引用本文： 李沁晏, 廉榮鎮. WDR45 基因突變致 Rett 樣癥狀與痙攣共存發作一例. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 379-383. doi: 10.7507/2096-0247.20210061 復制
WDR45 基因突變為 X 連鎖顯性遺傳，多為女性發病，近來研究發現，男性嵌合體及半合子也可發病，具有和女性患兒相同的臨床表現[1]。由于 WDR45 基因突變為 β 螺旋蛋白相關性神經變性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration，BPAN）的致病基因，容易引起嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）及其他癲癇性腦病。目前研究認為：WDR45 在 AMPK- ULK1 下游參與自噬調控，通過與 ATG2 相互作用促進自噬小體膜的延伸與形成[2]。據報道，兒童期 BPAN 為靜止性全面性的發育延遲，包括運動、語言、認知，其中 66% 患兒伴癲癇發作，到青中年進展為進行性加重多巴反應性帕金森樣、肌張力障礙、癡呆等錐體外系癥狀[3]。本文通過夜間長程視頻腦電圖（VEEG）發現 1 例 6 歲的 WDR45 基因突變女性患兒，監測到雷特樣癥狀（Rett-like features）合并痙攣發作經過，臨床非常罕見，故將其腦電圖（EEG）特征和臨床診治經過報道如下，以供參考。
病例介紹 患兒，女，6 歲。因“發作性抽搐 1 月余，加重 2 天”于 2019 年 5 月就診于湖南省郴州市第一人民醫院兒童神經內科。患兒既往 5 年以來一直以“四肢運動障礙、認知言語障礙”在基層康復科住院治療，一年前轉入我院康復科，近1個月來多次發作而轉住我科。患兒抽搐多發生在睡醒后不久，表現為雙眼凝視，雙手稍屈曲，雙手胸前不自主打節拍舞蹈樣動作，發作時口唇不發紺，不吐沫，雙上下肢稍有抖動，大小便無失禁，持續時間約 5～10 min 左右，能自行緩解，緩解后如常。每日發作約 4～5 次。患兒系第 1 胎第 1 產，38 周自然生產，出生時有缺氧史，體重 3000 g，父母健康，非近親結婚，否認家族遺傳病史。體格檢查，體重 17.8 kg，身高 95 cm，心肺無異常；患兒平時少言寡語，精神發育遲滯，聽理解能力欠佳，只能發“嗯嗯啊啊”，四肢肌力正常，肌張力檢查不配合，行走欠穩，四肢活動協調性欠佳，精細活動欠佳，原始反射已消失，病理征（?）。學習障礙、言語、動作發育遲緩，嚴重智力障礙。發育商評估：42 分，《湖南省 0～7 歲腦癱兒童 70 項評估量表》評分：139 分。輔助檢查：心電圖示竇性心動過速；胸部平片∶未見明顯異常；心臟彩超示：① 心臟形態、結構及各瓣膜活動未見明顯異常；② 左心功能測值 EF、FS 正常范圍。實驗室檢查∶ 腎功能、電解質、大小便常規、血常規、結核抗體∶陰性，乙肝兩對半∶（?），甲功三項大致正常。谷草轉氨酶 74.1 U/L；腦脊液、血尿酸、氨基酸代謝正常；頭部磁共振成像（MRI）平掃示∶ 腦白質減少，腦萎縮樣改變，左側顳窩蛛網膜囊腫（圖 1、圖 2）。腦干誘發電位 V 波閾值均> 60 dB，斜視、無視力異常。
圖1
患兒頭部 MRI
a. T1fair；b. T2. MRI 顯示腦白質減少，腦萎縮樣改變
圖2
清醒期不典型失神發作：廣泛性 1.5～2.5 Hz 棘慢波、慢波陣發，表現為動作停止片刻
腦電圖特點 經 NeurofaxEEG-1200 夜間 15 h 長程 VEEG 監測，顯示患兒出現大量廣泛及多灶的棘慢波、慢波（呈高度失律），有時呈間斷節律性發放數秒至二十余秒，伴不典型失神發作（圖 2、圖 3），監測到 8 次雙手轉圈運動（圖 4、圖 5），EEG為周期性尖波間斷發放；3 次緊隨成串強直痙攣發作（圖 6、圖 7），為周期性尖波基礎上，出現尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 1～2.5 s，并附夜間睡眠關燈下視頻發作錄像圖，證實癲癇及非癲癇性事件同時存在（Rett 樣癥狀與痙攣共存）。5 次未發生痙攣的刻板性轉圈運動持續時間為 5 min 20 s、5 min 40 s、6 min 50 s、9 min、8 min 10 s。轉圈同時伴成串痙攣發作為轉圈動作持續 8 min、13 min 5 s、9 min 30 s 后出現，成串痙攣發作時間均超過 3 min 以上。首次給予托吡酯 12.5 mg/kg 抗癲癇治療，患兒服藥后無不良反應，3個月隨訪后患兒痙攣發作消失，高度失律明顯改善，為多量廣泛性棘慢波、多棘慢波發放；2 年來隨訪患兒仍然有刻板手部運動癥狀，至 2021 年 3 月經 3 次復查VEEG為多灶及廣泛性放電，偶有不典型失神發作，未出現強直發作，痙攣發作消失，有肢體輕微震顫、共濟失調表現。
圖3
不典型失神發作：廣泛性 1.5～2.5 Hz 棘慢波發放，患兒發呆愣神片刻
圖4
刻板轉圈運動發作：周期性尖波間隔 0.5～1 s 發放
圖5
刻板轉圈運動發作：周期性尖波間隔 1～2.2 s 發放
圖6
刻板轉圈運動+痙攣發作：周期性尖波+尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 2 s 左右
圖7
刻板轉圈運動+痙攣發作：周期性尖波+尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 1.4 s 左右
遺傳學結果 經家屬知情同意，抽取患兒及父母靜脈血各 2 mL，EDTA 抗凝，提取外周血 DNA。用全外顯子檢測技術進行癲癇相關基因檢測。當檢測到與 NBIA5 的 WDR45 基因突變位點時，通過新一代測序+Sanger 測序驗證對 PCR 產物進行直接測序，與 NCBI 參考序列進行比較，驗證突變位點。測序結果示該患兒均存在 WDR45 基因 Xp11.23 基因突變，位于 11 號外顯子先證者在基因 WDR45 上發生 c1010_101delnsAA 雜合突變，父親和母親均未發生突變。該突變通過中國人群特有數據庫“神州基因組數據庫”、人類外顯子數據庫（ExAC）、參考人群千人基因組（1000G）和人群基因組突變頻率數據庫（gnomAD）沒有發現。證實基因 WDR45（OMIM：300526）的突變導致 X 連鎖顯性遺傳疾病為神經退行性疾病伴腦鐵沉積癥 5 型（NBIA5，Neurodegeneration with brain iron accumulation 5）（OMIM：300894，Haack et al.，2012）。
討論 神經退行性變伴腦鐵沉積癥 5 型被稱為兒童期靜態性腦病伴成年期神經變性病（Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA），目前認為發病率<1/100 萬[4]，頭部 MRI 顯示以基底節區為主異常鐵沉積，特別是黑質，可累及蒼白球、小腦，主要表現為 T1 像呈現高信號，T2 像呈低信號，但是早期鐵沉積不太典型[5]，本例患兒僅表現腦萎縮。該患兒自幼精神運動發育遲緩，言語功能落后，一直以腦癱治療，癲癇起病年齡為 6 歲，VEEG 監測中發現患兒出現癲癇性痙攣發作伴隨 Rett 樣癥狀，所謂“Rett-like 是指 Rett 綜合征的表型與臨床標準不完全符合的明顯重疊特征[6]，包括精神運動遲緩、伴或不伴退行性、刻板性的手部運動、手的失用、語言逐漸喪失等這些類似 Rett 的患者，也稱類 Rett 樣癥狀或 Rett 樣表型。
Rett 綜合征 EEG 一般表現為：部分患者被動的手部刻板運動之后可引起中央區重復的棘波或棘慢波（或 Rolandic 區），部分患者放電被對側手部運動所抑制，目前普遍認為多數為非癲癇性事件；而此例 Rett 樣癥狀的患兒頻繁的手部刻板運動期間放電沒有被抑制，出現了周期性尖波發放，在患兒多次手部運動時間達 8 min 以上后，伴有成串痙攣發作。研究證據證明[7]：Rett 綜合征或 Rett 樣綜合征皮質發育的關鍵基因的表達改變在宏觀和微觀上的神經網絡功能，隨著細胞內信號和蛋白質的表達失調控制著電路的興奮性[8]，某些基因改變如 MECP2、CDKL5、FOXG1 神經遞質出現過度興奮和抑制如：GluN2A、NMDAR、AMPAR、GluA2、GluN2B、GABA、KCC2、Glutamate、Ca2+等[9-11]均可使興奮細胞膜突觸前電位或抑制突觸后電位，導致興奮/抑制平衡失調。此例患兒出現這種反常現象，可能為患兒手部的刻板運動，引起了感覺與運動帶皮層的興奮細胞膜突觸前電位異常興奮，但患兒原發性皮層功能不全又導致興奮抑制失衡，當持續時間過長，運動皮層出現去抑制狀態，結果加強后抑制又反饋性導致興奮性和癲癇活動，從而形成一系列惡性循環。
2019 年報道，超過 80 種基因[12,13]與 Rett 或 Rett 樣表型相關，148 種 WDR45[14]基因變異體陸續被報道，以及近年發現的某些基因學[15.16]如：KCNQ2、GRin、Kif1A、MEF2C TCF4、IQSEC2、SDHA、WDE45、SCN2A、STXBP1 的改變可能會影響 GABA 合成酶、囊泡膜 GABA 轉運體，或調節跨膜結合蛋白受體使神經周圍網 PNNS 興奮性增高，或 PV 及中間神經元增高等等均可導致 GABA 傳遞增強，這些因素可使突觸反應異常，使 GABAergic 興奮性增高，抑制效應增強，從而使高表達的額葉 GABAergic 神經皮質抑制功能出現異常[17]，也可導致興奮抑制失衡。WDR45 突變為大細胞自噬/自噬基因導致 B-螺旋蛋白相關神經變性，Wan H 等[18]認為 WDR45 通過調節內質網穩態和神經元死亡促進神經退行性病變，使額葉皮質和基底節區的神經元減少，這是引起 Rett 樣癥狀產生的基礎病因。目前報道的新發 WDR45 突變患者中，痙攣發作常常出現 3 歲以下男性患兒中[19]，女性少見，女性癲癇發作較男性更溫和，而此女性患兒 6 歲才開始出現痙攣發作，這是目前為止由 WDR45 引起痙攣發作報道起病年齡最晚[20]的女性患兒；并且該患兒在 VEEG 監測下，刻板運動發作和痙攣發作同時存在被記錄，這一臨床和腦電特征非常罕見，故特以此臨床借鑒。
WDR45 基因突變為 X 連鎖顯性遺傳，多為女性發病，近來研究發現，男性嵌合體及半合子也可發病，具有和女性患兒相同的臨床表現[1]。由于 WDR45 基因突變為 β 螺旋蛋白相關性神經變性病（beta-propeller protein associated neurodegeneration，BPAN）的致病基因，容易引起嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）及其他癲癇性腦病。目前研究認為：WDR45 在 AMPK- ULK1 下游參與自噬調控，通過與 ATG2 相互作用促進自噬小體膜的延伸與形成[2]。據報道，兒童期 BPAN 為靜止性全面性的發育延遲，包括運動、語言、認知，其中 66% 患兒伴癲癇發作，到青中年進展為進行性加重多巴反應性帕金森樣、肌張力障礙、癡呆等錐體外系癥狀[3]。本文通過夜間長程視頻腦電圖（VEEG）發現 1 例 6 歲的 WDR45 基因突變女性患兒，監測到雷特樣癥狀（Rett-like features）合并痙攣發作經過，臨床非常罕見，故將其腦電圖（EEG）特征和臨床診治經過報道如下，以供參考。
病例介紹 患兒，女，6 歲。因“發作性抽搐 1 月余，加重 2 天”于 2019 年 5 月就診于湖南省郴州市第一人民醫院兒童神經內科。患兒既往 5 年以來一直以“四肢運動障礙、認知言語障礙”在基層康復科住院治療，一年前轉入我院康復科，近1個月來多次發作而轉住我科。患兒抽搐多發生在睡醒后不久，表現為雙眼凝視，雙手稍屈曲，雙手胸前不自主打節拍舞蹈樣動作，發作時口唇不發紺，不吐沫，雙上下肢稍有抖動，大小便無失禁，持續時間約 5～10 min 左右，能自行緩解，緩解后如常。每日發作約 4～5 次。患兒系第 1 胎第 1 產，38 周自然生產，出生時有缺氧史，體重 3000 g，父母健康，非近親結婚，否認家族遺傳病史。體格檢查，體重 17.8 kg，身高 95 cm，心肺無異常；患兒平時少言寡語，精神發育遲滯，聽理解能力欠佳，只能發“嗯嗯啊啊”，四肢肌力正常，肌張力檢查不配合，行走欠穩，四肢活動協調性欠佳，精細活動欠佳，原始反射已消失，病理征（?）。學習障礙、言語、動作發育遲緩，嚴重智力障礙。發育商評估：42 分，《湖南省 0～7 歲腦癱兒童 70 項評估量表》評分：139 分。輔助檢查：心電圖示竇性心動過速；胸部平片∶未見明顯異常；心臟彩超示：① 心臟形態、結構及各瓣膜活動未見明顯異常；② 左心功能測值 EF、FS 正常范圍。實驗室檢查∶ 腎功能、電解質、大小便常規、血常規、結核抗體∶陰性，乙肝兩對半∶（?），甲功三項大致正常。谷草轉氨酶 74.1 U/L；腦脊液、血尿酸、氨基酸代謝正常；頭部磁共振成像（MRI）平掃示∶ 腦白質減少，腦萎縮樣改變，左側顳窩蛛網膜囊腫（圖 1、圖 2）。腦干誘發電位 V 波閾值均> 60 dB，斜視、無視力異常。
圖1
患兒頭部 MRI
a. T1fair；b. T2. MRI 顯示腦白質減少，腦萎縮樣改變
圖2
清醒期不典型失神發作：廣泛性 1.5～2.5 Hz 棘慢波、慢波陣發，表現為動作停止片刻
腦電圖特點 經 NeurofaxEEG-1200 夜間 15 h 長程 VEEG 監測，顯示患兒出現大量廣泛及多灶的棘慢波、慢波（呈高度失律），有時呈間斷節律性發放數秒至二十余秒，伴不典型失神發作（圖 2、圖 3），監測到 8 次雙手轉圈運動（圖 4、圖 5），EEG為周期性尖波間斷發放；3 次緊隨成串強直痙攣發作（圖 6、圖 7），為周期性尖波基礎上，出現尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 1～2.5 s，并附夜間睡眠關燈下視頻發作錄像圖，證實癲癇及非癲癇性事件同時存在（Rett 樣癥狀與痙攣共存）。5 次未發生痙攣的刻板性轉圈運動持續時間為 5 min 20 s、5 min 40 s、6 min 50 s、9 min、8 min 10 s。轉圈同時伴成串痙攣發作為轉圈動作持續 8 min、13 min 5 s、9 min 30 s 后出現，成串痙攣發作時間均超過 3 min 以上。首次給予托吡酯 12.5 mg/kg 抗癲癇治療，患兒服藥后無不良反應，3個月隨訪后患兒痙攣發作消失，高度失律明顯改善，為多量廣泛性棘慢波、多棘慢波發放；2 年來隨訪患兒仍然有刻板手部運動癥狀，至 2021 年 3 月經 3 次復查VEEG為多灶及廣泛性放電，偶有不典型失神發作，未出現強直發作，痙攣發作消失，有肢體輕微震顫、共濟失調表現。
圖3
不典型失神發作：廣泛性 1.5～2.5 Hz 棘慢波發放，患兒發呆愣神片刻
圖4
刻板轉圈運動發作：周期性尖波間隔 0.5～1 s 發放
圖5
刻板轉圈運動發作：周期性尖波間隔 1～2.2 s 發放
圖6
刻板轉圈運動+痙攣發作：周期性尖波+尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 2 s 左右
圖7
刻板轉圈運動+痙攣發作：周期性尖波+尖波復合廣泛性低波幅快節律發放 1.4 s 左右
遺傳學結果 經家屬知情同意，抽取患兒及父母靜脈血各 2 mL，EDTA 抗凝，提取外周血 DNA。用全外顯子檢測技術進行癲癇相關基因檢測。當檢測到與 NBIA5 的 WDR45 基因突變位點時，通過新一代測序+Sanger 測序驗證對 PCR 產物進行直接測序，與 NCBI 參考序列進行比較，驗證突變位點。測序結果示該患兒均存在 WDR45 基因 Xp11.23 基因突變，位于 11 號外顯子先證者在基因 WDR45 上發生 c1010_101delnsAA 雜合突變，父親和母親均未發生突變。該突變通過中國人群特有數據庫“神州基因組數據庫”、人類外顯子數據庫（ExAC）、參考人群千人基因組（1000G）和人群基因組突變頻率數據庫（gnomAD）沒有發現。證實基因 WDR45（OMIM：300526）的突變導致 X 連鎖顯性遺傳疾病為神經退行性疾病伴腦鐵沉積癥 5 型（NBIA5，Neurodegeneration with brain iron accumulation 5）（OMIM：300894，Haack et al.，2012）。
討論 神經退行性變伴腦鐵沉積癥 5 型被稱為兒童期靜態性腦病伴成年期神經變性病（Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA），目前認為發病率<1/100 萬[4]，頭部 MRI 顯示以基底節區為主異常鐵沉積，特別是黑質，可累及蒼白球、小腦，主要表現為 T1 像呈現高信號，T2 像呈低信號，但是早期鐵沉積不太典型[5]，本例患兒僅表現腦萎縮。該患兒自幼精神運動發育遲緩，言語功能落后，一直以腦癱治療，癲癇起病年齡為 6 歲，VEEG 監測中發現患兒出現癲癇性痙攣發作伴隨 Rett 樣癥狀，所謂“Rett-like 是指 Rett 綜合征的表型與臨床標準不完全符合的明顯重疊特征[6]，包括精神運動遲緩、伴或不伴退行性、刻板性的手部運動、手的失用、語言逐漸喪失等這些類似 Rett 的患者，也稱類 Rett 樣癥狀或 Rett 樣表型。
Rett 綜合征 EEG 一般表現為：部分患者被動的手部刻板運動之后可引起中央區重復的棘波或棘慢波（或 Rolandic 區），部分患者放電被對側手部運動所抑制，目前普遍認為多數為非癲癇性事件；而此例 Rett 樣癥狀的患兒頻繁的手部刻板運動期間放電沒有被抑制，出現了周期性尖波發放，在患兒多次手部運動時間達 8 min 以上后，伴有成串痙攣發作。研究證據證明[7]：Rett 綜合征或 Rett 樣綜合征皮質發育的關鍵基因的表達改變在宏觀和微觀上的神經網絡功能，隨著細胞內信號和蛋白質的表達失調控制著電路的興奮性[8]，某些基因改變如 MECP2、CDKL5、FOXG1 神經遞質出現過度興奮和抑制如：GluN2A、NMDAR、AMPAR、GluA2、GluN2B、GABA、KCC2、Glutamate、Ca2+等[9-11]均可使興奮細胞膜突觸前電位或抑制突觸后電位，導致興奮/抑制平衡失調。此例患兒出現這種反常現象，可能為患兒手部的刻板運動，引起了感覺與運動帶皮層的興奮細胞膜突觸前電位異常興奮，但患兒原發性皮層功能不全又導致興奮抑制失衡，當持續時間過長，運動皮層出現去抑制狀態，結果加強后抑制又反饋性導致興奮性和癲癇活動，從而形成一系列惡性循環。
2019 年報道，超過 80 種基因[12,13]與 Rett 或 Rett 樣表型相關，148 種 WDR45[14]基因變異體陸續被報道，以及近年發現的某些基因學[15.16]如：KCNQ2、GRin、Kif1A、MEF2C TCF4、IQSEC2、SDHA、WDE45、SCN2A、STXBP1 的改變可能會影響 GABA 合成酶、囊泡膜 GABA 轉運體，或調節跨膜結合蛋白受體使神經周圍網 PNNS 興奮性增高，或 PV 及中間神經元增高等等均可導致 GABA 傳遞增強，這些因素可使突觸反應異常，使 GABAergic 興奮性增高，抑制效應增強，從而使高表達的額葉 GABAergic 神經皮質抑制功能出現異常[17]，也可導致興奮抑制失衡。WDR45 突變為大細胞自噬/自噬基因導致 B-螺旋蛋白相關神經變性，Wan H 等[18]認為 WDR45 通過調節內質網穩態和神經元死亡促進神經退行性病變，使額葉皮質和基底節區的神經元減少，這是引起 Rett 樣癥狀產生的基礎病因。目前報道的新發 WDR45 突變患者中，痙攣發作常常出現 3 歲以下男性患兒中[19]，女性少見，女性癲癇發作較男性更溫和，而此女性患兒 6 歲才開始出現痙攣發作，這是目前為止由 WDR45 引起痙攣發作報道起病年齡最晚[20]的女性患兒；并且該患兒在 VEEG 監測下，刻板運動發作和痙攣發作同時存在被記錄，這一臨床和腦電特征非常罕見，故特以此臨床借鑒。
