引用本文： 林耀新, 王國福, 鐘旭光, 羅津奇. 個體化預測功能區癲癇患者行射頻熱凝毀損術中迷走神經興奮反應的風險列線圖模型的建立. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 296-301. doi: 10.7507/2096-0247.20210047 復制
癲癇是一種慢性發作性大腦異常高頻放電導致的短暫性腦功能障礙疾病。流行病學結果顯示，我國目前約有 900 萬癲癇患者，每年新增患者約 40 萬，癲癇總體患病率為 0.7%，而年發病率為 28.8/10 萬，現已成為神經科繼頭痛外的第二大疾病[1]。大部分癲癇患者癥狀可通過適宜藥物治療有所改善，而功能區癲癇患者，尤其是軀體運動與語言功能區損傷常會導致不可代償的功能缺陷，藥物治療很難能夠改善患者的疾病癥狀[2]。目前對于頑固性癲癇患者，手術治療是唯一可去除癲癇病灶的有效手段，這種方法可降低大腦皮層的興奮性或阻斷癲癇傳導通路[3]。近年來，癲癇外科手術主要強調精準定位病灶及功能區，立體腦電圖技術（SEEG）是國際上全新推崇的癲癇病灶定位技術，癲癇病灶定位成功率高達 96.7%[4]。射頻熱凝毀損術（Percutaneous radiofrequency thermocoagulation，PRFT）是在 SEEG 引導下毀損癲癇病灶異常放電起始區域，同時破壞癲癇傳導網絡[5]。SEEG 引導下的 PRFT 具有以下諸多特點[6, 7]：① 選擇損毀區域的靈活性，部分患者可替代開顱手術；② 不同時期患者臨床電生理狀態的實時監測可判斷損毀的程度及效果；③ 創傷微小、手術過程不需麻醉、病人耐受性好。基于以上特點，PRFT 對于治療累及功能區的頑固性癲癇患者得到較為廣泛的應用。然而，由于該技術需要在清醒狀態進行（血流動力學控制較全麻手術不穩定），另外需要破壞顱內特定結構，患者術中大腦皮質功能區與癲癇病灶界限不清，異常激活腦區引發各類并發癥[8]。血壓降低、心率減慢等迷走神經興奮反應（Vagus excitatory response，VER）是 PRFT 中一類重要的并發癥，嚴重者可危及生命[9]。而目前國內外對于影響 PRFT 中 VER 的危險因素的文獻報道較少。因此，探究影響 PRFT 中 VER 的風險因素，并在早期針對各類風險因素采取干預措施對降低 VER 發生率具有重要意義。
1 臨床資料
1.1 研究對象
選取 2019 年 1 月—2020 年 6 月佛山市第一人民醫院神經外科收治的功能區癲癇患者 106 例，根據是否發生 VER 分為 VER 組與未發生 VER 組。功能區癲癇患者 PRFT 治療的預后標準：手術 2 小時后患者即可自如活動，術后隨訪 6 個月后患者腦電圖（EEG）呈不同程度的改善。納入標準：① 癲癇患者經 3 次及以上 EEG 定位于大腦運動與語言功能區；② 經 2 年以上系統的藥物治療控制不佳者，其中 7 歲以下患兒病程不受限制；③ 年齡在 18～60 歲以內；④ 頭部核磁共振成像（MRI）排除腫瘤或海綿狀血管瘤等器質性病變。排除標準：① 合并嚴重的心血管、肝腎功能不全等疾病；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 有精神科疾病患者；④ 患者臨床資料不全。
1.2 觀察指標
調取所有患者臨床及基本資料，利用 Logistic 二元回歸方程做回歸分析。患者的一般臨床資料主要包括年齡、性別、體重指數（Body mass index，BMI）、高血壓、文化程度、病程、術前 Fugl-Meyer 評分[10]、焦慮、抑郁、病灶范圍等，以上危險因素均存在于發生 VER 之前。
1.3 統計學分析
所有數據均采用 SPSS22.0 進行統計分析，其中計量資料采取 t 檢驗進行統計分析，結果以（均值±標準差）的形式呈現；計數資料采用卡方檢驗進行統計分析，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。根據單因素結果進行 Logistic 回歸分析，并采用 R（R3.5.3）軟件包和 rms 程序包對篩選出的獨立危險因素建立列線圖風險預測模型；利用 caret 程序包進行內部驗證，同時計算一致性指數（C-index）；利用 ROCR 與 rms 作 ROC 曲線。
2 結果
2.1 兩組患者單因素分析結果
兩組患者性別、BMI、文化程度、病程等指標差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者年齡、高血壓、術前 Fugl-Meyer 評分、焦慮、抑郁、病灶范圍等面積差異有統計學意義（P<0.05），詳見表 1。
表1
兩組患者單因素分析結果
Table1.
Nivariate analysis results of the two groups
2.2 兩組患者多因素 Logistic 回歸分析結果
根據發生 VER 組與未發生 VER 組一般資料對比分析結果，對兩組患者年齡、高血壓、術前 Fugl-Meyer 評分、焦慮、抑郁、病灶范圍進行二元 Logistic 回歸分析。結果表明：高血壓、焦慮指標（P>0.05），予以剔除；篩選出年齡［OR=0.235，95%CI（0.564，3.076）］、術前 Fugl-Meyer 評分［OR=4.356，95%CI（1.537，6.621）］、抑郁［OR=0.995，95%CI（1.068，7.404）］、病灶范圍［OR=1.512，95%CI（0.073，3.453）］為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P<0.05），均與 PRFT 發生 VER 密切相關。詳見表 2。
表2
兩組患者多因素 Logistic 回歸分析結果
Table2.
Multivariate Logistic regression analysis results of patients in two groups
2.3 預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖風險模型的建立
本研究基于年齡、術前 Fugl-Meyer 評分、抑郁、病灶范圍等 6 項 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，建立預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖模型，具體如圖 1 所示；并通過將建模集原始數據重復抽樣 1000 次后（Bootstrap 法）對模型進行內部驗證，對比建模集與驗證集差異。結果顯示：建模集和驗證集的 C-index 指數分別為 0.779（95%CI：0.689，0.869）和 0.782（95%CI：0.692，0.872）；兩組的校正曲線均與標準曲線擬合較好，見圖 2；兩組 ROC 曲線下面積（AUC）分別為 0.779 和 0.782，見圖 3，證明本次模型具有良好的預測精準度。
圖1
預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖風險模型的建立
Figure1.
Development of a histogram risk model for predicting VER in SEEG-guided PRFT
圖2
列線圖模型 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的風險的驗證
Figure2.
Validation of the risk of VER in a SEEG-guided PRFT with a histogram model
圖3
列線圖模型預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的 ROC 曲線驗證
Figure3.
ROC curve of VER induced by SEEG-guided PRFT predicted by the histogram model
3 討論
雖然無創定位技術的發展現已趨于成熟，但仍有 30% 以上的功能區難治性癲癇通過以 MRI 為代表的無創定位技術較難實現精準定位致癇灶，定位陽性率僅為 60%[6]。射頻技術是近幾年發展起來的新興的醫學電子科學技術，射頻技術的發展在醫療儀器上也得到了廣泛的應用，如各種原因引起的慢性、頑固性疼痛，還廣泛用于治療癲癇、前列腺增生、腦出血甚至是腫瘤疾病的治療。一項對 33 例藥物難治性癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 技術的研究發現[11]，術后隨訪 6～15 個月，12.1% 患者（4/33）癲癇發作完全停止，51.5%（17/33）患者癲癇癥狀緩解 50% 以上，提示 SEEG 引導下的 PRFT 對難治性癲癇效果較好。但由于該項技術屬于侵襲性的外科技術，連續的 SEEG 監測甚至多次損毀可能導致患者出現各類并發癥，如顱內出血、感染、內囊損傷、視束損傷等功能性并發癥，其中文獻報道顱內出血的發生率為 2%～5%[12]。部分臨床研究發現，VER 也是 SEEG 引導下的 PRFT 術中或術后常見的并發癥之一[13]，但是關于 VER 并發癥產生的機制、發生率甚至危險因素的研究鮮見報道。
為此，本研究基于以上報道，對 106 例入院患者的資料進行回顧性分析，以期找出影響 SEEG 引導下的 PRFT 術中并發 VER 的危險因素，進而指導臨床。通過調取所有患者一般資料，較為系統的篩選出影響 SEEG 引導下的 PRFT 術中并發 VER 的危險因素。結果顯示：本研究中 106 例功能區癲癇患者中，VER 并發癥發生率為 15.09%（16/106）。年齡［OR=0.235，95%CI（0.564，3.076）］、術前 Fugl-Meyer 評分［OR=4.356，95%CI（1.537，6.621）］、抑郁［OR=0.995，95%CI（1.068，7.404）］、病灶范圍［OR=1.512，95%CI（0.073，3.453）］為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P<0.05），均與 PRFT 發生 VER 密切相關。因此，對于功能區癲癇患者盡可能及早行 PRFT、控制術前 Fugl-Meyer 評分、控制情緒及射頻灶面積，進而控制 VER 發生率。
本研究中年齡作為影響 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，隨著患者年齡的增加，各器官功能顯著下降，與此同時，中樞神經系統各組織出現不同程度的腦萎縮或疾病原因造成的病理性腦萎縮，而 SEEG 引導下的 PRFT 屬侵襲性手術，術中穿刺可能導致部分腦脊液的丟失，進而出現腦組織的移位、塌陷，造成靶點位移，不利于術中致癇灶的清晰定位[14, 15]。Fugl-Meyer 評分主要是用來評估患者運動、平衡、感覺、關節以及等 5 項功能的主要參數，其中Ⅰ-Ⅳ級依次為無功能障礙，輕度功能障礙，明顯功能障礙以及嚴重功能障礙。其中Ⅲ級及以上患者大腦功能區已出現較嚴重的病理性改變，此時如若行 PRFT 治療，不僅定位較差，同時治療并發癥發生率大大增加[16]，因此，在對功能區癲癇患者行 PRFT 治療前應盡早將 Fugl-Meyer 評分降至最低。抑郁作為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的又一獨立危險因素，在一項對 385 例三叉神經痛患者行 PRFT 治療的研究中發現，72% 的抑郁癥患者出現了心率減慢癥狀，表明抑郁引發 VER 可能與合并有交感神經興奮等因素密切相關[13,17]。病灶范圍作為功能區癲癇患者 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，病灶范圍的大小與組織學類型直接影響患者射頻作用效果，癲癇病灶范圍較大且分散的患者，病灶可能更多的接觸硬腦膜，而迷走神經卻廣泛分布于該區域，而電凝靠近硬膜的觸點，產生迷走神經興奮反映，心的傳導減慢[18]，同時患者不適感明顯增加。另一方面病灶范圍大的患者，局部需要電凝的觸點較一般情況多，刺激頻數相應增高，亦容易誘發 VER 發生。
列線圖是一種建立在多因素回歸分析基礎上，將多個預測指標建立在整合后的帶有刻度的平面圖形上，進而用來表達模型中各變量間的關系[19]。本研究根據多因素回歸分析建立的列線圖模型，可幫助醫務人員個體化預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 后 VER 的發生率，進而在早期采取相應干預措施以降低其發生率。
綜上，對于行功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 前，應充分考慮患者的年齡、術前 Fugl-Meyer 評分、抑郁、病灶范圍等因素，通過個體化預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 后 VER 的發生率，具有較高的臨床應用價值，值得臨床進一步推廣使用。
癲癇是一種慢性發作性大腦異常高頻放電導致的短暫性腦功能障礙疾病。流行病學結果顯示，我國目前約有 900 萬癲癇患者，每年新增患者約 40 萬，癲癇總體患病率為 0.7%，而年發病率為 28.8/10 萬，現已成為神經科繼頭痛外的第二大疾病[1]。大部分癲癇患者癥狀可通過適宜藥物治療有所改善，而功能區癲癇患者，尤其是軀體運動與語言功能區損傷常會導致不可代償的功能缺陷，藥物治療很難能夠改善患者的疾病癥狀[2]。目前對于頑固性癲癇患者，手術治療是唯一可去除癲癇病灶的有效手段，這種方法可降低大腦皮層的興奮性或阻斷癲癇傳導通路[3]。近年來，癲癇外科手術主要強調精準定位病灶及功能區，立體腦電圖技術（SEEG）是國際上全新推崇的癲癇病灶定位技術，癲癇病灶定位成功率高達 96.7%[4]。射頻熱凝毀損術（Percutaneous radiofrequency thermocoagulation，PRFT）是在 SEEG 引導下毀損癲癇病灶異常放電起始區域，同時破壞癲癇傳導網絡[5]。SEEG 引導下的 PRFT 具有以下諸多特點[6, 7]：① 選擇損毀區域的靈活性，部分患者可替代開顱手術；② 不同時期患者臨床電生理狀態的實時監測可判斷損毀的程度及效果；③ 創傷微小、手術過程不需麻醉、病人耐受性好。基于以上特點，PRFT 對于治療累及功能區的頑固性癲癇患者得到較為廣泛的應用。然而，由于該技術需要在清醒狀態進行（血流動力學控制較全麻手術不穩定），另外需要破壞顱內特定結構，患者術中大腦皮質功能區與癲癇病灶界限不清，異常激活腦區引發各類并發癥[8]。血壓降低、心率減慢等迷走神經興奮反應（Vagus excitatory response，VER）是 PRFT 中一類重要的并發癥，嚴重者可危及生命[9]。而目前國內外對于影響 PRFT 中 VER 的危險因素的文獻報道較少。因此，探究影響 PRFT 中 VER 的風險因素，并在早期針對各類風險因素采取干預措施對降低 VER 發生率具有重要意義。
1 臨床資料
1.1 研究對象
選取 2019 年 1 月—2020 年 6 月佛山市第一人民醫院神經外科收治的功能區癲癇患者 106 例，根據是否發生 VER 分為 VER 組與未發生 VER 組。功能區癲癇患者 PRFT 治療的預后標準：手術 2 小時后患者即可自如活動，術后隨訪 6 個月后患者腦電圖（EEG）呈不同程度的改善。納入標準：① 癲癇患者經 3 次及以上 EEG 定位于大腦運動與語言功能區；② 經 2 年以上系統的藥物治療控制不佳者，其中 7 歲以下患兒病程不受限制；③ 年齡在 18～60 歲以內；④ 頭部核磁共振成像（MRI）排除腫瘤或海綿狀血管瘤等器質性病變。排除標準：① 合并嚴重的心血管、肝腎功能不全等疾病；② 妊娠期或哺乳期婦女；③ 有精神科疾病患者；④ 患者臨床資料不全。
1.2 觀察指標
調取所有患者臨床及基本資料，利用 Logistic 二元回歸方程做回歸分析。患者的一般臨床資料主要包括年齡、性別、體重指數（Body mass index，BMI）、高血壓、文化程度、病程、術前 Fugl-Meyer 評分[10]、焦慮、抑郁、病灶范圍等，以上危險因素均存在于發生 VER 之前。
1.3 統計學分析
所有數據均采用 SPSS22.0 進行統計分析，其中計量資料采取 t 檢驗進行統計分析，結果以（均值±標準差）的形式呈現；計數資料采用卡方檢驗進行統計分析，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。根據單因素結果進行 Logistic 回歸分析，并采用 R（R3.5.3）軟件包和 rms 程序包對篩選出的獨立危險因素建立列線圖風險預測模型；利用 caret 程序包進行內部驗證，同時計算一致性指數（C-index）；利用 ROCR 與 rms 作 ROC 曲線。
2 結果
2.1 兩組患者單因素分析結果
兩組患者性別、BMI、文化程度、病程等指標差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者年齡、高血壓、術前 Fugl-Meyer 評分、焦慮、抑郁、病灶范圍等面積差異有統計學意義（P<0.05），詳見表 1。
表1
兩組患者單因素分析結果
Table1.
Nivariate analysis results of the two groups
2.2 兩組患者多因素 Logistic 回歸分析結果
根據發生 VER 組與未發生 VER 組一般資料對比分析結果，對兩組患者年齡、高血壓、術前 Fugl-Meyer 評分、焦慮、抑郁、病灶范圍進行二元 Logistic 回歸分析。結果表明：高血壓、焦慮指標（P>0.05），予以剔除；篩選出年齡［OR=0.235，95%CI（0.564，3.076）］、術前 Fugl-Meyer 評分［OR=4.356，95%CI（1.537，6.621）］、抑郁［OR=0.995，95%CI（1.068，7.404）］、病灶范圍［OR=1.512，95%CI（0.073，3.453）］為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P<0.05），均與 PRFT 發生 VER 密切相關。詳見表 2。
表2
兩組患者多因素 Logistic 回歸分析結果
Table2.
Multivariate Logistic regression analysis results of patients in two groups
2.3 預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖風險模型的建立
本研究基于年齡、術前 Fugl-Meyer 評分、抑郁、病灶范圍等 6 項 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，建立預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖模型，具體如圖 1 所示；并通過將建模集原始數據重復抽樣 1000 次后（Bootstrap 法）對模型進行內部驗證，對比建模集與驗證集差異。結果顯示：建模集和驗證集的 C-index 指數分別為 0.779（95%CI：0.689，0.869）和 0.782（95%CI：0.692，0.872）；兩組的校正曲線均與標準曲線擬合較好，見圖 2；兩組 ROC 曲線下面積（AUC）分別為 0.779 和 0.782，見圖 3，證明本次模型具有良好的預測精準度。
圖1
預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的列線圖風險模型的建立
Figure1.
Development of a histogram risk model for predicting VER in SEEG-guided PRFT
圖2
列線圖模型 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的風險的驗證
Figure2.
Validation of the risk of VER in a SEEG-guided PRFT with a histogram model
圖3
列線圖模型預測 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的 ROC 曲線驗證
Figure3.
ROC curve of VER induced by SEEG-guided PRFT predicted by the histogram model
3 討論
雖然無創定位技術的發展現已趨于成熟，但仍有 30% 以上的功能區難治性癲癇通過以 MRI 為代表的無創定位技術較難實現精準定位致癇灶，定位陽性率僅為 60%[6]。射頻技術是近幾年發展起來的新興的醫學電子科學技術，射頻技術的發展在醫療儀器上也得到了廣泛的應用，如各種原因引起的慢性、頑固性疼痛，還廣泛用于治療癲癇、前列腺增生、腦出血甚至是腫瘤疾病的治療。一項對 33 例藥物難治性癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 技術的研究發現[11]，術后隨訪 6～15 個月，12.1% 患者（4/33）癲癇發作完全停止，51.5%（17/33）患者癲癇癥狀緩解 50% 以上，提示 SEEG 引導下的 PRFT 對難治性癲癇效果較好。但由于該項技術屬于侵襲性的外科技術，連續的 SEEG 監測甚至多次損毀可能導致患者出現各類并發癥，如顱內出血、感染、內囊損傷、視束損傷等功能性并發癥，其中文獻報道顱內出血的發生率為 2%～5%[12]。部分臨床研究發現，VER 也是 SEEG 引導下的 PRFT 術中或術后常見的并發癥之一[13]，但是關于 VER 并發癥產生的機制、發生率甚至危險因素的研究鮮見報道。
為此，本研究基于以上報道，對 106 例入院患者的資料進行回顧性分析，以期找出影響 SEEG 引導下的 PRFT 術中并發 VER 的危險因素，進而指導臨床。通過調取所有患者一般資料，較為系統的篩選出影響 SEEG 引導下的 PRFT 術中并發 VER 的危險因素。結果顯示：本研究中 106 例功能區癲癇患者中，VER 并發癥發生率為 15.09%（16/106）。年齡［OR=0.235，95%CI（0.564，3.076）］、術前 Fugl-Meyer 評分［OR=4.356，95%CI（1.537，6.621）］、抑郁［OR=0.995，95%CI（1.068，7.404）］、病灶范圍［OR=1.512，95%CI（0.073，3.453）］為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P<0.05），均與 PRFT 發生 VER 密切相關。因此，對于功能區癲癇患者盡可能及早行 PRFT、控制術前 Fugl-Meyer 評分、控制情緒及射頻灶面積，進而控制 VER 發生率。
本研究中年齡作為影響 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，隨著患者年齡的增加，各器官功能顯著下降，與此同時，中樞神經系統各組織出現不同程度的腦萎縮或疾病原因造成的病理性腦萎縮，而 SEEG 引導下的 PRFT 屬侵襲性手術，術中穿刺可能導致部分腦脊液的丟失，進而出現腦組織的移位、塌陷，造成靶點位移，不利于術中致癇灶的清晰定位[14, 15]。Fugl-Meyer 評分主要是用來評估患者運動、平衡、感覺、關節以及等 5 項功能的主要參數，其中Ⅰ-Ⅳ級依次為無功能障礙，輕度功能障礙，明顯功能障礙以及嚴重功能障礙。其中Ⅲ級及以上患者大腦功能區已出現較嚴重的病理性改變，此時如若行 PRFT 治療，不僅定位較差，同時治療并發癥發生率大大增加[16]，因此，在對功能區癲癇患者行 PRFT 治療前應盡早將 Fugl-Meyer 評分降至最低。抑郁作為 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的又一獨立危險因素，在一項對 385 例三叉神經痛患者行 PRFT 治療的研究中發現，72% 的抑郁癥患者出現了心率減慢癥狀，表明抑郁引發 VER 可能與合并有交感神經興奮等因素密切相關[13,17]。病灶范圍作為功能區癲癇患者 SEEG 引導下的 PRFT 發生 VER 的獨立危險因素，病灶范圍的大小與組織學類型直接影響患者射頻作用效果，癲癇病灶范圍較大且分散的患者，病灶可能更多的接觸硬腦膜，而迷走神經卻廣泛分布于該區域，而電凝靠近硬膜的觸點，產生迷走神經興奮反映，心的傳導減慢[18]，同時患者不適感明顯增加。另一方面病灶范圍大的患者，局部需要電凝的觸點較一般情況多，刺激頻數相應增高，亦容易誘發 VER 發生。
列線圖是一種建立在多因素回歸分析基礎上，將多個預測指標建立在整合后的帶有刻度的平面圖形上，進而用來表達模型中各變量間的關系[19]。本研究根據多因素回歸分析建立的列線圖模型，可幫助醫務人員個體化預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 后 VER 的發生率，進而在早期采取相應干預措施以降低其發生率。
綜上，對于行功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 前，應充分考慮患者的年齡、術前 Fugl-Meyer 評分、抑郁、病灶范圍等因素，通過個體化預測功能區癲癇患者行 SEEG 引導下的 PRFT 后 VER 的發生率，具有較高的臨床應用價值，值得臨床進一步推廣使用。
