引用本文： 鄧瑤, 喻韜, 陳小璐, 羅蓉. 生酮飲食治療熱性感染相關性癲癇綜合征 5 例并文獻復習. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 281-287. doi: 10.7507/2096-0247.20210045 復制
熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）是一種嚴重的、災難性的癲癇性腦病，在兒童發病率為 1/1000 000，發病高峰年齡一般在 4～9 歲，患者通常有高熱的前驅感染史，急性期呈持續的藥物難治性癲癇持續狀態，治療效果和預后差，慢性期常遺留嚴重的智能落后和神經系統功能障礙[1, 2]。類似的病案最早于 1961 年提出，逐漸被廣泛認識，陸續存在多種類似的概念，如新發難治性癲癇持續狀態（New onset refractory status epilepticus，NORSE）、急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇（Acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures AERRPS）、學齡兒童災難性癲癇性腦病（Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children，DESC）和發熱首發的難治性癲癇性腦病（Febrile initiated refractory epileptic encephalopathies，FIRES）等[1-3]。2018 年在關于 NORSE 和 FIRES 的定義及相關共識中提出 NORSE 是呈新發難治性癲癇持續狀態的一種臨床表現，排除有明顯的急性或活動性腦部結構異常、中毒或代謝等因素，而 FIRES 是 NORSE 的亞型，其強調在難治性癲癇持續狀態發生前 24 小時～2 周有發熱誘導的因素存在，NORSE 和 FIRES 都包括所有年齡段的患者，尚無有力的科學證據來將兒童時期和成人發作形式的綜合征區分[4]。目前尚無針對 FIRES 或 NORSE 的特異性治療，生酮飲食（Ketogenic diet，KD）被多項研究證明可有效，特別是在急性加重期的癲癇患者中療效較明顯。相比于國外，國內相關報道病例相對較少，因此，本文旨在報道 5 例生酮飲食治療 FIRES 患兒的病例，結合相關文獻，探索 FIRES 疾病及 KD 治療的應用情況。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
5 例 FIRES 患兒分別于 2016 年 8 月—2019 年 9 月就診于我院 PICU 和小兒神經科，其中男女比例 2∶3，年齡 4～9 歲，平均（5.8±2.0）歲，入院時改良 Glasgow 昏迷評分 3～7 分，平均使用機械輔助通氣（34.2±4.1）天，平均住院時間（78.6±10.0）天（含外院）。所有患兒（除 1 例因家長對發病情況不詳外）在首次抽搐發作前 4～7 天均有發熱病史，可為一過性發熱或反復發熱不退，前驅癥狀主要表現為上呼吸道感染、頭暈嘔吐、乏力、精神萎靡、食欲不振等，3 例患兒抽搐表現為局灶性發作或局灶泛化全面性發作，局灶性發作主要表現為面部或頰肌、眼瞼肌肉抽動，另 2 例患兒表現為全面性發作。患兒起病后在短時間內抽搐迅速加重、發作愈加頻繁（每天數十次甚至上百次）并呈藥物難控制性癲癇持續狀態，發作間期意識不能恢復。所有患兒發病前均無神經系統相關疾病史、家族史、抽搐史，智力發育基本正常。詳見表 1。本研究獲得四川大學華西第二醫院醫學倫理委員會批準及患兒監護人知情同意。
表1
5 例 FIRES 病例臨床資料和診療情況
Table1.
Clinical data, diagnosis and treatment of the 5 cases
1.2 輔助檢查
所有患兒均接受了常規的血清學檢查，血清代謝相關指標（如血氨、乳酸）、病原學、自身抗體系列結果未見明顯異常。腦脊液化驗有核細胞數在（0～50）×106/L，伴有糖、蛋白質輕度升高（2/5），腦脊液病毒學、免疫抗體相關如寡克隆抗體、自身免疫性腦炎抗體等結果陰性。所有患兒均有腦電背景慢化的改變，隨著病程進展患兒可從局灶放電（其中以額葉多見）變化為頻繁的多灶性癇樣放電。疾病早期患兒頭顱 CT 或者 MRI 結果基本正常，隨著病程進展，開始出現腦萎縮改變并逐漸加重，可在額、頂、枕葉皮層或皮層下（3/5）、腦室旁白質區（2/5）發現片狀異常高信號影。血尿遺傳代謝篩查（5/5）、全外顯子基因組測序（2/5）未見致病性異常（表 1）。
1.3 診療經過
所有患兒先后聯合應用多種（4～6 種）抗癲癇藥物（AEDs），如 LEV（5/5）、VPA（4/5）、PB（5/5）、咪達唑侖（5/5）、地西泮（5/5）、OXC（3/5）、CZP（3/5），麻醉劑或鎮靜劑丙泊酚（5/5）、氯丙嗪和異丙嗪（2/5），免疫治療如丙種球蛋白沖擊（5/5 例）、大劑量甲強龍激素（4/5）和小劑量地塞米松（5/5），血漿置換（2/5）、血液透析（1/5），均未能有效的控制急性期的疾病進展，患兒仍有頻繁的抽搐發作，伴有嚴重的意識障礙。5 例患兒分別在病程的 9～65 天開始嘗試生酮飲食治療，脂肪/（碳水化合物+蛋白質）比例為 2∶1～4∶1，2 周內可以觀察到治療效果，患兒抽搐發作頻率較前明顯減少（見表 1）。KD 治療早期不良反應主要為輕至中度腹瀉（3/5 例），多見于腸外喂養，特別是空腸管喂養患兒，通過調整 KD 比例、調節腸道菌群等治療后可控制。
1.4 隨訪及預后
所有患兒在出院時無癲癇持續狀態，癲癇發作頻率較急性期明顯減少，改良 Glasgow 昏迷評分在 7～9 分。慢性期隨訪期間發現 3 例在 KD 治療后 1～6 個月癲癇曾得到完全控制，2 例遺留部分抽搐發作（1～3 次/日），以局灶性發作（手部或面部口角、眼瞼抽動）為主，偶可繼發全身發作。1 例患兒認知功能基本恢復正常，伴輕度學習障礙，記憶力較發病之前有減低，運動功能有稍受限，2 例患兒認知功能較急性期輕度改善，另外 2 例遺留嚴重的認知損害，對外界交流無反應，其中 1 例患兒在隨訪 2 年后因并發嚴重感染而死亡。
1.5 文獻復習
以“兒童”“熱性感染相關性癲癇綜合征”“急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇”“急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇”“學齡兒童災難性癲癇性腦病”“發熱首發的難治性癲癇性腦病”和“生酮飲食”的中英文為關鍵詞檢索國內外文獻平臺，檢索萬方數據知識服務平臺、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普網、生物醫學文獻數據庫（Pubmed）、外文醫學信息資源檢索平臺（FMRS）、醫學文摘數據庫（EMBASE）等進行搜索，篩選出目標文獻約 10 篇，對文獻報道的 FIRES 特征、診療情況、KD 療效及預后等進行分析總結（表 2）。目前，國內外報道的 FIRES 病例大概有 100 余例，國外最大多中心病例研究數量在 77 例，國內最多為 12 例，大多以病例報道為主，缺少前瞻性研究或隨機對照研究。文獻報道中 FIRES 病例年齡在 2～17 歲，絕大多數在學齡期發病，95% 以上的患者在發病前 1～14 天有發熱病史，通常是輕微的上呼吸道感染或胃腸炎，60% 的患者可有意識錯亂、疲勞、頭痛、近期輕度發熱、行為改變和記憶癥狀，50% 的患者在首次抽搐發作時不伴有發燒[12]。抽搐多為局灶性或繼發全身性抽搐發作，局灶性發作表現為意識保留的面部抽搐，或頭部側向偏斜伴有意識障礙、咀嚼運動和自主神經功能受損，極易繼發全面強直-陣攣發作，病情急劇惡化，兒童通常在急性期每天發作數百次，呈難治性癲癇持續狀態，持續時間從幾天到幾個月不等。臨床過程通常是雙相的，在兩個階段之間沒有靜默期：從最初的急性災難性階段，隨后是具有難治性癲癇和神經功能障礙的慢性階段[12]。發病前患者智能發育多正常，既往少有抽搐發作，腦脊液、免疫抗體、病原學等結果除 2 例寡克隆抗體陽性，1～7 例可見腦脊液白細胞數量增多外，其余結果均為陰性，病因未明。絕大多數文獻中提到，激素、丙種球蛋白的免疫治療效果不佳，一篇文獻報道中提到使用激素和丙種球蛋白可有短期療效，1 例應用血漿置換和 1 例利妥昔單抗療效不佳，1 例外科手術治療效果良好[6]。在國外一項 77 例多中心研究中發現有 46 例患兒在急性期誘導出現腦電爆發抑制的昏迷狀態后癲癇發作減少甚至臨床上觀察不到發作，但當解除這種治療狀態后患兒的癲癇發作可再次出現[2]。KD 治療前曾使用 3～7 種 AEDs 口服和靜脈輸注聯合治療，效果甚微，有文獻報道曾報道大劑量苯巴比妥可有一定效果[12]，但尚無大量研究證據支持。患兒急性期可通過靜脈、胃腸道啟動 KD 治療，脂肪/（蛋白質+碳水化合物）比例多為 3∶1 和 4∶1，根據治療和耐受情況調整比例，以達到尿酮化的效果，KD 飲食開始后 2～20 天或者尿酮化 1 周內一般可見到明顯的治療效果，發作可減少 50% 以上，部分患兒因個體原因未能達到尿酮化治療效果不佳[2, 3, 5, 7, 9, 10]。有研究發現 2 周內啟動 KD 治療腦電圖好轉要早于 2 周內未能啟動生酮治療的患兒[11]，2 項研究發現 KD 治療可有效的縮短急性期治療時間[2, 11]。慢性期患兒有 93% 可遺留難治性癲癇發作，但發作頻率較急性期明顯減少。綜合文獻中報道約有 78.1% 患兒存在不同程度的認知障礙，20.3% 智力正常或處于臨界水平，12.8% 患兒重度認知損害或呈嚴重的植物狀態，7.4% 在急性期死亡。
表2
生酮飲食治療 FIRES 病例文獻復習
Table2.
Literature review of KD treated patients with FIRES
2 討論
FIRES 是由發熱誘導出現，起病迅速，常呈難治性癲癇持續狀態，急性期病情重，治療效果差，一般無潛伏期直接進入慢性期，遺留難治性癲癇發作和嚴重的認知功能損害，近年來隨著國內外的逐漸認識加深，越來越多的病例被廣泛發現，診治經驗也得到更多的豐富，本文就我們所收集到的 5 例 FIRES 患兒進行報道，結合文獻復習來進一步研究這類疾病。本研究中患兒男女比例 2∶3，平均年齡（5.8±2.0）歲，發熱至首次抽搐間隔 4～7 天，與國內外文獻研究結果類似。
FIRES 的致病機制未明，炎癥介導的感染性因素、代謝、遺傳、自身免疫性機制等均有可能單一或共同參與疾病進程。FIRES 患者腦脊液的細胞數可正常或呈輕微炎癥變化，但缺乏感染相關的證據，未知病原體致病的可能雖有學者提出但并未被證實[3, 13, 14]。機體免疫相關的自身免疫相關抗體，如抗心磷脂抗體、抗 NMDA 抗體、GluR3 抗體、GABA a 受體等可能參與其中，但并非特異，可能是繼發于感染征象后而不是主要的致病機制，自身免疫機制很可能參與其中[14]。尚無有效的證據支持 FIRES 中的自身免疫病因，加上對免疫治療的反應差，因此認為 FIRES 并非自身免疫過程，更可能是免疫炎癥介導的癲癇性腦病[15]。據報道，FIRES 患者檢測到了鞘內過量產生的促驚厥活性的炎性細胞因子和趨化因子，這在其他炎癥性和非炎癥性神經系統疾病中并未觀察到[16]。而在最近的有關血清和腦脊液中 IL1b 和 IL1RA 水平研究中的數據揭示了 FIRES 患者 IL1 途徑的功能和遺傳缺陷，從而首次揭示了該綜合征的病因[17]，這為日后進一步揭示該病的發病機制及治療提供了方向。
目前尚無針對 FIRES 和 NORSE 的特異性療法，癲癇通常是 FIRES 的首發癥狀，急性期在麻醉劑聯合應用多種 AEDs 治療下仍難以終止癲癇持續狀態或縮短急性期病程。頑固性癲癇會導致認知功能和記憶功能的下降，急性期更好地控制癲癇發作可能會減少神經元損傷，從而導致智力障礙發生率降低和預后更好[10]。文獻報道中大劑量的巴比妥類藥物，誘發爆發-抑制昏迷狀態，可能是在急性期中唯一可有效對抗癲癇發作的方式[12]。然而，在難治性癲癇持續狀態治療中使用大劑量巴比妥類藥物并沒有引起廣泛關注，這與重癥監護病房的住院時間長，機械通氣時間長，并發癥發生率更高有關，長時間的爆發-抑制昏迷狀態也可能與較差的認知結果有關[12]，麻醉劑的使用在患兒中也應更加慎重。盡管有研究提示自身免疫因素可能參與疾病進程，但尚無足夠的證據支持免疫調節劑如大劑量激素、和/或丙種球蛋白、血漿置換的療效[2, 18]。使用一線免疫療法（類固醇、免疫球蛋白、血漿置換）和二線免疫療法（如他克莫司、利妥昔單抗、環磷酰胺、Anakinra）的結果好壞參半，在成人免疫療法的療效有所改善，但似乎較少對兒童有效[12]。需要注意的是，若合并有陽性的神經系統免疫抗體結果時，可考慮使用免疫調節療法。本研究中所有患者在行 KD 治療前均先行了激素沖擊和丙種球蛋白免疫治療，其中 3 例進行了血漿置換或血液透析治療，效果均不好。
隨著 FIRES 的認識加深，越來越多的研究發現 KD 治療 FIRES 可能會有效[3, 13, 14]。在一項回顧性分析以生酮飲食治療 10 例 2～16 歲超難治性癲癇患兒的研究中，有 9 例（90%）在治療后平均 7 天癥狀開始消退，抽搐得到改善[19]。Nabbout 等[3]報道了 9 例用生酮飲食治療 FIRES 的病例，有 7 例在開始治療后 4～6 天（平均 4.8 天）抽搐完全控制，文中提到了早期開展 KD 治療可能會同時優化癲癇發作的控制和改善患者認知結局。KD 治療可能不僅具有抗癲癇作用（例如，通過生酮飲食中鏈甘油三酸酯中提供的癸酸直接抑制突觸后興奮性 AMPA 受體），而且還可能通過可能的抗炎機制起作用，在動物模型中心，它可能與減少血漿中的炎性介質水平有關[20.21]。有學者提出在治療過程可盡早考慮 KD 療法，甚至可以作為一線治療，也可以通過腸胃外應用。在國內較大樣本 12 例患兒的研究中發現早期（起病 2 周內）開展 KD 治療可以縮短急性期疾病時間，腦電圖好轉時間更快、預后情況更優于未早期開展 KD 的患兒[11]。結合文獻，FIRES 患者在 KD 飲食 2～20 天或者尿酮化 1 周內效果明顯，如果尿酮化不佳或產酮效果不好患者的癲癇控制大多不好，但具體達到多少的酮體水平文獻中并未進行詳細的解答。在本次研究中病例 3 和病例 5 癲癇控制情況要明顯優于其余 3 例患兒，他們分別在病程第 12 天和 9 天啟動生酮飲食，1～7 天開始起效，達到尿酮化時間在 1～3 天，血酮水平分別在 1.6～2.5 mmol/L 和 2.3～2.6 mmol/L，癲癇發作頻率可減少 75%～100%，預后也相對較好，其中 1 例患兒智力基本恢復正常水平，僅伴有輕度的學習障礙和活動受限。另外 3 例患兒分別在病程的 49～65 天啟動 KD 治療，起效時間 1～14 天，達到尿酮化時間在 1～5 天，血酮水平一般在 2～3 mmol/L（除病例 2 在 0.5～2 mmol/L 外），患兒癲癇控制情況波動較大（<75%），認知損害程度相對較重，其中 1 例因后期并發嚴重感染而死亡。從我們的病例結果來看，早期（2 周內）啟動生酮飲食癲癇控制和預后效果要優于晚期啟動患兒，這與之前的一項研究結果有類似[11]，但是血酮水平的高低、達到尿酮化的時間長短是否對 KD 應用于治療 FIRES 患兒的效果和評估預后有意義，仍需要更多的樣本量來研究。同時需要注意的是靜脈生酮的短期、長期療效及耐受性、實施方案仍有待探討。最近，針對白介素途徑的阿那白滯素和托珠單抗已成為潛在的 FIRES 特異性療法選擇，但尚缺乏長期隨訪結果或前瞻性研究結果[12]。在慢性癲癇發作期間，大多數 AEDs 無效，且沒有明確的證據支持一種藥物更優，但是，KD、苯巴比妥和大麻二酚可以在慢性期用作一線治療方案[12]。
FIRES 預后差，文獻報道稱 FIRES 急性期的死亡率為 11%～30%，兒童的死亡率約為 12%，成人甚至更高（16～27%），83%～100% 可遺留癲癇和嚴重的神經系統后遺癥，慢性期存在嚴重的智力低下或植物狀態的機率為 28%～38%[22]。在認知功能方面，26% 的患兒智力智商正常，26% 的患兒患有學習障礙和輕度至中度智力低下，48% 的患兒患有嚴重的智力低下或植物人狀態[3]。一項多中心研究表明，FIRES 的發病年齡越小和爆發-抑制昏迷持續時間越長與患兒的認知損害越嚴重有關，但是，認知損害的程度與急性期腦電圖的病灶數目，MRI 異常程度還有機械通氣時間并無關聯[2]。另一項報道在對 FIRES 患兒預后進行短期和長期隨訪結果中發現，較長的麻醉時間、使用多種 AEDs、長期的住院時間可能與較差的認知和運動結果密切相關，但患兒的生活功能結局可能會隨著時間的延長而有所改善[10]。在本研究中，患兒預后從基本正常到最嚴重的的智力落后甚至死亡，與急性期 FIRES 治療效果有關系，提示早期控制 FIRES 急性癥狀可以有效的改善患兒的預后，這與一些文獻中的研究結果相類似[2, 10]。
綜上，FIRES 是一種嚴重的癲癇性腦病，病因、發病機制及治療方案尚不明確，有較高的死亡率和長期發病率，絕大多數患兒可遺留嚴重的認知功能障礙和難治性性癲癇發作。急性期早期開展生酮飲食治療可能有效，由于目前的病例資料有限，對于 FIRES 治療包括生酮飲食方案的短期及長期療效分析尚需大樣本、前瞻性或隨機對照研究進一步的闡明和解釋。
熱性感染相關性癲癇綜合征（Febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）是一種嚴重的、災難性的癲癇性腦病，在兒童發病率為 1/1000 000，發病高峰年齡一般在 4～9 歲，患者通常有高熱的前驅感染史，急性期呈持續的藥物難治性癲癇持續狀態，治療效果和預后差，慢性期常遺留嚴重的智能落后和神經系統功能障礙[1, 2]。類似的病案最早于 1961 年提出，逐漸被廣泛認識，陸續存在多種類似的概念，如新發難治性癲癇持續狀態（New onset refractory status epilepticus，NORSE）、急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇（Acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures AERRPS）、學齡兒童災難性癲癇性腦病（Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children，DESC）和發熱首發的難治性癲癇性腦病（Febrile initiated refractory epileptic encephalopathies，FIRES）等[1-3]。2018 年在關于 NORSE 和 FIRES 的定義及相關共識中提出 NORSE 是呈新發難治性癲癇持續狀態的一種臨床表現，排除有明顯的急性或活動性腦部結構異常、中毒或代謝等因素，而 FIRES 是 NORSE 的亞型，其強調在難治性癲癇持續狀態發生前 24 小時～2 周有發熱誘導的因素存在，NORSE 和 FIRES 都包括所有年齡段的患者，尚無有力的科學證據來將兒童時期和成人發作形式的綜合征區分[4]。目前尚無針對 FIRES 或 NORSE 的特異性治療，生酮飲食（Ketogenic diet，KD）被多項研究證明可有效，特別是在急性加重期的癲癇患者中療效較明顯。相比于國外，國內相關報道病例相對較少，因此，本文旨在報道 5 例生酮飲食治療 FIRES 患兒的病例，結合相關文獻，探索 FIRES 疾病及 KD 治療的應用情況。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
5 例 FIRES 患兒分別于 2016 年 8 月—2019 年 9 月就診于我院 PICU 和小兒神經科，其中男女比例 2∶3，年齡 4～9 歲，平均（5.8±2.0）歲，入院時改良 Glasgow 昏迷評分 3～7 分，平均使用機械輔助通氣（34.2±4.1）天，平均住院時間（78.6±10.0）天（含外院）。所有患兒（除 1 例因家長對發病情況不詳外）在首次抽搐發作前 4～7 天均有發熱病史，可為一過性發熱或反復發熱不退，前驅癥狀主要表現為上呼吸道感染、頭暈嘔吐、乏力、精神萎靡、食欲不振等，3 例患兒抽搐表現為局灶性發作或局灶泛化全面性發作，局灶性發作主要表現為面部或頰肌、眼瞼肌肉抽動，另 2 例患兒表現為全面性發作。患兒起病后在短時間內抽搐迅速加重、發作愈加頻繁（每天數十次甚至上百次）并呈藥物難控制性癲癇持續狀態，發作間期意識不能恢復。所有患兒發病前均無神經系統相關疾病史、家族史、抽搐史，智力發育基本正常。詳見表 1。本研究獲得四川大學華西第二醫院醫學倫理委員會批準及患兒監護人知情同意。
表1
5 例 FIRES 病例臨床資料和診療情況
Table1.
Clinical data, diagnosis and treatment of the 5 cases
1.2 輔助檢查
所有患兒均接受了常規的血清學檢查，血清代謝相關指標（如血氨、乳酸）、病原學、自身抗體系列結果未見明顯異常。腦脊液化驗有核細胞數在（0～50）×106/L，伴有糖、蛋白質輕度升高（2/5），腦脊液病毒學、免疫抗體相關如寡克隆抗體、自身免疫性腦炎抗體等結果陰性。所有患兒均有腦電背景慢化的改變，隨著病程進展患兒可從局灶放電（其中以額葉多見）變化為頻繁的多灶性癇樣放電。疾病早期患兒頭顱 CT 或者 MRI 結果基本正常，隨著病程進展，開始出現腦萎縮改變并逐漸加重，可在額、頂、枕葉皮層或皮層下（3/5）、腦室旁白質區（2/5）發現片狀異常高信號影。血尿遺傳代謝篩查（5/5）、全外顯子基因組測序（2/5）未見致病性異常（表 1）。
1.3 診療經過
所有患兒先后聯合應用多種（4～6 種）抗癲癇藥物（AEDs），如 LEV（5/5）、VPA（4/5）、PB（5/5）、咪達唑侖（5/5）、地西泮（5/5）、OXC（3/5）、CZP（3/5），麻醉劑或鎮靜劑丙泊酚（5/5）、氯丙嗪和異丙嗪（2/5），免疫治療如丙種球蛋白沖擊（5/5 例）、大劑量甲強龍激素（4/5）和小劑量地塞米松（5/5），血漿置換（2/5）、血液透析（1/5），均未能有效的控制急性期的疾病進展，患兒仍有頻繁的抽搐發作，伴有嚴重的意識障礙。5 例患兒分別在病程的 9～65 天開始嘗試生酮飲食治療，脂肪/（碳水化合物+蛋白質）比例為 2∶1～4∶1，2 周內可以觀察到治療效果，患兒抽搐發作頻率較前明顯減少（見表 1）。KD 治療早期不良反應主要為輕至中度腹瀉（3/5 例），多見于腸外喂養，特別是空腸管喂養患兒，通過調整 KD 比例、調節腸道菌群等治療后可控制。
1.4 隨訪及預后
所有患兒在出院時無癲癇持續狀態，癲癇發作頻率較急性期明顯減少，改良 Glasgow 昏迷評分在 7～9 分。慢性期隨訪期間發現 3 例在 KD 治療后 1～6 個月癲癇曾得到完全控制，2 例遺留部分抽搐發作（1～3 次/日），以局灶性發作（手部或面部口角、眼瞼抽動）為主，偶可繼發全身發作。1 例患兒認知功能基本恢復正常，伴輕度學習障礙，記憶力較發病之前有減低，運動功能有稍受限，2 例患兒認知功能較急性期輕度改善，另外 2 例遺留嚴重的認知損害，對外界交流無反應，其中 1 例患兒在隨訪 2 年后因并發嚴重感染而死亡。
1.5 文獻復習
以“兒童”“熱性感染相關性癲癇綜合征”“急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇”“急性腦炎伴難治性反復性部分性癲癇”“學齡兒童災難性癲癇性腦病”“發熱首發的難治性癲癇性腦病”和“生酮飲食”的中英文為關鍵詞檢索國內外文獻平臺，檢索萬方數據知識服務平臺、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普網、生物醫學文獻數據庫（Pubmed）、外文醫學信息資源檢索平臺（FMRS）、醫學文摘數據庫（EMBASE）等進行搜索，篩選出目標文獻約 10 篇，對文獻報道的 FIRES 特征、診療情況、KD 療效及預后等進行分析總結（表 2）。目前，國內外報道的 FIRES 病例大概有 100 余例，國外最大多中心病例研究數量在 77 例，國內最多為 12 例，大多以病例報道為主，缺少前瞻性研究或隨機對照研究。文獻報道中 FIRES 病例年齡在 2～17 歲，絕大多數在學齡期發病，95% 以上的患者在發病前 1～14 天有發熱病史，通常是輕微的上呼吸道感染或胃腸炎，60% 的患者可有意識錯亂、疲勞、頭痛、近期輕度發熱、行為改變和記憶癥狀，50% 的患者在首次抽搐發作時不伴有發燒[12]。抽搐多為局灶性或繼發全身性抽搐發作，局灶性發作表現為意識保留的面部抽搐，或頭部側向偏斜伴有意識障礙、咀嚼運動和自主神經功能受損，極易繼發全面強直-陣攣發作，病情急劇惡化，兒童通常在急性期每天發作數百次，呈難治性癲癇持續狀態，持續時間從幾天到幾個月不等。臨床過程通常是雙相的，在兩個階段之間沒有靜默期：從最初的急性災難性階段，隨后是具有難治性癲癇和神經功能障礙的慢性階段[12]。發病前患者智能發育多正常，既往少有抽搐發作，腦脊液、免疫抗體、病原學等結果除 2 例寡克隆抗體陽性，1～7 例可見腦脊液白細胞數量增多外，其余結果均為陰性，病因未明。絕大多數文獻中提到，激素、丙種球蛋白的免疫治療效果不佳，一篇文獻報道中提到使用激素和丙種球蛋白可有短期療效，1 例應用血漿置換和 1 例利妥昔單抗療效不佳，1 例外科手術治療效果良好[6]。在國外一項 77 例多中心研究中發現有 46 例患兒在急性期誘導出現腦電爆發抑制的昏迷狀態后癲癇發作減少甚至臨床上觀察不到發作，但當解除這種治療狀態后患兒的癲癇發作可再次出現[2]。KD 治療前曾使用 3～7 種 AEDs 口服和靜脈輸注聯合治療，效果甚微，有文獻報道曾報道大劑量苯巴比妥可有一定效果[12]，但尚無大量研究證據支持。患兒急性期可通過靜脈、胃腸道啟動 KD 治療，脂肪/（蛋白質+碳水化合物）比例多為 3∶1 和 4∶1，根據治療和耐受情況調整比例，以達到尿酮化的效果，KD 飲食開始后 2～20 天或者尿酮化 1 周內一般可見到明顯的治療效果，發作可減少 50% 以上，部分患兒因個體原因未能達到尿酮化治療效果不佳[2, 3, 5, 7, 9, 10]。有研究發現 2 周內啟動 KD 治療腦電圖好轉要早于 2 周內未能啟動生酮治療的患兒[11]，2 項研究發現 KD 治療可有效的縮短急性期治療時間[2, 11]。慢性期患兒有 93% 可遺留難治性癲癇發作，但發作頻率較急性期明顯減少。綜合文獻中報道約有 78.1% 患兒存在不同程度的認知障礙，20.3% 智力正常或處于臨界水平，12.8% 患兒重度認知損害或呈嚴重的植物狀態，7.4% 在急性期死亡。
表2
生酮飲食治療 FIRES 病例文獻復習
Table2.
Literature review of KD treated patients with FIRES
2 討論
FIRES 是由發熱誘導出現，起病迅速，常呈難治性癲癇持續狀態，急性期病情重，治療效果差，一般無潛伏期直接進入慢性期，遺留難治性癲癇發作和嚴重的認知功能損害，近年來隨著國內外的逐漸認識加深，越來越多的病例被廣泛發現，診治經驗也得到更多的豐富，本文就我們所收集到的 5 例 FIRES 患兒進行報道，結合文獻復習來進一步研究這類疾病。本研究中患兒男女比例 2∶3，平均年齡（5.8±2.0）歲，發熱至首次抽搐間隔 4～7 天，與國內外文獻研究結果類似。
FIRES 的致病機制未明，炎癥介導的感染性因素、代謝、遺傳、自身免疫性機制等均有可能單一或共同參與疾病進程。FIRES 患者腦脊液的細胞數可正常或呈輕微炎癥變化，但缺乏感染相關的證據，未知病原體致病的可能雖有學者提出但并未被證實[3, 13, 14]。機體免疫相關的自身免疫相關抗體，如抗心磷脂抗體、抗 NMDA 抗體、GluR3 抗體、GABA a 受體等可能參與其中，但并非特異，可能是繼發于感染征象后而不是主要的致病機制，自身免疫機制很可能參與其中[14]。尚無有效的證據支持 FIRES 中的自身免疫病因，加上對免疫治療的反應差，因此認為 FIRES 并非自身免疫過程，更可能是免疫炎癥介導的癲癇性腦病[15]。據報道，FIRES 患者檢測到了鞘內過量產生的促驚厥活性的炎性細胞因子和趨化因子，這在其他炎癥性和非炎癥性神經系統疾病中并未觀察到[16]。而在最近的有關血清和腦脊液中 IL1b 和 IL1RA 水平研究中的數據揭示了 FIRES 患者 IL1 途徑的功能和遺傳缺陷，從而首次揭示了該綜合征的病因[17]，這為日后進一步揭示該病的發病機制及治療提供了方向。
目前尚無針對 FIRES 和 NORSE 的特異性療法，癲癇通常是 FIRES 的首發癥狀，急性期在麻醉劑聯合應用多種 AEDs 治療下仍難以終止癲癇持續狀態或縮短急性期病程。頑固性癲癇會導致認知功能和記憶功能的下降，急性期更好地控制癲癇發作可能會減少神經元損傷，從而導致智力障礙發生率降低和預后更好[10]。文獻報道中大劑量的巴比妥類藥物，誘發爆發-抑制昏迷狀態，可能是在急性期中唯一可有效對抗癲癇發作的方式[12]。然而，在難治性癲癇持續狀態治療中使用大劑量巴比妥類藥物并沒有引起廣泛關注，這與重癥監護病房的住院時間長，機械通氣時間長，并發癥發生率更高有關，長時間的爆發-抑制昏迷狀態也可能與較差的認知結果有關[12]，麻醉劑的使用在患兒中也應更加慎重。盡管有研究提示自身免疫因素可能參與疾病進程，但尚無足夠的證據支持免疫調節劑如大劑量激素、和/或丙種球蛋白、血漿置換的療效[2, 18]。使用一線免疫療法（類固醇、免疫球蛋白、血漿置換）和二線免疫療法（如他克莫司、利妥昔單抗、環磷酰胺、Anakinra）的結果好壞參半，在成人免疫療法的療效有所改善，但似乎較少對兒童有效[12]。需要注意的是，若合并有陽性的神經系統免疫抗體結果時，可考慮使用免疫調節療法。本研究中所有患者在行 KD 治療前均先行了激素沖擊和丙種球蛋白免疫治療，其中 3 例進行了血漿置換或血液透析治療，效果均不好。
隨著 FIRES 的認識加深，越來越多的研究發現 KD 治療 FIRES 可能會有效[3, 13, 14]。在一項回顧性分析以生酮飲食治療 10 例 2～16 歲超難治性癲癇患兒的研究中，有 9 例（90%）在治療后平均 7 天癥狀開始消退，抽搐得到改善[19]。Nabbout 等[3]報道了 9 例用生酮飲食治療 FIRES 的病例，有 7 例在開始治療后 4～6 天（平均 4.8 天）抽搐完全控制，文中提到了早期開展 KD 治療可能會同時優化癲癇發作的控制和改善患者認知結局。KD 治療可能不僅具有抗癲癇作用（例如，通過生酮飲食中鏈甘油三酸酯中提供的癸酸直接抑制突觸后興奮性 AMPA 受體），而且還可能通過可能的抗炎機制起作用，在動物模型中心，它可能與減少血漿中的炎性介質水平有關[20.21]。有學者提出在治療過程可盡早考慮 KD 療法，甚至可以作為一線治療，也可以通過腸胃外應用。在國內較大樣本 12 例患兒的研究中發現早期（起病 2 周內）開展 KD 治療可以縮短急性期疾病時間，腦電圖好轉時間更快、預后情況更優于未早期開展 KD 的患兒[11]。結合文獻，FIRES 患者在 KD 飲食 2～20 天或者尿酮化 1 周內效果明顯，如果尿酮化不佳或產酮效果不好患者的癲癇控制大多不好，但具體達到多少的酮體水平文獻中并未進行詳細的解答。在本次研究中病例 3 和病例 5 癲癇控制情況要明顯優于其余 3 例患兒，他們分別在病程第 12 天和 9 天啟動生酮飲食，1～7 天開始起效，達到尿酮化時間在 1～3 天，血酮水平分別在 1.6～2.5 mmol/L 和 2.3～2.6 mmol/L，癲癇發作頻率可減少 75%～100%，預后也相對較好，其中 1 例患兒智力基本恢復正常水平，僅伴有輕度的學習障礙和活動受限。另外 3 例患兒分別在病程的 49～65 天啟動 KD 治療，起效時間 1～14 天，達到尿酮化時間在 1～5 天，血酮水平一般在 2～3 mmol/L（除病例 2 在 0.5～2 mmol/L 外），患兒癲癇控制情況波動較大（<75%），認知損害程度相對較重，其中 1 例因后期并發嚴重感染而死亡。從我們的病例結果來看，早期（2 周內）啟動生酮飲食癲癇控制和預后效果要優于晚期啟動患兒，這與之前的一項研究結果有類似[11]，但是血酮水平的高低、達到尿酮化的時間長短是否對 KD 應用于治療 FIRES 患兒的效果和評估預后有意義，仍需要更多的樣本量來研究。同時需要注意的是靜脈生酮的短期、長期療效及耐受性、實施方案仍有待探討。最近，針對白介素途徑的阿那白滯素和托珠單抗已成為潛在的 FIRES 特異性療法選擇，但尚缺乏長期隨訪結果或前瞻性研究結果[12]。在慢性癲癇發作期間，大多數 AEDs 無效，且沒有明確的證據支持一種藥物更優，但是，KD、苯巴比妥和大麻二酚可以在慢性期用作一線治療方案[12]。
FIRES 預后差，文獻報道稱 FIRES 急性期的死亡率為 11%～30%，兒童的死亡率約為 12%，成人甚至更高（16～27%），83%～100% 可遺留癲癇和嚴重的神經系統后遺癥，慢性期存在嚴重的智力低下或植物狀態的機率為 28%～38%[22]。在認知功能方面，26% 的患兒智力智商正常，26% 的患兒患有學習障礙和輕度至中度智力低下，48% 的患兒患有嚴重的智力低下或植物人狀態[3]。一項多中心研究表明，FIRES 的發病年齡越小和爆發-抑制昏迷持續時間越長與患兒的認知損害越嚴重有關，但是，認知損害的程度與急性期腦電圖的病灶數目，MRI 異常程度還有機械通氣時間并無關聯[2]。另一項報道在對 FIRES 患兒預后進行短期和長期隨訪結果中發現，較長的麻醉時間、使用多種 AEDs、長期的住院時間可能與較差的認知和運動結果密切相關，但患兒的生活功能結局可能會隨著時間的延長而有所改善[10]。在本研究中，患兒預后從基本正常到最嚴重的的智力落后甚至死亡，與急性期 FIRES 治療效果有關系，提示早期控制 FIRES 急性癥狀可以有效的改善患兒的預后，這與一些文獻中的研究結果相類似[2, 10]。
綜上，FIRES 是一種嚴重的癲癇性腦病，病因、發病機制及治療方案尚不明確，有較高的死亡率和長期發病率，絕大多數患兒可遺留嚴重的認知功能障礙和難治性性癲癇發作。急性期早期開展生酮飲食治療可能有效，由于目前的病例資料有限，對于 FIRES 治療包括生酮飲食方案的短期及長期療效分析尚需大樣本、前瞻性或隨機對照研究進一步的闡明和解釋。
