前對患者進行進行全面的評估，住院期間通過逐步增加食物中中鏈甘油三酯的量以達到控制癲癇發作[24]。一項 MCTD 對難治性癲癇患兒的療效觀察研究[25]，64.3% 的受試者 3 個月后癲癇發作減少 50% 以上，28.6% 的患者無發作。經典 MCTD 和 MCTD 控制兒童癲癇發作的效果可以與經典 KD 相媲美[23]。
經典 KD 是最先提出用于治療難治性癲癇患者，超過 1/3 的患者癲癇發作改善>50%，但是患者啟動并維持 KD 差，并且耐受性也差[26]。其他 KD 在控制癲癇方面效果與經典 KD 相當，醫生和患者可選擇其他合適的 KD 方法，如行為有問題的患者可選擇限制少 MAD，LGIT 可作為經典 KD 開始治療的過度，使用丙戊酸鹽的患者要注意 MCTD 可能會發生肝硬化[23, 24, 27]。KD 在控制癲癇發作發揮了良好的效果，但不良反應不容忽視，在進行 KD 之前必須讓患者及家屬了解不良反應。KD 的短期不良反應有便秘、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道問題，長期不良反應有腎結石、體重減輕、高脂血癥等[28]。
KD 控制癲癇發作具有良好的效果，但其中機制尚未完全了解。然而，已提出一些關于如何改變神經元的代謝和興奮性以降低癲癇發作的頻率的理論與假設。Alberto Verrotti 等[28]總結了 KD 抗癲癇病理生理潛在機制：KD 期間會出現酮體的增加，酮體可能通過抑制性神經遞質升高導致神經元興奮性降低，腦能量產生的增強出現神經元穩態改善，ATP 敏感鉀通道和兩孔域鉀通道激活引起神經元超級化和比葡萄糖提供能量更緩慢進而產生抗癲癇作用；KD 也會出現多不飽和脂肪酸增加的現象，在 KD 期間不飽和脂肪酸結合并激活過氧化物酶體增殖物激活受體，激活 K2P 通道和 Na+ / K+ ATP 酶并阻斷電壓門控的鈉和鈣通道導致癲癇發作的激活閾值增加并降低神經元興奮性，增加解偶聯蛋白（UCP）和減少活性氧（ROS）來發揮抗癲癇作用；也可能由于腸道菌群改變導致癲癇發作閾值增加；KD 改變促炎和抗炎介質產生。這些作用機制解釋了 KD 怎樣發揮抗癲癇作用。最近在動物實驗模型中發現微生物參與 KD 治療的證據，用抗生素處理或無菌飼養的小鼠對 KD 介導的癲癇發作保護有抵抗力，與 KD 相關的有益菌 Akkermansia 和 Parabacteroides 治療后恢復癲癇發作保護[29]。一項研究關注健康和癲癇嬰兒之間不同的腸道菌群結構以及 KD 治療一周后腸道菌群變化，結果顯示患者治療前腸道菌群與健康組存在顯著差異，治療后的腸道菌群與健康組的更相似。研究人員認為 KD 通過改變微生物多樣性來減輕癲癇癥狀[30]。
2 益生菌飲食
難治性癲癇患者腸道菌群的成分和多樣性與健康人存在很大差異[31-33]。Peng 等[31]收集四川大學華西醫院就診的 91 例 5 ~ 50 歲的癲癇患者的糞便樣本進行微生物組成分析，結果顯示耐藥性癲癇患者的腸道菌群顯著改變，稀有菌群的數量異常增加，其中厚壁菌門（Firmicutes）和疣微菌門（Verrucomicrobia）的豐富度相對較高。腸道微生物群居住著數千年來與人體共同進化形成復雜的共生關系的細菌和物種。益生菌是一種活的微生物，足夠量的益生菌會給患者帶來健康益處[34]。乳酸桿菌（Actobacilli）和雙歧桿菌（Bifidobacteria）是最常用的益生菌，它們通過增加微生物多樣性和有益細菌組成來影響中樞神經系統功能[35]。近年來對益生菌的研究越來越廣泛，包括益生菌改善癲癇發作。益生菌存在于許多天然或有意使用的功能食品、藥物和膳食補充劑中，可作為另一種飲食療法。人類研究和動物實驗得出益生菌對癲癇發作的影響。M. Gómez-Eguílaz 等[36]在試驗中評估難治性癲癇患者中益生菌作為抗癲癇輔助治療在癲癇發作控制和生活質量（QoL）方面的作用。45 例難治性癲癇患者服用益生菌混合物 4 個月。結果顯示 28.9% 的患者達到了癲癇發作次數減少≥50% 這一目標，接近其他新型 AEDs 的有效性。如生活質量量表所測，在益生菌有效的人群中，生活質量顯著改善。研究期間的臨床和生化分析表明，益生菌是安全的。其中兩例出現無需任何干預即可解決的腹瀉不良反應。益生菌對預防癲癇發作也存在潛力。Jung Sook 等[37]的前瞻性研究顯示，出生后立即服用益生菌可將輪狀病毒相關的新生兒癲癇發作降低 10 倍。實驗證明益生菌能改善和預防癲癇發作，益生菌治療癲癇的不良反應尚不明確，有臨床研究只出現短暫腹瀉。癲癇患者食用 KD 后腸道菌群明顯改變。Xie 等[30]分析了 14 例難治性癲癇患者和 30 例健康嬰兒的腸道菌群變化。接受 KD 治療一周后，有 64% 的癲癇嬰兒表現出明顯的改善，癲癇發作頻率降低了 50%。癲癇患者在 KD 治療前表現腸道菌群失調，在 KD 治療后得到改善，變形菌門（Proteobacteria）處于較低水平而擬桿菌（Bacteroides）、普雷沃氏菌（Prevotella）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）不斷增加并保持增長。這項研究表明，KD 可以緩解癲癇癥狀并糾正癲癇嬰兒的腸道菌群失衡。Zhang 等[38]的研究同樣猜測 KD 控制癲癇發作與腸道菌群有關，表明腸道微生物組可作為抗癲癇治療功效的生物標記物。越來越多的證據表明益生菌對癲癇的積極益處[36, 39]。Antonio Paoli 等[40]剖析生酮飲食與腸道菌群之間的復雜相互作用以及如何影響人類健康，建議在 KD 期間為保持腸道健康可適當地引入特定的益生菌。因此，可以期待在使用 KD 時可適當的結合益生菌來改善癲癇。
益生菌對癲癇是有益的，但其具體機制還不清楚，可能通過影響抑制性神經遞質發揮作用，例如乳酸菌被認為是細菌中 γ-氨基丁酸的主要生產者，經含有乳酸菌的益生菌處理癲癇大鼠，發現大腦組織中 γ-氨基丁酸濃度升高[39, 41]。耐藥性癲癇患者服用益生菌后癲癇發作得到改善，同時 IL-6 和 sCD14 血清水平降低，雖然沒有統計學意義，但推測可能機制為血腦屏障相關的炎癥，益生菌的抗炎作用控制癲癇發作[36, 42]。益生菌還可能通過改善腸道菌群影響癲癇發作。根據 Wang 等和 Caro 等的總結得出益生菌作用中樞神經系統的潛在機制以及菌群腸腦軸與癲癇的聯系分析，推測益生菌還可能通過腸和迷走神經，下丘腦-垂體-腎上腺軸，代謝物短鏈脂肪酸影響癲癇[43, 44]。
3 小結與展望
綜上，經典 KD 及其演變而來的其他飲食療法可作為不適合手術的難治性癲癇患者的一種輔助療法，醫生可根據患者的情況選擇合適的飲食療法。KD 是一種有效的、相對安全的、可耐受的飲食療法，但必須向患者及家屬說明其功效和不良反應。雖然有關作用機制的理論和假設有幾種，具體作用機制仍需進一步研究，這對臨床運用具有積極作用。同樣益生菌也對癲癇有積極作用，但其成分、劑量和時間還沒有標準化，同時其安全性和具體機制需要更多的科學實驗去證實。KD 與益生菌飲食在控制癲癇的相關機制都與腸道菌群有關，推測兩者相結合治療難治性癲癇效果可能更佳。