引用本文： 初霞, 白剛剛, 周曉靜. 局灶皮層發育不良51例的病理與臨床. 癲癇雜志, 2021, 7(5): 406-410. doi: 10.7507/2096-0247.20210066 復制
局灶性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）是由 Taylor[1]于 1971 年首次報道，是難治性癲癇患者的致癇灶切除后常見的病理表現，屬于皮質發育畸形（Malformation of cortical development，MCD）[2]，其病理分型歷經多次修訂。本研究分析 51 例 FCD 的鏡下病理表現與患者的臨床資料，探討 FCD 不同病理亞型的臨床病理特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
標本來源于本院 2015 年 1 月—2018 年 9 月通過立體定向腦電圖（SEEG）定位致癇灶，切除后病理診斷為 FCD 的 51 例，由 2 名病理醫師按照 2011 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的分類標準[3]，對其進行分類診斷。臨床資料來自于電子病歷。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。
1.2 病理標本的處理
對手術切除的腦組織標本，經 4% 中性甲醛固定 24 h 后，先觀察腦回、腦溝的分布情況及質地，再垂直于腦表面，每間隔 3～5 mm 將標本逐一切開，相同方向平放，觀察切面灰、白質厚度和分界是否清楚、有無出血、壞死、灰質異位等情況，每間隔一塊組織進行取材，常規脫水，石蠟包埋、切片，HE 染色和免疫組化。HE 染色顯微鏡下觀察腦皮層厚度、分層情況、神經元排列結構，神經元細胞的形態、數量、分布，膠質細胞的分布、數量及其他病變。免疫組化染色采用 Leica Bond-Max 自動免疫組化儀，一抗中 NeuN（A60，鼠單抗）、NF（2F11，鼠單抗）、Vimentin（JH6010，兔單抗）、Ki-67（K-2，鼠單抗）為上海杰浩；Nestin（10C2，鼠單抗）、GFAP（GAS，鼠單抗）、Olig-2（EP112，鼠單抗）為河南賽諾特；S-100（4C49，鼠單抗）為福州邁新，二抗試劑為德國 Leica。
1.3 統計學處理
應用 SPSS19.0 統計軟件進行統計學處理。采用 t 檢驗對不同分型的發生部位、首次癲癇發生的平均年齡和平均癲癇病史進行比較，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
51 例中男性 35 例，女性 16 例，性別比 2.2：1，手術年齡 2～54 歲，平均年齡（25.9±13.3）歲。FCDⅠ型 23 例，占 45.1%；Ⅱ型 11 例，占 21.6%；Ⅲ型 17 例，占 33.3%。其中最多的亞型是Ⅰa 型，其次是Ⅲa 型（表 1）。
表1
所有病例的 FCD 分型
Table1.
FCD types in all cases
2.2 各類型的鏡下特征
FCDⅠa 型的鏡下是皮質放射狀分層異常，常是非連續性的，主要表現為皮質第 3 層及深層次神經元出現微柱狀結構，以不成熟神經元（小神經元）為主，免疫組化 NF 在微柱狀結構時呈緊貼著神經元的線樣、瀑布樣表達（圖 1），還可在其他層面見到原本僅在第 5 層才可見的肥大錐體神經元，此型的灰質和白質分界尚清，灰質內 GFAP 表達無、或呈較弱的斑片狀。Ⅰb 型表現為皮質的切向分層異常，皮質 6 層結構分層模糊，某些層次神經元明顯缺失，病變可呈灶性分布，出現皮層厚度不一，可見到不成熟神經元和肥大的錐體神經元，灰質、白質分界不清，灰質內的 GFAP 表達增強，甚至強度接近白質。Ⅰc 型的皮質同時存在放射狀和切向分層異常，皮層厚度不一更為顯著。
圖1
FCD Ⅰ型
a. FCD Ia 神經元呈微柱狀結構排列（HE，40×）；b. 免疫組化NeuN表達（40×）；c. 免疫組化NF表達，勾勒出的神經纖維細絲在神經元周圍呈流水樣、瀑布樣（100×）
Figure1. FCD type Ⅰa. FCD Ia neurons were arranged in microcolumnar structure (HE, 40×); b. Immunohistochemical expression of NeuN (40×); c. Immunohistochemical expression of NF. The delineated nerve fiber filaments around the neurons were like flowing water or waterfall (100×)
Ⅱa 型是在Ⅰ型的基礎上出現了異形神經元（Dysmorphic neurons），Ⅱb 型是在Ⅰ型的基礎上出現了異形神經元和氣球樣細胞（Balloon Cells）。兩種細胞體積明顯增大，在 HE 低倍鏡下很容易辨認（圖 2）。異形神經元屬于神經元來源，外觀仍似神經元，但體積明顯大于正常神經元［16～43 μm vs. 12～25 μm（正常）］，胞漿嗜酸性增強，可見嗜堿性尼氏體近包膜聚集，核大［15～28 μm vs. 10～18 μm（正常）］，核仁也增大、明顯，細胞突起多于 2 個，NF 表達強陽性。氣球樣細胞可能是膠質細胞來源，多位于灰質和白質交界區，細胞像煎蛋樣增大變圓，腫脹似氣球，胞漿淡粉色，長將胞核擠向一邊，核小，無核仁，免疫組化 GFAP、Vimentin、Nestin 陽性表達。
圖2
FCD Ⅱ型
a. 異形細胞體積明顯增大，核仁大、明顯，胞漿內可見嗜堿性尼氏體聚集（HE，200×）；b. 氣球樣細胞，細胞增大、腫脹似氣球，胞漿淡粉色，胞核被擠向一邊，核小，無核仁（HE，100×）；c. 異形細胞NF陽性（免疫組化，100×）；d. 氣球樣細胞GFAP陽性（免疫組化，200×）
Figure2. FCD type Ⅱa. Dysmorphic cell. Their volume was significantly increased. Their nucleoli were large and obvious. Aggregation of basophilic Nissl body could be seen in the margin of cytoplasm (HE, 200×); b. Balloon cell. They enlarged and swollen like balloons. The cytoplasm was pale pink. The nuclei were squeezed to one side and small. They had no nucleolus (HE, 100×); c. NF positive of dysmorphic cell (Immunohistochemistry, 100×); d. GFAP positive of balloon cell (Immunohistochemistry, 200×)
Ⅲ型病理特征是在皮質結構異常的同時即 I 型的基礎上，存在海馬硬化（Ⅲa）、膠質或膠質神經元腫瘤（Ⅲb）、血管畸形（Ⅲc）和其他早年獲得的病變（Ⅲd）（圖 3）。Ⅲa 型中的海馬硬化以 CA4 區錐體細胞減少或消失為主，其次是 CA1 區；Ⅲb 型影像學都提示有占位性病變，3 例節細胞膠質瘤和 1 例胚胎發育不良性腫瘤，患者均為 5 歲前的幼兒，癲癇癥狀都是由輕至重；1 例多形性黃色瘤性星形細胞瘤，患者癲癇病史 16 年，曾服抗癲癇藥物，癲癇次數雖有減少，但不能控制發作，之后調整多種藥物治療效果不佳，影像學提示存在一側顳葉、額葉和杏仁核海馬的異常；Ⅲc 型的血管畸形都位于腦膜表面，為動靜脈畸形和毛細血管擴張；Ⅲd 型的 2 例患者有幼年頭部外傷史或腦炎病史，存在膠質瘢痕。
圖3
FCD Ⅲ型
a. 海馬硬化CA4區神經元減少，顆粒細胞分散（HE，40×）；b. 節細胞膠質瘤（HE，100×）；c. 血管畸形（HE，40×）；d. 膠質瘢痕（HE，40×）
Figure3. FCD type Ⅲa. Hippocampus sclerosis. Neurons decreased and granulosa cells scattered in the CA4 region (HE, 40×); b. Ganglioglioma (HE, 100×); c. Vascular malformation (HE, 40×); d. Glial scar (HE, 40×)
若在上述三型病變外還存在其他病變，則是雙重病理。本研究在回顧性分析時發現 2 例多重病理。1 例，男，16 歲，FCDⅠc 伴星形細胞瘤Ⅱ級和腦膜血管畸形；1 例，女，20 歲，FCDⅡa 伴灰質異位和血管畸形。
2.3 各類型的臨床病理特征
左、右大腦半球均可發生 FCD，顳葉顯著多于額葉，偶有發生于其他腦葉者，Ⅱ b 型中發生于頂葉和扣帶回的各 1 例。Ⅰ型癲癇首次發作年齡（15.1±12.1）歲，癲癇病程短者 1 年，長者 38 年，平均（11.6±11.2）年，18 歲以前發病者占 65.2%。Ⅱ型癲癇首次發作年齡（18.1±14.5）歲，癲癇病史 1～22 年，平均（9.9±8.5）年，18 歲以前發病者占 54.5%。Ⅲ型癲癇首次發作年齡（9.9±11.3）歲，癲癇病史短則 10 天，長者 31 年，平均（14.0±9.8）年，18 歲以前發病者占 82.4%。各類型的癲癇發作癥狀類似，主要表現為部分性發作并繼發四肢的強直陣攣，個別病例僅有失神發作，發作頻率多時為數次/天，少時數次/月。影像上包括 MRI 和 PET-CT，I 型陽性率 78.3%（18/23），Ⅱ、Ⅲ型陽性率均為 100%。運用獨立樣本的t檢驗比較不同部位發生癲癇的差異性，結果顯示 Ⅰ 型和Ⅲ型雙側大腦半球無顯著差異，但顳葉與額葉有顯著差異（Ⅰ型 t=5.270，P=0.034；Ⅲ型 t=9.000，P=0.012）；Ⅱ型不同部位之間均無顯著差異。各類型間癲癇首次發作年齡和平均癲癇病史無統計學差異（表 2）。
表2
FCD 各類型的癲癇特征
Table2.
Epilepsy characters of FCD types
3 討論
隨著手術治療癲癇技術的發展，病理醫生獲得了越來越多在顯微鏡下了解癲癇腦組織改變，尋找致癇原因，探究癲癇發生機理的機會。研究顯示超過 50% 的手術切除病灶為 FCD[4]，其不僅是兒童癲癇手術最常見的病理類型，也是成人癲癇手術的第二大常見病因[5]。
大腦皮層的發育是一個精密和復雜的生理過程，需要經歷神經母細胞增殖、神經元遷移和皮質構建，任何一個環節出現問題，就會引起 FCD。FCD 的病理學基礎是皮質結構分層紊亂，出現不成熟神經元和肥大錐體神經元，FCDⅡ型是在此基礎上出現異形神經元和氣球樣細胞；FCDⅢ型是皮質結構分層異常伴有責任性病變如海馬硬化、膠質神經元腫瘤、血管畸形和早年獲得性病變。本研究顯示 FCD 中的病變多是非連續性的，呈跳躍性或灶性分布，充分的取材和仔細的病理觀察，至關重要，否則會影響它的診斷和分型。本研究發現Ⅰa 型中的神經元微柱狀結構在除Ⅰb 型外的其他類型中幾乎都可見到。研究顯示 NF 在異形神經元有表達[4]，本研究也印證了此點，同時發現 NF 在微柱狀結構時，勾勒出的神經纖維細絲呈緊貼著神經元的線樣、瀑布樣表達，此特征再結合 NeuN 的表達更有助于對微柱狀排列的識別。
FCD Ⅲ型又稱為結合型 FCD，本研究中最常見的是Ⅲa 型，近 90% 的病例發生于顳葉，這與劉長青等[6]、馮占輝等[7]的研究一致，這可能是由于顳葉與海馬、邊緣系統之間有著密切的內在聯系[8,9]。海馬硬化也可由其他原因引起，如神經系統退變、缺血缺氧等，而且海馬硬化的正確診斷是建立在取到完整海馬的基礎上，但在實際工作中，更多的是見到殘缺不全的海馬片段，所以正確診斷與癲癇相關的海馬硬化，需要結合影像學綜合判斷。不全的海馬片段，若出現 CA1 區神經元丟失伴致密的膠質纖維增生，且與下托區界限清楚，或者 CA4 區神經元丟失或出現 NF 陽性的肥大神經元以及顆粒細胞離散，可診斷為與癲癇相關的海馬硬化[10]。Ⅲb型的腫瘤是一組混合性膠質-神經元腫瘤，如節細胞膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤，它們合并 FCD 的機率是 50%～80%[11,12]，提示這類腫瘤是先天性皮質發育障礙的一種形式。它們的鏡下特征常不典型，尤其是在碎組織中，因此，在實際工作中，我們經常需要結合影像學才能正確診斷，否則很容易漏診，本研究還顯示它們常累及海馬。這類腫瘤絕大部分預后良好，5 年以上生存率可達 98%，手術切除后無需進一步放化療[13,14]，但是仍存在小概率的惡變[15]，因此，充分切除腫瘤和細致的病理檢查很有必要。
研究顯示興奮性和抑制性神經遞質比例失調在癲癇的起源和持續中起著重要的作用[16]。星形膠質細胞可以控制細胞外興奮性離子和神經遞質（如鉀和谷氨酸）的水平，從而影響神經元的興奮性，在 FCD 中興奮性谷氨酸受體表達增多，抑制性 GABA 受體表達下降[17]。本研究發現 FCD 灰質內膠質細胞數量較周圍正常灰質內有增多，GFAP 的表達增強，且隨著 FCD 型別的增高，灰質內的膠質細胞數量也在增加。因此神經膠質細胞增生異常也是致癇因素之一。
Koul等[18]研究發現，兒童難治性癲癇 1 歲以內發病者占 80%。馮占輝等[7]研究顯示 FCD 患者的起病年齡明顯偏低，5 歲之前發病占比約為 73%。本研究顯示 FCD 患者 18 歲之前癲癇發作者占 54.5%～82.4%，Ⅲ 型高于 Ⅰ 型（65.2%）和 Ⅱ 型（54.5%），在癲癇首次發作年齡上，Ⅲ 型較其他 2 型早，多于 10 歲以前發病，在癲癇病史上Ⅲ 型也長于 Ⅰ 型和Ⅱ 型，影像學上也是 Ⅲ 型更易發現大腦異常。ILAE 認為Ⅲ型中的 FCD 是與某種責任病變相關，本研究發現 2 例，FCD 病變合并血管畸形外，還伴有腦腫瘤或灰質異位，它們不屬于 FCD 任一類型，而是雙重病理[3]，這類患者的致癇原因究竟是何？FCD？血管畸形？還是腫瘤或灰質異位？FCD 與其他病變是因果關系還是并存關系?仍有待于研究。但這些病變的存在，更提示了 FCD 是一種先天性發育畸形。嬰幼兒大腦處于發育和可塑階段，癲癇異常放電和癲癇發作導致的生理異常都可能會影響大腦發育，導致不可逆性損害[19]。因此，結合患者的臨床特征，仔細的病理檢查是探究致癇原因的關鍵。
局灶性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）是由 Taylor[1]于 1971 年首次報道，是難治性癲癇患者的致癇灶切除后常見的病理表現，屬于皮質發育畸形（Malformation of cortical development，MCD）[2]，其病理分型歷經多次修訂。本研究分析 51 例 FCD 的鏡下病理表現與患者的臨床資料，探討 FCD 不同病理亞型的臨床病理特征。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
標本來源于本院 2015 年 1 月—2018 年 9 月通過立體定向腦電圖（SEEG）定位致癇灶，切除后病理診斷為 FCD 的 51 例，由 2 名病理醫師按照 2011 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的分類標準[3]，對其進行分類診斷。臨床資料來自于電子病歷。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。
1.2 病理標本的處理
對手術切除的腦組織標本，經 4% 中性甲醛固定 24 h 后，先觀察腦回、腦溝的分布情況及質地，再垂直于腦表面，每間隔 3～5 mm 將標本逐一切開，相同方向平放，觀察切面灰、白質厚度和分界是否清楚、有無出血、壞死、灰質異位等情況，每間隔一塊組織進行取材，常規脫水，石蠟包埋、切片，HE 染色和免疫組化。HE 染色顯微鏡下觀察腦皮層厚度、分層情況、神經元排列結構，神經元細胞的形態、數量、分布，膠質細胞的分布、數量及其他病變。免疫組化染色采用 Leica Bond-Max 自動免疫組化儀，一抗中 NeuN（A60，鼠單抗）、NF（2F11，鼠單抗）、Vimentin（JH6010，兔單抗）、Ki-67（K-2，鼠單抗）為上海杰浩；Nestin（10C2，鼠單抗）、GFAP（GAS，鼠單抗）、Olig-2（EP112，鼠單抗）為河南賽諾特；S-100（4C49，鼠單抗）為福州邁新，二抗試劑為德國 Leica。
1.3 統計學處理
應用 SPSS19.0 統計軟件進行統計學處理。采用 t 檢驗對不同分型的發生部位、首次癲癇發生的平均年齡和平均癲癇病史進行比較，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料
51 例中男性 35 例，女性 16 例，性別比 2.2：1，手術年齡 2～54 歲，平均年齡（25.9±13.3）歲。FCDⅠ型 23 例，占 45.1%；Ⅱ型 11 例，占 21.6%；Ⅲ型 17 例，占 33.3%。其中最多的亞型是Ⅰa 型，其次是Ⅲa 型（表 1）。
表1
所有病例的 FCD 分型
Table1.
FCD types in all cases
2.2 各類型的鏡下特征
FCDⅠa 型的鏡下是皮質放射狀分層異常，常是非連續性的，主要表現為皮質第 3 層及深層次神經元出現微柱狀結構，以不成熟神經元（小神經元）為主，免疫組化 NF 在微柱狀結構時呈緊貼著神經元的線樣、瀑布樣表達（圖 1），還可在其他層面見到原本僅在第 5 層才可見的肥大錐體神經元，此型的灰質和白質分界尚清，灰質內 GFAP 表達無、或呈較弱的斑片狀。Ⅰb 型表現為皮質的切向分層異常，皮質 6 層結構分層模糊，某些層次神經元明顯缺失，病變可呈灶性分布，出現皮層厚度不一，可見到不成熟神經元和肥大的錐體神經元，灰質、白質分界不清，灰質內的 GFAP 表達增強，甚至強度接近白質。Ⅰc 型的皮質同時存在放射狀和切向分層異常，皮層厚度不一更為顯著。
圖1
FCD Ⅰ型
a. FCD Ia 神經元呈微柱狀結構排列（HE，40×）；b. 免疫組化NeuN表達（40×）；c. 免疫組化NF表達，勾勒出的神經纖維細絲在神經元周圍呈流水樣、瀑布樣（100×）
Figure1. FCD type Ⅰa. FCD Ia neurons were arranged in microcolumnar structure (HE, 40×); b. Immunohistochemical expression of NeuN (40×); c. Immunohistochemical expression of NF. The delineated nerve fiber filaments around the neurons were like flowing water or waterfall (100×)
Ⅱa 型是在Ⅰ型的基礎上出現了異形神經元（Dysmorphic neurons），Ⅱb 型是在Ⅰ型的基礎上出現了異形神經元和氣球樣細胞（Balloon Cells）。兩種細胞體積明顯增大，在 HE 低倍鏡下很容易辨認（圖 2）。異形神經元屬于神經元來源，外觀仍似神經元，但體積明顯大于正常神經元［16～43 μm vs. 12～25 μm（正常）］，胞漿嗜酸性增強，可見嗜堿性尼氏體近包膜聚集，核大［15～28 μm vs. 10～18 μm（正常）］，核仁也增大、明顯，細胞突起多于 2 個，NF 表達強陽性。氣球樣細胞可能是膠質細胞來源，多位于灰質和白質交界區，細胞像煎蛋樣增大變圓，腫脹似氣球，胞漿淡粉色，長將胞核擠向一邊，核小，無核仁，免疫組化 GFAP、Vimentin、Nestin 陽性表達。
圖2
FCD Ⅱ型
a. 異形細胞體積明顯增大，核仁大、明顯，胞漿內可見嗜堿性尼氏體聚集（HE，200×）；b. 氣球樣細胞，細胞增大、腫脹似氣球，胞漿淡粉色，胞核被擠向一邊，核小，無核仁（HE，100×）；c. 異形細胞NF陽性（免疫組化，100×）；d. 氣球樣細胞GFAP陽性（免疫組化，200×）
Figure2. FCD type Ⅱa. Dysmorphic cell. Their volume was significantly increased. Their nucleoli were large and obvious. Aggregation of basophilic Nissl body could be seen in the margin of cytoplasm (HE, 200×); b. Balloon cell. They enlarged and swollen like balloons. The cytoplasm was pale pink. The nuclei were squeezed to one side and small. They had no nucleolus (HE, 100×); c. NF positive of dysmorphic cell (Immunohistochemistry, 100×); d. GFAP positive of balloon cell (Immunohistochemistry, 200×)
Ⅲ型病理特征是在皮質結構異常的同時即 I 型的基礎上，存在海馬硬化（Ⅲa）、膠質或膠質神經元腫瘤（Ⅲb）、血管畸形（Ⅲc）和其他早年獲得的病變（Ⅲd）（圖 3）。Ⅲa 型中的海馬硬化以 CA4 區錐體細胞減少或消失為主，其次是 CA1 區；Ⅲb 型影像學都提示有占位性病變，3 例節細胞膠質瘤和 1 例胚胎發育不良性腫瘤，患者均為 5 歲前的幼兒，癲癇癥狀都是由輕至重；1 例多形性黃色瘤性星形細胞瘤，患者癲癇病史 16 年，曾服抗癲癇藥物，癲癇次數雖有減少，但不能控制發作，之后調整多種藥物治療效果不佳，影像學提示存在一側顳葉、額葉和杏仁核海馬的異常；Ⅲc 型的血管畸形都位于腦膜表面，為動靜脈畸形和毛細血管擴張；Ⅲd 型的 2 例患者有幼年頭部外傷史或腦炎病史，存在膠質瘢痕。
圖3
FCD Ⅲ型
a. 海馬硬化CA4區神經元減少，顆粒細胞分散（HE，40×）；b. 節細胞膠質瘤（HE，100×）；c. 血管畸形（HE，40×）；d. 膠質瘢痕（HE，40×）
Figure3. FCD type Ⅲa. Hippocampus sclerosis. Neurons decreased and granulosa cells scattered in the CA4 region (HE, 40×); b. Ganglioglioma (HE, 100×); c. Vascular malformation (HE, 40×); d. Glial scar (HE, 40×)
若在上述三型病變外還存在其他病變，則是雙重病理。本研究在回顧性分析時發現 2 例多重病理。1 例，男，16 歲，FCDⅠc 伴星形細胞瘤Ⅱ級和腦膜血管畸形；1 例，女，20 歲，FCDⅡa 伴灰質異位和血管畸形。
2.3 各類型的臨床病理特征
左、右大腦半球均可發生 FCD，顳葉顯著多于額葉，偶有發生于其他腦葉者，Ⅱ b 型中發生于頂葉和扣帶回的各 1 例。Ⅰ型癲癇首次發作年齡（15.1±12.1）歲，癲癇病程短者 1 年，長者 38 年，平均（11.6±11.2）年，18 歲以前發病者占 65.2%。Ⅱ型癲癇首次發作年齡（18.1±14.5）歲，癲癇病史 1～22 年，平均（9.9±8.5）年，18 歲以前發病者占 54.5%。Ⅲ型癲癇首次發作年齡（9.9±11.3）歲，癲癇病史短則 10 天，長者 31 年，平均（14.0±9.8）年，18 歲以前發病者占 82.4%。各類型的癲癇發作癥狀類似，主要表現為部分性發作并繼發四肢的強直陣攣，個別病例僅有失神發作，發作頻率多時為數次/天，少時數次/月。影像上包括 MRI 和 PET-CT，I 型陽性率 78.3%（18/23），Ⅱ、Ⅲ型陽性率均為 100%。運用獨立樣本的t檢驗比較不同部位發生癲癇的差異性，結果顯示 Ⅰ 型和Ⅲ型雙側大腦半球無顯著差異，但顳葉與額葉有顯著差異（Ⅰ型 t=5.270，P=0.034；Ⅲ型 t=9.000，P=0.012）；Ⅱ型不同部位之間均無顯著差異。各類型間癲癇首次發作年齡和平均癲癇病史無統計學差異（表 2）。
表2
FCD 各類型的癲癇特征
Table2.
Epilepsy characters of FCD types
3 討論
隨著手術治療癲癇技術的發展，病理醫生獲得了越來越多在顯微鏡下了解癲癇腦組織改變，尋找致癇原因，探究癲癇發生機理的機會。研究顯示超過 50% 的手術切除病灶為 FCD[4]，其不僅是兒童癲癇手術最常見的病理類型，也是成人癲癇手術的第二大常見病因[5]。
大腦皮層的發育是一個精密和復雜的生理過程，需要經歷神經母細胞增殖、神經元遷移和皮質構建，任何一個環節出現問題，就會引起 FCD。FCD 的病理學基礎是皮質結構分層紊亂，出現不成熟神經元和肥大錐體神經元，FCDⅡ型是在此基礎上出現異形神經元和氣球樣細胞；FCDⅢ型是皮質結構分層異常伴有責任性病變如海馬硬化、膠質神經元腫瘤、血管畸形和早年獲得性病變。本研究顯示 FCD 中的病變多是非連續性的，呈跳躍性或灶性分布，充分的取材和仔細的病理觀察，至關重要，否則會影響它的診斷和分型。本研究發現Ⅰa 型中的神經元微柱狀結構在除Ⅰb 型外的其他類型中幾乎都可見到。研究顯示 NF 在異形神經元有表達[4]，本研究也印證了此點，同時發現 NF 在微柱狀結構時，勾勒出的神經纖維細絲呈緊貼著神經元的線樣、瀑布樣表達，此特征再結合 NeuN 的表達更有助于對微柱狀排列的識別。
FCD Ⅲ型又稱為結合型 FCD，本研究中最常見的是Ⅲa 型，近 90% 的病例發生于顳葉，這與劉長青等[6]、馮占輝等[7]的研究一致，這可能是由于顳葉與海馬、邊緣系統之間有著密切的內在聯系[8,9]。海馬硬化也可由其他原因引起，如神經系統退變、缺血缺氧等，而且海馬硬化的正確診斷是建立在取到完整海馬的基礎上，但在實際工作中，更多的是見到殘缺不全的海馬片段，所以正確診斷與癲癇相關的海馬硬化，需要結合影像學綜合判斷。不全的海馬片段，若出現 CA1 區神經元丟失伴致密的膠質纖維增生，且與下托區界限清楚，或者 CA4 區神經元丟失或出現 NF 陽性的肥大神經元以及顆粒細胞離散，可診斷為與癲癇相關的海馬硬化[10]。Ⅲb型的腫瘤是一組混合性膠質-神經元腫瘤，如節細胞膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤，它們合并 FCD 的機率是 50%～80%[11,12]，提示這類腫瘤是先天性皮質發育障礙的一種形式。它們的鏡下特征常不典型，尤其是在碎組織中，因此，在實際工作中，我們經常需要結合影像學才能正確診斷，否則很容易漏診，本研究還顯示它們常累及海馬。這類腫瘤絕大部分預后良好，5 年以上生存率可達 98%，手術切除后無需進一步放化療[13,14]，但是仍存在小概率的惡變[15]，因此，充分切除腫瘤和細致的病理檢查很有必要。
研究顯示興奮性和抑制性神經遞質比例失調在癲癇的起源和持續中起著重要的作用[16]。星形膠質細胞可以控制細胞外興奮性離子和神經遞質（如鉀和谷氨酸）的水平，從而影響神經元的興奮性，在 FCD 中興奮性谷氨酸受體表達增多，抑制性 GABA 受體表達下降[17]。本研究發現 FCD 灰質內膠質細胞數量較周圍正常灰質內有增多，GFAP 的表達增強，且隨著 FCD 型別的增高，灰質內的膠質細胞數量也在增加。因此神經膠質細胞增生異常也是致癇因素之一。
Koul等[18]研究發現，兒童難治性癲癇 1 歲以內發病者占 80%。馮占輝等[7]研究顯示 FCD 患者的起病年齡明顯偏低，5 歲之前發病占比約為 73%。本研究顯示 FCD 患者 18 歲之前癲癇發作者占 54.5%～82.4%，Ⅲ 型高于 Ⅰ 型（65.2%）和 Ⅱ 型（54.5%），在癲癇首次發作年齡上，Ⅲ 型較其他 2 型早，多于 10 歲以前發病，在癲癇病史上Ⅲ 型也長于 Ⅰ 型和Ⅱ 型，影像學上也是 Ⅲ 型更易發現大腦異常。ILAE 認為Ⅲ型中的 FCD 是與某種責任病變相關，本研究發現 2 例，FCD 病變合并血管畸形外，還伴有腦腫瘤或灰質異位，它們不屬于 FCD 任一類型，而是雙重病理[3]，這類患者的致癇原因究竟是何？FCD？血管畸形？還是腫瘤或灰質異位？FCD 與其他病變是因果關系還是并存關系?仍有待于研究。但這些病變的存在，更提示了 FCD 是一種先天性發育畸形。嬰幼兒大腦處于發育和可塑階段，癲癇異常放電和癲癇發作導致的生理異常都可能會影響大腦發育，導致不可逆性損害[19]。因此，結合患者的臨床特征，仔細的病理檢查是探究致癇原因的關鍵。
