癲癇以自發性復發性癲癇發作為特征，導致患者長期生活在不可預測的疾病壓力中，嚴重降低患者的生活質量。目前已有大量的抗癲癇藥物用于治療癲癇，但其僅能控制癲癇發作，而不能阻止癲癇發生。在癲癇發生過程中，小膠質細胞與星形膠質細胞的相互作用可能形成一個前饋的炎癥回路，并與癲癇發作相互促進，形成促進癲癇發生和導致癲癇進展的惡性循環。本文就星形膠質細胞和小膠質細胞及其相互作用在癲癇發生的作用相關文獻作一綜述，以期有助于對癲癇發生有更加深入的了解和探索新的的治療靶點。
引用本文： 郭雅靜, 薛國芳. 小膠質細胞和星形膠質細胞及其相互作用對癲癇發生影響的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 252-256. doi: 10.7507/2096-0247.20210039 復制
癲癇是一種可由多種病因引起的，以反復癲癇發作為共同特征的慢性腦部疾病。由小膠質細胞和星形膠質細胞之間緊密而顯著的相互作用所介導的炎癥反應是癲癇進展和嚴重程度的關鍵因素。活化的小膠質細胞和星形膠質細胞可能通過它們的相互作用影響癲癇的發生和發展。本文綜述了小膠質細胞和星形膠質細胞的生理功能和激活狀態，尤其是它們在病理狀態下交互對話（Cross talk）。
1 癲癇發生的定義
臨床上，部分癲癇患者繼發于各種腦損傷（如外傷、腦卒中、驚厥持續狀態、顱內感染等），隨后通常會進入一段為期數月甚至數年的潛伏期，期間發生一系列神經病理生理變化，直至最終出現自發性癲癇發作（Spontanous recurrent seizure，SRS），整個過程稱為癲癇發生過程[1]。
2 神經炎癥在癲癇發生中的重要作用
神經炎癥往往貫穿于癲癇發生發展的整個過程。隨著時間的推移，促炎和抗炎信號的調節會發生動態變化。局部細胞內和細胞外信號決定了它們的特征和表型的轉換。小膠質細胞和星形膠質細胞是中樞神經系統的重要組成部分，被各種腦損傷激活。通常，小膠質細胞和星形膠質細胞被激活成兩種狀態：促炎表型（M1/A1）和抗炎表型（M2/A2），分別對應于的損傷或修復功能，同時還具有動態的表型變化，通過表型轉換完成對疾病的調節作用。
最近的臨床和實驗證據表明癲癇活動與中樞神經系統炎癥有直接關系，其特點是小膠質細胞和星形膠質細胞的聚集、激活和增殖[2, 3]。激活的膠質細胞釋放促炎因子如白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等，這些因子都可降低癇性發作閾值，促進癲癇發生[2-5]。由此可見，神經炎癥不僅是癲癇發作結果，而且參與了它產生[6]，癲癇發作與炎癥反應相互促進，產生級聯神經炎癥反應，形成促進癲癇發生和導致癲癇進展的惡性循環，抑制神經炎癥反應會延緩癲癇進展。針對炎癥機制和減輕癲癇所致神經炎癥的治療方法在臨床前嚙齒動物模型和臨床研究中都顯示出了重要的前景。
3 小膠質細胞和星形膠質細胞在癲癇發生中的作用
3.1 癲癇發生后小膠質細胞的激活
小膠質細胞是嚙齒動物和人類中樞神經系統中高度活躍的固有免疫調節細胞[7]。活化的小膠質細胞從分枝狀形態變為阿米巴樣，具有吞噬作用并促進許多炎癥因子的分泌。細胞周圍環境的變化決定了它們的特征和表型的轉換，從釋放促炎介質如 TNF-α、IL-1β 和干擾素 γ（Interferon-γ，IFN-γ），導致神經元損傷、神經發生損傷和組織損傷的 M1 樣表型[8]到釋放 IL-4、IL-10、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGFβ）等抗炎細胞因子對抗炎癥性損傷和促進組織修復方面起著關鍵作用的 M2 表型[9, 10]。小膠質細胞 M1/M2 表型二分法有助于理解小膠質細胞在各種中樞神經系統疾病中的激活狀態，并為小膠質細胞功能的研究提供幫助。
早期癲癇發作的啟動作用伴隨著快速激活的小膠質細胞。小膠質細胞對周圍環境的變化十分敏感且迅速，在癲癇病灶區域的神經元還未出現明顯損傷時，就已經有小膠質細胞被激活。在癲癇動物模型中，癲癇發作導致神經膠質激活，激活狀態下的小膠質細胞伴隨著多種促炎細胞因子如 IL-1、IL-6、TNF-α 的過度產生和長期升高[11, 12]以及活性氧和一氧化氮等多種因子的分泌變化[12]。
最近的研究表明，激活的小膠質細胞對大腦功能的影響取決于癲癇發生的階段和嚴重程度[13]。但是，過度活化的小膠質細胞和及其介導的炎癥反應（釋放的細胞因子 IL-1β、TNF-α 等）可通過改變神經系統的興奮性和降低癲癇發作閾值，促進癲癇發生、發展[14]：① 活化的小膠質細胞會促進癲癇發生。例如在紅藻氨酸（Kainic acid，KA）誘導的早期癲癇（Early-life seizures，SZ）的二次損傷嚙齒動物模型中發現小膠質細胞激活和啟動是對早期 KA-SZ 的反應，早期癲癇發作引起的小膠質細胞激活可能會加劇后期的癲癇易感性[15]；miR-155 的上調通過誘導小膠質細胞神經炎癥促進癲癇的發生[16]；調控米諾環素對小膠質細胞激活的抑制作用會降低 mTLE-匹羅卡品模型大鼠神經細胞死亡和反復發作的頻率和嚴重程度[17]。② 小膠質細胞過度激活后分泌大量炎性因子，發揮細胞毒性作用[18]，如：Zhao 等[12]以不同細胞激活狀態的小膠質細胞條件培養液（MCM）注入腦室，觀察其對癲癇發作的影響，結果表明激活的 MCM 具有致癇作用，并且 MCM 致癇作用與細胞活化程度有關。因此，過度的小膠質細胞激活和促炎細胞因子的過度產生在實驗性動物模型和人癲癇發作后損傷的發生機制中起著關鍵的作用。
與傳統的炎癥理論相矛盾，Zhao 等[19]最近證明小膠質細胞的非炎性改變足以引起癲癇，揭示了一種獨立于小膠質細胞炎癥反應的致癇機制。這種差異的原因還不清楚，但可能與不同研究中的模型和檢測方法的差異有關。
以上研究表明小膠質細胞參與了癲癇發生，并進一步證實了小膠質細胞是預防癲癇發生的潛在治療目標的觀點。
3.2 癲癇發生后星形膠質細胞的激活
星形膠質細胞是另一種積極參與神經炎癥調節的膠質細胞。星形膠質細胞主要為神經元提供結構和代謝支持，在調節穩態、增加突觸可塑性和提供神經保護方面發揮著多種重要作用，有助于維持正常的腦功能。星形膠質細胞也能產生和分泌某些神經遞質以及表達某些神經遞質受體發揮功能，可對一些神經活性物質產生反應，可幫助調節神經元周圍的離子微環境。
在中樞神經系統病變中，星形膠質細胞經歷增生、活化等過程，最終轉變成反應性星形膠質細胞（Reactive astrocytosis，RAS）[20]，由此它們上調許多基因，增加細胞骨架的大小、延伸，增加膠質纖維酸性蛋白的表達和免疫反應性，并形成膠質瘢痕。基于 RAS 在神經炎癥中發揮的作用不同，可將星形膠質細胞極化表示為與神經毒性有關的促炎表型（A1 型）和神經保護有關的抗炎表型（A2 型）[21]。2012 年 Zamanian 等[21]用全身注射 LPS 誘導神經炎癥模型和大腦中動脈閉塞術誘導缺血性腦卒中模型，發現 RAS 的基因表達具有顯著差異，并且這種表型差異強烈依賴于誘導損傷的類型，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導 A1 型星形膠質細胞，缺血誘導 A2 型星形膠質細胞。A1 高度上調經典補體途徑的基因表達，對突觸有損傷作用，可能是有害的；A2 上調神經營養因子的表達，可能具有神經保護作用。
星形膠質細胞與癲癇的發病密切相關[22]。部分研究強調了激活的星形膠質細胞在促進癲癇發生中可能發揮重要作用，例如，Aoki 等[23]對 20 例海馬硬化患者和 4 例正常人的腦組織標本 P2RY1、P2RY2、P2RY4、Kir4.1、Kv4.2、mGluR 1、mGluR 5 受體和通道分析，結果表明癲癇病灶中的星形膠質細胞可能表現出自我高興奮性，并通過內源性星形膠質細胞受體和通道參與癲癇的發生；星形膠質細胞膜上的瞬時受體電位香草酸亞型 1（Transient potential vanilloid receptor1，TRPV1）的激活直接影響新生兒缺氧缺血性腦損傷后星形膠質細胞的功能，促進星形膠質細胞遷移以促進促炎因子擴散和浸潤到神經元附近，從而促進神經元興奮性增高最終加速癲癇發作[24]；具有激活 mTOR 信號的星形膠質細胞也可能為自發性反復發作提供有利條件[25]。另外，通過抑制星形膠質細胞活化可以減輕癲癇的發展，氯沙坦就是阻止星形膠質細胞活化和減弱毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態后的血腦屏障通透性來抑制自發性復發性癲癇發作的發展[26]；星形膠質細胞細胞外調節蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，Erk）1/2 的激活足以促進興奮性突觸的發生，而抑制星形膠質細胞的 Erk 1/2 則能挽救 LPS 引起的興奮性突觸的發育異常，并恢復增強的癲癇發作敏感性[27]。激活的星形膠質細胞也可通過分泌細胞因子參與癲癇發生，在 KA 誘導的癲癇發作后海馬組織中 IL-21 的表達顯著增加，而星形膠質細胞是 IL-21 表達的主要來源，這表明它與 KA 誘導腦損傷引起的癲癇發作有關，可能是治療癲癇的關鍵細胞因子[28]。此外，星形膠質細胞在調節谷氨酸濃度中也起著關鍵作用，反應性星形膠質細胞最常表現為谷氨酸的穩態紊亂，谷氨酸穩態的早期破壞即具有強大的致癇效應，高濃度時會增加癲癇發作，甚至導致細胞死亡，這可能與星形膠質細胞自身谷氨酸轉運蛋白的異常有關[29, 30]。
反應性星形膠質細胞在癲癇發生過程中會發生表型和功能變化，其中許多變化是由炎癥分子的自分泌和旁分泌效應驅動的。具有炎癥表型的活化星形膠質細胞是一種功能失調的細胞，在癲癇發生過程中導致神經元網絡過度興奮，從而潛在地促進癲癇發作的發生。以上研究為星形膠質細胞參與癲癇發生提供了直接的證據。
4 激活的小膠質細胞誘導星形膠質細胞的活化在癲癇發生中的作用
激活的小膠質細胞可以促進星形膠質細胞的活化，具體機制可能是激活的小膠質細胞分泌的炎性細胞因子，作用于星形膠質細胞，使星形膠質細胞更具有活性，或通過調節星形膠質細胞某些信號通路，參與介導星形膠質細胞存活和凋亡及其對抗氧化防御及促炎因子的產生等。
4.1 小膠質細胞調節星形膠質細胞功能及表型
有研究表明小膠質細胞是真正的神經傳遞調節者，并且將小膠質細胞作為星形膠質細胞的“上游伙伴”[31]。星形膠質細胞的天然免疫功能確實受到小膠質細胞的控制，并且是由小膠質細胞釋放的炎癥因子介導的。Xu 等[32]通過構建 Aβ42 激活的小膠質細胞條件培養液，通過分泌 IL-1α、TNF 和 C1q，誘導 A1 型星形膠質細胞活化。Zhao 等[12]的結果表明含 TNF-α 的 MCM 可通過調節星形膠質細胞的活性增加谷氨酸含量，提示這可能與激活小膠質細胞致癇機制有關。值得注意的是，在沒有小膠質細胞（Csf1r 敲除）的小鼠中，LPS 注射不會導致 A1 星形膠質細胞出現，這表明 A1 星形膠質細胞的產生需要小膠質細胞的激活[20]。更具體地說，是白細胞介素-1α（IL-1α）、TNF-α 和補體成分亞單位 1q（C1q）的基因消融或受體中和抑制小膠質細胞誘導 A1 反應性星形膠質細胞[20]。以上研究表明，A1 型星形膠質細胞的免疫反應依賴于小膠質細胞產生的細胞因子，并且在沒有小膠質細胞的情況下，星形膠質細胞不能產生足夠水平的促炎因子，但 A2 型星形膠質細胞激活的機制未明，未來需要更進一步深入研究。
4.2 小膠質細胞調節星形膠質細胞嘌呤能信號
小膠質細胞-星形膠質細胞相互作用中涉及嘌呤能信號[33]。在早期癲癇的發生過程中，小膠質細胞被激活并釋放出大量的 TNFα，會刺激星形膠質細胞 TNF 受體 1，從而介導星形膠質細胞 ATP/ADP 的釋放，小膠質細胞釋放的 TNF-α 所驅動的星形細胞嘌呤能信號在癲癇發生過程中對癲癇的產生起著至關重要的作用[34]。
5 活化的星形膠質細胞對小膠質細胞的作用及對癲癇發生的影響
星形膠質細胞衍生的炎性因子、趨化因子和補體等尤其是 IL-10、趨化因子 2（Chemokine ligand 2，CCL-2）、C3 等在誘導小膠質細胞發揮作用和隨后的神經炎癥反應中發揮關鍵作用。小膠質細胞產生的 IL-10 刺激星形膠質細胞產生 TGFβ，從而減弱小膠質細胞的活化，提供小膠質細胞激活的負反饋，從而減輕腦內的神經炎癥反應[35]；活化的星形膠質細胞中 CCL2 表達上調會促進小膠質細胞活化和 M1 極化，導致促炎細胞因子和海馬神經元損傷的增加[36]。此外，星形膠質細胞可能在癲癇狀態下通過 ATP 依賴的機制調節小膠質細胞細胞因子的釋放，Bianco 等[37]采用原代星形膠質細胞與小鼠小膠質細胞系 N9 細胞共培養，結果顯示，機械刺激可促進星形膠質細胞釋放 ATP，誘導 N9 小膠質細胞分泌 IL-1β。C3-C3aR 通路通過介導小膠質細胞與星形膠質細胞的通訊而參與 KA 誘導的神經退行性變[38]。小膠質細胞-星形膠質細胞這種相互作用會促進癲癇發作后的膠質增生和神經元損傷。
星形膠質細胞中的谷胱甘肽 s-轉移酶 M1（Glutathione S- transferase M1，GSTM 1）和谷胱甘肽 s-轉移酶 Theta 2（Glutathione S- transferase theta 2，GSTT 2）是腦炎癥時激活小膠質細胞所必需的，Kano 等[39]比較星形膠質細胞中 GSTM1 敲除對小膠質細胞 TNF-α 產生的影響，結果表明星形膠質細胞中 GSTM1 敲除減少 TNF-α 分泌量和 mRNA 表達，GSTM1 或 GSTT2 的過表達增強了共培養中 TNF mRNA 的水平。Deshpande 等[40]通過比較星形膠質細胞連接蛋白缺乏小鼠和野生型小鼠對紅藻氨酸誘導顳葉癲癇的小膠質細胞激活狀態，發現星形膠質細胞連接蛋白的存在會增加慢性癲癇所致海馬小膠質細胞的激活。
6 小結與展望
綜上，激活的小膠質細胞通過分泌某些炎性因子作用于星形膠質細胞使其活化；同樣，活化的星形膠質細胞也可調節小膠質細胞。小膠質細胞和星形膠質細胞在神經炎癥反應中的“交互作用”機制比較復雜，了解這些細胞之間的復雜聯系將揭示癲癇發生的機制，并支持建立新的治療方法。所以，如何調節小膠質細胞和星形膠質細胞的相互作用及兩者之間的平衡關系，將為癲癇治療提供新的研究方向。
癲癇是一種可由多種病因引起的，以反復癲癇發作為共同特征的慢性腦部疾病。由小膠質細胞和星形膠質細胞之間緊密而顯著的相互作用所介導的炎癥反應是癲癇進展和嚴重程度的關鍵因素。活化的小膠質細胞和星形膠質細胞可能通過它們的相互作用影響癲癇的發生和發展。本文綜述了小膠質細胞和星形膠質細胞的生理功能和激活狀態，尤其是它們在病理狀態下交互對話（Cross talk）。
1 癲癇發生的定義
臨床上，部分癲癇患者繼發于各種腦損傷（如外傷、腦卒中、驚厥持續狀態、顱內感染等），隨后通常會進入一段為期數月甚至數年的潛伏期，期間發生一系列神經病理生理變化，直至最終出現自發性癲癇發作（Spontanous recurrent seizure，SRS），整個過程稱為癲癇發生過程[1]。
2 神經炎癥在癲癇發生中的重要作用
神經炎癥往往貫穿于癲癇發生發展的整個過程。隨著時間的推移，促炎和抗炎信號的調節會發生動態變化。局部細胞內和細胞外信號決定了它們的特征和表型的轉換。小膠質細胞和星形膠質細胞是中樞神經系統的重要組成部分，被各種腦損傷激活。通常，小膠質細胞和星形膠質細胞被激活成兩種狀態：促炎表型（M1/A1）和抗炎表型（M2/A2），分別對應于的損傷或修復功能，同時還具有動態的表型變化，通過表型轉換完成對疾病的調節作用。
最近的臨床和實驗證據表明癲癇活動與中樞神經系統炎癥有直接關系，其特點是小膠質細胞和星形膠質細胞的聚集、激活和增殖[2, 3]。激活的膠質細胞釋放促炎因子如白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等，這些因子都可降低癇性發作閾值，促進癲癇發生[2-5]。由此可見，神經炎癥不僅是癲癇發作結果，而且參與了它產生[6]，癲癇發作與炎癥反應相互促進，產生級聯神經炎癥反應，形成促進癲癇發生和導致癲癇進展的惡性循環，抑制神經炎癥反應會延緩癲癇進展。針對炎癥機制和減輕癲癇所致神經炎癥的治療方法在臨床前嚙齒動物模型和臨床研究中都顯示出了重要的前景。
3 小膠質細胞和星形膠質細胞在癲癇發生中的作用
3.1 癲癇發生后小膠質細胞的激活
小膠質細胞是嚙齒動物和人類中樞神經系統中高度活躍的固有免疫調節細胞[7]。活化的小膠質細胞從分枝狀形態變為阿米巴樣，具有吞噬作用并促進許多炎癥因子的分泌。細胞周圍環境的變化決定了它們的特征和表型的轉換，從釋放促炎介質如 TNF-α、IL-1β 和干擾素 γ（Interferon-γ，IFN-γ），導致神經元損傷、神經發生損傷和組織損傷的 M1 樣表型[8]到釋放 IL-4、IL-10、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGFβ）等抗炎細胞因子對抗炎癥性損傷和促進組織修復方面起著關鍵作用的 M2 表型[9, 10]。小膠質細胞 M1/M2 表型二分法有助于理解小膠質細胞在各種中樞神經系統疾病中的激活狀態，并為小膠質細胞功能的研究提供幫助。
早期癲癇發作的啟動作用伴隨著快速激活的小膠質細胞。小膠質細胞對周圍環境的變化十分敏感且迅速，在癲癇病灶區域的神經元還未出現明顯損傷時，就已經有小膠質細胞被激活。在癲癇動物模型中，癲癇發作導致神經膠質激活，激活狀態下的小膠質細胞伴隨著多種促炎細胞因子如 IL-1、IL-6、TNF-α 的過度產生和長期升高[11, 12]以及活性氧和一氧化氮等多種因子的分泌變化[12]。
最近的研究表明，激活的小膠質細胞對大腦功能的影響取決于癲癇發生的階段和嚴重程度[13]。但是，過度活化的小膠質細胞和及其介導的炎癥反應（釋放的細胞因子 IL-1β、TNF-α 等）可通過改變神經系統的興奮性和降低癲癇發作閾值，促進癲癇發生、發展[14]：① 活化的小膠質細胞會促進癲癇發生。例如在紅藻氨酸（Kainic acid，KA）誘導的早期癲癇（Early-life seizures，SZ）的二次損傷嚙齒動物模型中發現小膠質細胞激活和啟動是對早期 KA-SZ 的反應，早期癲癇發作引起的小膠質細胞激活可能會加劇后期的癲癇易感性[15]；miR-155 的上調通過誘導小膠質細胞神經炎癥促進癲癇的發生[16]；調控米諾環素對小膠質細胞激活的抑制作用會降低 mTLE-匹羅卡品模型大鼠神經細胞死亡和反復發作的頻率和嚴重程度[17]。② 小膠質細胞過度激活后分泌大量炎性因子，發揮細胞毒性作用[18]，如：Zhao 等[12]以不同細胞激活狀態的小膠質細胞條件培養液（MCM）注入腦室，觀察其對癲癇發作的影響，結果表明激活的 MCM 具有致癇作用，并且 MCM 致癇作用與細胞活化程度有關。因此，過度的小膠質細胞激活和促炎細胞因子的過度產生在實驗性動物模型和人癲癇發作后損傷的發生機制中起著關鍵的作用。
與傳統的炎癥理論相矛盾，Zhao 等[19]最近證明小膠質細胞的非炎性改變足以引起癲癇，揭示了一種獨立于小膠質細胞炎癥反應的致癇機制。這種差異的原因還不清楚，但可能與不同研究中的模型和檢測方法的差異有關。
以上研究表明小膠質細胞參與了癲癇發生，并進一步證實了小膠質細胞是預防癲癇發生的潛在治療目標的觀點。
3.2 癲癇發生后星形膠質細胞的激活
星形膠質細胞是另一種積極參與神經炎癥調節的膠質細胞。星形膠質細胞主要為神經元提供結構和代謝支持，在調節穩態、增加突觸可塑性和提供神經保護方面發揮著多種重要作用，有助于維持正常的腦功能。星形膠質細胞也能產生和分泌某些神經遞質以及表達某些神經遞質受體發揮功能，可對一些神經活性物質產生反應，可幫助調節神經元周圍的離子微環境。
在中樞神經系統病變中，星形膠質細胞經歷增生、活化等過程，最終轉變成反應性星形膠質細胞（Reactive astrocytosis，RAS）[20]，由此它們上調許多基因，增加細胞骨架的大小、延伸，增加膠質纖維酸性蛋白的表達和免疫反應性，并形成膠質瘢痕。基于 RAS 在神經炎癥中發揮的作用不同，可將星形膠質細胞極化表示為與神經毒性有關的促炎表型（A1 型）和神經保護有關的抗炎表型（A2 型）[21]。2012 年 Zamanian 等[21]用全身注射 LPS 誘導神經炎癥模型和大腦中動脈閉塞術誘導缺血性腦卒中模型，發現 RAS 的基因表達具有顯著差異，并且這種表型差異強烈依賴于誘導損傷的類型，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導 A1 型星形膠質細胞，缺血誘導 A2 型星形膠質細胞。A1 高度上調經典補體途徑的基因表達，對突觸有損傷作用，可能是有害的；A2 上調神經營養因子的表達，可能具有神經保護作用。
星形膠質細胞與癲癇的發病密切相關[22]。部分研究強調了激活的星形膠質細胞在促進癲癇發生中可能發揮重要作用，例如，Aoki 等[23]對 20 例海馬硬化患者和 4 例正常人的腦組織標本 P2RY1、P2RY2、P2RY4、Kir4.1、Kv4.2、mGluR 1、mGluR 5 受體和通道分析，結果表明癲癇病灶中的星形膠質細胞可能表現出自我高興奮性，并通過內源性星形膠質細胞受體和通道參與癲癇的發生；星形膠質細胞膜上的瞬時受體電位香草酸亞型 1（Transient potential vanilloid receptor1，TRPV1）的激活直接影響新生兒缺氧缺血性腦損傷后星形膠質細胞的功能，促進星形膠質細胞遷移以促進促炎因子擴散和浸潤到神經元附近，從而促進神經元興奮性增高最終加速癲癇發作[24]；具有激活 mTOR 信號的星形膠質細胞也可能為自發性反復發作提供有利條件[25]。另外，通過抑制星形膠質細胞活化可以減輕癲癇的發展，氯沙坦就是阻止星形膠質細胞活化和減弱毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態后的血腦屏障通透性來抑制自發性復發性癲癇發作的發展[26]；星形膠質細胞細胞外調節蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，Erk）1/2 的激活足以促進興奮性突觸的發生，而抑制星形膠質細胞的 Erk 1/2 則能挽救 LPS 引起的興奮性突觸的發育異常，并恢復增強的癲癇發作敏感性[27]。激活的星形膠質細胞也可通過分泌細胞因子參與癲癇發生，在 KA 誘導的癲癇發作后海馬組織中 IL-21 的表達顯著增加，而星形膠質細胞是 IL-21 表達的主要來源，這表明它與 KA 誘導腦損傷引起的癲癇發作有關，可能是治療癲癇的關鍵細胞因子[28]。此外，星形膠質細胞在調節谷氨酸濃度中也起著關鍵作用，反應性星形膠質細胞最常表現為谷氨酸的穩態紊亂，谷氨酸穩態的早期破壞即具有強大的致癇效應，高濃度時會增加癲癇發作，甚至導致細胞死亡，這可能與星形膠質細胞自身谷氨酸轉運蛋白的異常有關[29, 30]。
反應性星形膠質細胞在癲癇發生過程中會發生表型和功能變化，其中許多變化是由炎癥分子的自分泌和旁分泌效應驅動的。具有炎癥表型的活化星形膠質細胞是一種功能失調的細胞，在癲癇發生過程中導致神經元網絡過度興奮，從而潛在地促進癲癇發作的發生。以上研究為星形膠質細胞參與癲癇發生提供了直接的證據。
4 激活的小膠質細胞誘導星形膠質細胞的活化在癲癇發生中的作用
激活的小膠質細胞可以促進星形膠質細胞的活化，具體機制可能是激活的小膠質細胞分泌的炎性細胞因子，作用于星形膠質細胞，使星形膠質細胞更具有活性，或通過調節星形膠質細胞某些信號通路，參與介導星形膠質細胞存活和凋亡及其對抗氧化防御及促炎因子的產生等。
4.1 小膠質細胞調節星形膠質細胞功能及表型
有研究表明小膠質細胞是真正的神經傳遞調節者，并且將小膠質細胞作為星形膠質細胞的“上游伙伴”[31]。星形膠質細胞的天然免疫功能確實受到小膠質細胞的控制，并且是由小膠質細胞釋放的炎癥因子介導的。Xu 等[32]通過構建 Aβ42 激活的小膠質細胞條件培養液，通過分泌 IL-1α、TNF 和 C1q，誘導 A1 型星形膠質細胞活化。Zhao 等[12]的結果表明含 TNF-α 的 MCM 可通過調節星形膠質細胞的活性增加谷氨酸含量，提示這可能與激活小膠質細胞致癇機制有關。值得注意的是，在沒有小膠質細胞（Csf1r 敲除）的小鼠中，LPS 注射不會導致 A1 星形膠質細胞出現，這表明 A1 星形膠質細胞的產生需要小膠質細胞的激活[20]。更具體地說，是白細胞介素-1α（IL-1α）、TNF-α 和補體成分亞單位 1q（C1q）的基因消融或受體中和抑制小膠質細胞誘導 A1 反應性星形膠質細胞[20]。以上研究表明，A1 型星形膠質細胞的免疫反應依賴于小膠質細胞產生的細胞因子，并且在沒有小膠質細胞的情況下，星形膠質細胞不能產生足夠水平的促炎因子，但 A2 型星形膠質細胞激活的機制未明，未來需要更進一步深入研究。
4.2 小膠質細胞調節星形膠質細胞嘌呤能信號
小膠質細胞-星形膠質細胞相互作用中涉及嘌呤能信號[33]。在早期癲癇的發生過程中，小膠質細胞被激活并釋放出大量的 TNFα，會刺激星形膠質細胞 TNF 受體 1，從而介導星形膠質細胞 ATP/ADP 的釋放，小膠質細胞釋放的 TNF-α 所驅動的星形細胞嘌呤能信號在癲癇發生過程中對癲癇的產生起著至關重要的作用[34]。
5 活化的星形膠質細胞對小膠質細胞的作用及對癲癇發生的影響
星形膠質細胞衍生的炎性因子、趨化因子和補體等尤其是 IL-10、趨化因子 2（Chemokine ligand 2，CCL-2）、C3 等在誘導小膠質細胞發揮作用和隨后的神經炎癥反應中發揮關鍵作用。小膠質細胞產生的 IL-10 刺激星形膠質細胞產生 TGFβ，從而減弱小膠質細胞的活化，提供小膠質細胞激活的負反饋，從而減輕腦內的神經炎癥反應[35]；活化的星形膠質細胞中 CCL2 表達上調會促進小膠質細胞活化和 M1 極化，導致促炎細胞因子和海馬神經元損傷的增加[36]。此外，星形膠質細胞可能在癲癇狀態下通過 ATP 依賴的機制調節小膠質細胞細胞因子的釋放，Bianco 等[37]采用原代星形膠質細胞與小鼠小膠質細胞系 N9 細胞共培養，結果顯示，機械刺激可促進星形膠質細胞釋放 ATP，誘導 N9 小膠質細胞分泌 IL-1β。C3-C3aR 通路通過介導小膠質細胞與星形膠質細胞的通訊而參與 KA 誘導的神經退行性變[38]。小膠質細胞-星形膠質細胞這種相互作用會促進癲癇發作后的膠質增生和神經元損傷。
星形膠質細胞中的谷胱甘肽 s-轉移酶 M1（Glutathione S- transferase M1，GSTM 1）和谷胱甘肽 s-轉移酶 Theta 2（Glutathione S- transferase theta 2，GSTT 2）是腦炎癥時激活小膠質細胞所必需的，Kano 等[39]比較星形膠質細胞中 GSTM1 敲除對小膠質細胞 TNF-α 產生的影響，結果表明星形膠質細胞中 GSTM1 敲除減少 TNF-α 分泌量和 mRNA 表達，GSTM1 或 GSTT2 的過表達增強了共培養中 TNF mRNA 的水平。Deshpande 等[40]通過比較星形膠質細胞連接蛋白缺乏小鼠和野生型小鼠對紅藻氨酸誘導顳葉癲癇的小膠質細胞激活狀態，發現星形膠質細胞連接蛋白的存在會增加慢性癲癇所致海馬小膠質細胞的激活。
6 小結與展望
綜上，激活的小膠質細胞通過分泌某些炎性因子作用于星形膠質細胞使其活化；同樣，活化的星形膠質細胞也可調節小膠質細胞。小膠質細胞和星形膠質細胞在神經炎癥反應中的“交互作用”機制比較復雜，了解這些細胞之間的復雜聯系將揭示癲癇發生的機制，并支持建立新的治療方法。所以，如何調節小膠質細胞和星形膠質細胞的相互作用及兩者之間的平衡關系，將為癲癇治療提供新的研究方向。